Введение

Болезнь Грейвса (БГ) — аутоиммунное заболевание, характеризуемое диффузной гиперплазией фолликулярных клеток и избыточной продукцией тиреоидного гормона [1]. БГ лечится антитиреоидными препаратами, радиойодтерапией и хирургическим вмешательством. Показаниями к хирургическому вмешательству при БГ являются невосприимчивость к медикаментозной или радиоаблативной терапии, большой зоб с компрессионными синдромом и прогрессирующей офтальмопатией. Частота встречаемости узлов щитовидной железы (ЩЖ) составляет 5% в популяции и 15% у пациентов с БГ [2, 3]. УЗИ ЩЖ является наиболее надежным методом диагностики узловых образований и с улучшением методов визуализации все чаще используется у пациентов с БГ. Узловые образования могут быть визуализированы в предоперационном периоде. Потенциальный риск злокачественности узлов ЩЖ и прогностические факторы развития случайного рака ЩЖ (РЩЖ) при БГ неизвестны. В исследованиях [4—11] сообщалось, что частота РЩЖ у пациентов с БГ составляет 2—17%. Недавно G. Boutzios и соавт. и S. Wei и соавт. сообщили о 33,7 и 32% встречаемости РЩЖ у пациентов с БГ [12, 13]. Несмотря на то что этот вопрос остается спорным, в этих и более ранних исследованиях предполагается повышенный риск развития РЩЖ у пациентов с БГ, причем в большинстве случаев верифицируется микропапиллярный РЩЖ. Кроме того, G. Pellegriti и соавт. показали, что клиническое течение РЩЖ более агрессивно у пациентов с БГ, чем у пациентов в эутиреоидном состоянии [3]. Механизмы, ответственные за увеличение заболеваемости РЩЖ у пациентов в сочетании с БГ, до сих пор не изучены. Считается, что тиреотропные антитела отвечают за клиническое течение [14, 15].

Цель исследования — оценка риска развития РЩЖ у пациентов с БГ, а также частоты эпизодического РЩЖ и его клинического течения в сочетании с БГ.

Материал и методы

Исследование выполнено ретроспективно в отделении эндокринной хирургии Межтерриториального эндокринологического центра Краснодара. Из 2105 пациентов с диагнозом БГ отобран 121 пациент после тиреоидэктомии с центральной лимфодиссекцией VI зоны или без нее в 2015—2020 гг. (см. рисунок). Демографические данные, лабораторные показатели, результаты предоперационного УЗИ ЩЖ, аутоантитела ЩЖ, тонкоигольная аспирационная биопсия и результаты послеоперационной гистологии оценены ретроспективно.

Учебные группы.

Группы пациентов, включенных в исследование

Диагноз БГ поставлен на основании типичных симптомов и лабораторных данных, которые включали повышение уровня трийодтиронина (T3) и тироксина (T4) в сыворотке крови, снижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и диффузное накопление фармакологического препарата при сцинтиграфии ЩЖ. В большинстве случаев диагноз подтвержден снижением уровня ТТГ. Ни у кого в анамнезе не зарегистрированы облучение шеи, РЩЖ в семье или аутоиммунное заболевание ЩЖ. Основные показания к операции БГ: длительная терапия антитиреоидными препаратами с развитием побочных эффектов на фоне длительного приема тиреостатиков (65/53%), тяжелая офтальмопатия (39/32,3%), подозрение на злокачественное новообразование при тонкоигольной аспирационной биопсии ЩЖ (13/10,7%) или зоб с компрессией органов шеи (4,33%). Все пациенты обследованы с использованием УЗИ с высокой разрешающей способностью (аппарат Hitachi EUB 7000 HV с линейным преобразователем 6—13 МГц).

Статистический анализ

Частотное распределение категориальных переменных между подгруппами сравнивали с помощью критерия χ², численные переменные — с помощью непарного t-критерия. Статистически значимые результаты, полученные при одномерном анализе, представлены многомерной логистической регрессией. Статистически значимым считалось значение p=0,05. Для статистического анализа использовали программное обеспечение SPSS версии 22 (IBM).

Результаты

В исследование включили 121 пациента (90 (74,4%) женщин и 31 (25,6%) мужчину). Средний возраст на момент постановки диагноза 39 (17—79) лет. В предоперационном исследовании при выполнении УЗИ ЩЖ узловой зоб выявлен у 62 (51,2%) пациентов, у остальных 59 (48,8%) пациентов с БГ узловых образований не найдено. Медиана возраста на момент постановки диагноза была достоверно выше у пациентов с узлами по сравнению с пациентами без узловых образований (45 (19—79) лет против 34 (17—67) лет; p<0,001). Другие параметры (пол, уровень ТТГ, cT3, cT4, титры аутоантител) не различались между группами (табл. 1). Доля узлов размером <1 см и >1 см составила 14,5 и 85,5% соответственно.

Таблица 1. Клинико-патологическая характеристика пациентов

РЩЖ подтвержден после операции у 34 (28,1%) пациентов. Частота РЩЖ была достоверно выше у пациентов с узлами по сравнению с пациентами без узлов (38% против 16%; p=0,009). Пациенты с РЩЖ были старше пациентов без РЩЖ (45 (19—79) лет против 37 (17—69) лет; p=0,029). Не отмечено статистически значимой разницы в заболеваемости РЩЖ у мужчин и женщин (5/31 (16%) против 29/90 (32%); p=0,086). Титры антител к рецепторам тиреотропного гормона и антител к пероксидазе ЩЖ (Ат-ТПО) были значительно ниже у пациентов с РЩЖ (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение пациентов с раком щитовидной железы и без рака

По данным многофакторного анализа, наличие узлов к отношению шансов (ОШ) =3,00 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,25—7,2) и более низкие уровни антител к рецепторам ТТГ в сыворотке крови были независимыми предикторами РЩЖ у прооперированных с БГ (ОШ 1,01, 95% ДИ 1,0—1,02) (табл. 3). У всех пациентов по данным гистологического исследования верифицировали дифференцированный рак (ДР) ЩЖ, в том числе у 32 — папиллярный рак (ПР), у 2 — фолликулярный рак (ФР). У 21 (61%) из 34 пациентов с ДР ЩЖ диаметр опухоли не превышал 10 мм (микрокарцинома). В 28 из 32 случаев ПР ЩЖ установлен классический вариант, в 2 — фолликулярный, в 1 — онкоцитарный и в 1 — столбчатоклеточный (табл. 4). Поражение лимфатических узлов наблюдали у 3 (9%) пациентов. У 5 (15%) больных отмечена экстратиреоидная инвазия, у 2 (6%) — лимфоваскулярная, у 19 (56%) — капсульная (см. табл. 4).

Таблица 3. Предикторы рака щитовидной железы при БГ

Таблица 4. Клиническая и гистологическая картина оперированных пациентов

В 13 (38%) случаях ДР ЩЖ был представлен множественными опухолевыми образованиями. РЩЖ выявлен у 28% пациентов после тиреоидэктомии, из них у 38% — с узловыми образованиями. У большинства (10/8%) пациентов обнаружена микрокарцинома. У 9 из них выявлен ПР ЩЖ и у 1 — ФР ЩЖ. Из 24 пациентов с РЩЖ с узлообразованием ПР ЩЖ обнаружен у 23, ФР ЩЖ — у 1.

Обсуждение

В исследовании РЩЖ часто обнаруживали у пациентов с БГ после тиреоидэктомии — у 34 (28%) из 121 пациента, и в значительном числе случаев (10/8%) — случайно. В 9 (90%) из 10 случаев РЩЖ у пациентов с БГ был представлен папиллярной микрокарциномой низкого риска. В последние годы растет интерес к сосуществованию РЩЖ и БГ. Во многих случаях РЩЖ выявляется случайно при патолого-анатомических исследованиях. В нашем исследовании обнаружено, что РЩЖ у пациентов с БГ встречался чаще, чем сообщалось в более ранних исследованиях. В обзоре A. Belfiore и соавт. частота РЩЖ у пациентов с БГ с образованиями ЩЖ варьировала от 2 до 46% [16]. R. Gabriele и соавт. сообщили, что среди 425 пациентов с тиреотоксикозом после тиреоидэктомии только у 7 был РЩЖ. В том же исследовании РЩЖ не обнаружили ни у одного из 64 пациентов с БГ [14]. Наши результаты аналогичны показателям, сообщенным G. Boutzios и соавт. и S. Wei и соавт., которые были на 33,7 и 32% выше, чем показатели, сообщенные M. Ren и соавт. (13,7%) и A. Tam и соавт. (8%) [17, 18]. S. Wei и соавт. также сообщили о 69% частоте РЩЖ у пациентов с узловой формой БГ. В метаанализе частоты РЩЖ при БГ, проведенном J. Staniforth и соавт., установлено, что у пациентов с диффузно-узловой формой БГ вероятность диагностирования РЩЖ примерно в 5 раз выше, чем у пациентов без узлов [19]. В соответствии с этими исследованиями наши результаты показали, что наличие узлов является независимым предиктором РЩЖ у пациентов с БГ. При наличии узлов отмечены инвазивные особенности по сравнению с больными без узлов с точки зрения мультифокальности, метастазирования в лимфатические узлы и лимфоваскулярной инвазии. Частота случайного РЩЖ среди всех случаев рака в нашем исследовании составила 29%, в исследовании M. Ren и соавт. — 20%. Y. Erbil и соавт. выявили эпизодический РЩЖ у 67% пациентов с БГ, представленный микрокарциномами, у которых был диагностирован РЩЖ [20]. Наш анализ выявил, что частота узлов и риск РЩЖ при БГ могут увеличиваться с возрастом. Эти результаты соответствуют данным литературы. Известно, что РЩЖ, диагностированный в более молодом возрасте, более агрессивен, но в нашем исследовании таких сведений не получено. Не отмечено достоверной разницы в заболеваемости РЩЖ у мужчин по сравнению с женщинами (5/31, 16%, против 29/90, 32%; p=0,086). Данное исследование проводилось только для пациентов с БГ, поэтому женщин в основной группе было значительно больше, чем мужчин. У пациентов с папиллярной микрокарциномой отсутствует метастатическое поражение лимфатических узлов. Микрометастазирование в лимфатические узлы встречается редко и требует дальнейших исследований [11, 21]. Большинство случаев было представлено микропапиллярным РЩЖ, который не метастазировал в лимфатические узлы и не распространялся за пределы ткани с последующей инвазией. В двух предыдущих исследованиях, выполненных в группе пациентов в эутиреоидном состоянии, не отмечено худшего клинического течения у пациентов с ДР ЩЖ и БГ [7, 22]. В отличие от этих данных в исследовании, проведенном G. Pellegriti и соавт. в течение 14-летнего наблюдения, показано, что у пациентов с ДР ЩЖ и БГ более высокий уровень специфической смертности от заболевания, чем у больных контрольной группы в эутиреоидном состоянии [3]. M. Ren и соавт. идентифицировали 12 (4%) пациентов с эпизодическими карциномами ЩЖ из 347 пациентов с узловыми образованиями в сочетании с БГ и обнаружили отдаленные метастазы у 2 из них. Кроме того, неясно, как будет реализован подход при лечении микрокарциномы. Известно, что микрокарциномы имеют благоприятное течение. Некоторые авторы утверждают, что расширенные протоколы обследования и лечение микрокарцином экономически не выгодны и неэффективны. По мнению K. Weber и соавт. [10], ранняя тиреоидэктомия является наиболее подходящим выбором для этих пациентов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что тиреоидэктомия, выполняемая опытными хирургами, — подходящий метод лечения у пациентов с узловыми образованиями в сочетании с БГ. Из-за повышенной частоты случайного РЩЖ при БГ тиреоидэкомия является хорошей альтернативой для отдельных пациентов. Причинно-следственная связь между БГ и РЩЖ четко не выяснена. Известно, что РЩЖ, наблюдаемый у пациентов с БГ, протекает хуже, чем РЩЖ, наблюдаемый у пациентов с эутиреозом [3, 23]. A. Belfiore и соавт. и G. Pellegriti и соавт. ранее сообщали, что карциномы ЩЖ, ассоциированные с БГ, более агрессивны, чем у пациентов с эутиреозом и пациентов с аутоиммунным процессом в сочетании с гипертиреозом [24, 25]. Однако в ограниченном количестве исследований изучается влияние титров антител к рТТГ на развитие РЩЖ у пациентов с БГ. A. Ergin и соавт. не обнаружили статистически значимой связи между титрами тиреоглобулина и развитием ДР ЩЖ в исследовании, включившем 248 пациентов с узловыми образованиями в сочетании с БГ после тиреоидэктомии [25]. В отличие от более ранних сведений более низкий уровень антител к рТТГ был независимым предиктором РЩЖ в нашем исследовании. Это также самый лучший результат нашего исследования, поскольку в предыдущих исследованиях была выдвинута гипотеза, что уровень титров рТТГ ответствен за повышенную заболеваемость РЩЖ у пациентов с БГ. Мы считаем, что различный характер связывания антител к рТТГ и гетерогенные биологические эффекты на фолликулы ЩЖ могут быть ответственны за этот результат. Возможно, антителоопосредованная стимуляция ЩЖ может быть менее эффективной для развития рака, чем ТТГ-опосредованная стимуляция. В связи с тем, что подавление ТТГ более выражено у пациентов с высокими титрами антител, ангиогенный эффект на ЩЖ может быть менее выражен. Кроме того, могут быть и другие факторы, помимо антител к рТТГ, которые ответственны за развитие рака у пациентов с БГ, такие как титры Ат-ТПО и анти-ТГ, а также экологические и генетические факторы. Одним из важных моментов, которые следует подчеркнуть, является то, что мы исследовали риск развития РЩЖ у пациентов после тиреоидэктомии по поводу БГ. Невозможно обобщить эти результаты на всех пациентов с БГ. G. Boutzios и соавт. обнаружили, что 11 (18%) из 61 пациента с БГ и ПР ЩЖ имели столбчатоклеточный вариант ПР ЩЖ [12]. В отличие от этого исследования мы обнаружили столбчатоклеточный вариант ПР ЩЖ только у 1 из 34 пациентов с ПР ЩЖ.

Заключение

Тщательная оценка всех узловых образований ЩЖ у пациентов с БГ имеет важное значение, так как у большинства прооперированных пациентов с БГ был обнаружен случайно РЩЖ, даже при отсутствии узлов. Это связано с тем, что мы обнаружили более высокую частоту ДР ЩЖ у пациентов после тиреоидэктомии с БГ, что определяет дальнейшую тактику ведения и наблюдения после оперативного вмешательства.

Финансирование

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Краевой клинической больницы №2.

Финансовой поддержки со стороны компаний — производителей лекарственных препаратов автор не получал.

Этические аспекты

Исследование одобрено этическим комитетом Межтерриториального центра эндокринной хирургии ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» Краснодара.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.