Введение
На фоне пандемии COVID-19 значительно увеличилось число пациентов с псевдомембранозным колитом [1]. С одной стороны, это объяснимо, ведь среди факторов риска возникновения клостридиального колита выделяют бесконтрольное применение антибиотиков в больших дозах, пожилой возраст и стационарное лечение — все условия, сопровождающие современную пандемию [2]. С другой стороны, именно в последнее время появились публикации об учащении случаев тяжелого течения псевдомембранозного колита без предшествующей диареи с развитием токсического мегаколон, сепсиса, полиорганной недостаточности [3], а также работы, описывающие явления псевдомембранозного колита, подтвержденного эндоскопической картиной белесоватых пленок на слизистой оболочке толстой кишки и отрицательным тестом на наличие токсина клостридий в кале у реконвалесцентов COVID-19 [4].
По мере изучения действия коронавируса на организм человека появляется все больше данных о том, что сосудистые изменения являются ведущим патогенетическим звеном заболевания. Поражение эндотелия и последующий диссеминированный микрососудистый тромбоз могут служить основой ишемического повреждения желудочно-кишечного тракта, являющегося причиной развития псевдомембранозного колита [5—7].
Цель исследования — изучить случаи среднетяжелого и тяжелого течения псевдомембранозного колита на фоне новой коронавирусной инфекции. Оценить основные данные инструментальных и лабораторных исследований таких пациентов и гистологического исследования патологоанатомического материала.
Материал и методы
Ретроспективное одноцентровое исследование, проведенное на базе кафедры факультетской хирургии в городской клинической больнице №21 Уфы в отделении колопроктологии за 2020—2021 гг. Включены пациенты — реконвалесценты COVID-19, — находившиеся на стационарном лечении по поводу среднетяжелого и тяжелого течения псевдомембранозного колита, подтвержденного эндоскопическим исследованием толстой кишки. Пациенты с перфорацией ободочной кишки на фоне токсического мегаколон оперированы в экстренном порядке, пациенты с токсическим мегаколон, рефрактерные к консервативной терапии, оперированы по срочным показаниям. Во всех случаях выполнена субтотальная колэктомия с илеостомией. Фрагменты стенки удаленной ободочной кишки фиксировали в 10% забуференном нейтральном формалине с последующей вырезкой материала. Далее выполняли стандартную гистологическую проводку по спиртам возрастающих концентраций, после чего препараты заключали в парафин, затем изготовляли срезы толщиной 6—8 мкм с окрашиванием их гематоксилин-эозином. Препараты изучали под малым (×100) и большим (×400) увеличением с помощью светового микроскопа Zeiss Axiostar plus с цифровой камерой ProgRes c10 plus и морфометрической программой ВидеоТест — мастер 4.0.
Соответствие распределения признаков закону нормального распределения определено с использованием критериев Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Описательные статистические данные для количественных показателей рассчитаны как количество наблюдений, медиана, интерквартильный размах. Сравнение качественных показателей пациентов со среднетяжелым и тяжелым течениями псевдомембранозного колита проведено с помощью теста Фишера, количественные показатели сравнивали при помощи теста Манна—Уитни. Обработка данных выполнена с использованием программы Stat Soft Statistica 10,0.
Результаты
В указанный период времени на стационарном лечении находились 13 пациентов с псевдомембранозным колитом средней степени тяжести. Клиническая картина у этих пациентов, как правило, проявлялась водянистым стулом с примесью слизи в среднем 7—8 раз в сутки, пролечены также 6 пациентов с тяжелым псевдомембранозным колитом, для которых были характерны выраженные боли в животе, не купируемые наркотическими анальгетиками, вздутие живота, отсутствие стула и газов. У 3 пациентов с тяжелым колитом вздутию живота предшествовала диарея. Возраст исследуемых пациентов в среднем составил 68 лет. Средний срок после перенесенной коронавирусной инфекции — 19 дней. Из анамнеза установлено, что все пациенты находились на стационарном лечении с диагнозом COVID-19 и принимали антибактериальные препараты. Эндоскопически во всех случаях обнаружены беловато-желтые или серые приподнятые бляшки и глубокие язвы на слизистой оболочке ободочной кишки (рис. 1).
Рис. 1. Эндофотография сигмовидной кишки пациента с псевдомембранозным колитом на фоне COVID-19.
На этапе диагностического поиска всем пациентам с признаками динамической кишечной непроходимости выполнены обзорная рентгенография, компьютерная томография органов брюшной полости. Выявлены раздутая ободочная кишка, чаши Клойбера, значительно утолщенные стенки ободочной кишки (рис. 2).
Рис. 2. Аксиальная компьютерная томограмма органов брюшной полости; видна утолщенная стенка перераздутой толстой кишки (указана стрелками) у пациента с псевдомембранозным колитом на фоне COVID-19.
Во всех случаях выполняли анализ кала на наличие клостридиального токсина A и B, который выявили у 2 пациентов со среднетяжелым колитом и только у 1 пациента с тяжелым колитом. Всем пациентам проводили общепринятое лечение клостридиальной инфекции ванкомицином 500 мг 2 раза в сутки перорально.
У 4 пациентов развились признаки перитонита, и они были оперированы в экстренном порядке, интраоперационно выявлена раздутая ободочная кишка сероватого оттенка с утолщенными стенками. У 3 пациентов зафиксирована перфорация слепой кишки, у 1 — перфорация сигмовидной кишки, распространенный перитонит. Два пациента оперированы по срочным показаниям на фоне нарастающих симптомов токсического мегаколон, неэффективности медикаментозного лечения. Всем оперированным больным выполнены субтотальная колэктомия, илеостомия. Интересно заметить, что не выявлено значимых различий в лабораторных данных, исходе лечения у больных со среднетяжелым и тяжелым колитом (см. таблицу).
Клиническая характеристика пациентов
| Клинические характеристики, медиана (интерквартильный размах) | Всего, n=19 | Среднетяжелый колит, n=13 | Тяжелый колит, n=6 | p |
| Возраст, лет | 68 (65—76) | 58 (45—62) | 68 (65—76) | 0,09 |
| Пол (муж) | 11 (58) | 10 (78) | 1 (16) | 0,34 |
| Индекс массы тела более 24 кг/м2 (%) | 7 (37) | 6 (46) | 1 (16) | 0,04 |
| Интервал между диагнозом COVID-19 и псевдомембранозным колитом, дни | 19 (12—27) | 19 (12—27) | 18 (12—27) | 0,69 |
| Антибиотики в анамнезе: | ||||
| азитромицин | 16 | 11 | 5 | 0,66 |
| кларитромицин | 5 | 4 | 1 | 0,09 |
| цефтриаксон | 11 | 8 | 3 | 0,90 |
| Сопутствующие заболевания, (%): | ||||
| гипертоническая болезнь | 9 (47) | 5 (38) | 4 (67) | 0,34 |
| сахарный диабет | 7 (37) | 4 (31) | 3 (50) | 0,61 |
| Лабораторные данные, медиана (интерквартильный размах): | ||||
| D-димер (N<0,55), мг/л | 0,8 (0,24-2,34) | 0,45 (0,24—0,67) | 0,9 (0,51—2,34) | 0,09 |
| фибриноген (N=2—4), г/л | 4,42 (3,93—4,89) | 3,56 (2,05—4,11) | 4,42 (3,93—4,89) | 0,66 |
| лейкоциты, ×109/л | 13 (9—18) | 13 (8,6—16,0) | 19 (12—27) | 0,35 |
| лимфоцицы, ×109/л | 31 (27—41) | 32,4 (20—41) | 30 (28—40) | 1,0 |
| тромбоциты, ×109/л | 188 (137—324) | 354 (197—476) | 170 (137—273) | 0,08 |
| гемоглобин, г/л | 126 (112—147) | 135 (124—146) | 112 (98—147) | 0,27 |
| С-реактивный белок (N<0,5), мг/дл | 15 (7—19) | 13 (9—8) | 16 (7—36) | 0,48 |
| прокальцитонин (N<0,5), нг/дл | 0,12 (0,05—0,6) | 0,05 (0,03—0,32) | 0,09 (0,07—0,78) | 0,14 |
| щелочная фосфатаза, ЕД/л | 62 (25—140) | 51 (24—129) | 91 (57—230) | 0,25 |
| Токсин A, B клостридии в кале | 3 | 2 | 1 | 0,70 |
| Исход | ||||
| Выписка, (%) | 17 (89) | 13 (100) | 4 (67) | 0,08 |
| Летальный исход | 2 (10%) | 0 | 2 (33%) | 0,08 |
При гистологическом исследовании удаленной толстой кишки в зависимости от выраженности патологического процесса выявлены различные признаки ишемии и воспаления в стенке толстой кишки. При повреждении поверхностных отделов слизистой оболочки (рис. 3, а) наблюдали гиперсекрецию слизи, отек, уменьшение размера и количества бокаловидных клеток, атрофию крипт, густую лейкоцитарную инфильтрацию. Псевдомембраны на поверхности слизистой оболочки состояли из слизи, фибрина и полиморфно-ядерных лейкоцитов (см. рис. 3, б).
Рис. 3. Микрофотографии слизистой оболочки толстой кишки.
А — поверхностные отделы эпителия, гиперсекреция слизи (а), отек, скопление полиморфно-ядерных лейкоцитов (б); Б — наложение фибрина (а), примесь слизи (б), инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами (в), сохранившиеся нижние отделы крипт (г) с отеком и скоплением полиморфно-ядерных лейкоцитов. Окраска гематоксилин-эозином. Ув. 100.
При распространении патологического процесса на всю стенку толстой кишки появляются множественные участки некроза, захватывающие несколько крипт, с некрозом всей слизистой оболочки и подслизистого слоя с вовлечением мышечного слоя (рис. 4, а, б). В паравазальном пространстве подслизистого слоя рыхлая гомогенная безъядерная масса по типу фибриноидного некроза (см. рис. 4, г). Наблюдаются также фибриноидное пропитывание мышечного слоя, некроз подслизистых и межмышечных нервных сплетений (см. рис. 4, в, д). Отмечены также некроз стенок микрососудов и пропитывание стенок гомогенными гиалиноподобными массами с сохраненными местами неповрежденными эндотелиацитами. В межсосудистом пространстве густая лейкоцитарная инфильтрация (см. рис. 4, е).
Рис. 4. Микрофотографии стенки толстой кишки.
А — некроз эпителия слизистой оболочки, участки уплотнения за счет пропитывания фибрином (а), усиленное слизеобразование (б), лейкоцитарная инфильтрация слизистой оболочки (в); Б — фибриноидное набухание слизистой оболочки и подслизистого слоя; В — некротические изменения ганглий подслизистого слоя (a), изъязвления и некроз слизистой оболочки (б), окраска гематоксилин-эозином, ув. 100; Г — фибриноидный некроз в паравазальном пространстве подслизистого слоя; Д — некроз ганглий подслизистого слоя; Е — некроз стенки мелкого сосуда и пропитывание гемогенными гиалиноподобными массами (а), единично сохранные эндотелиоциты (б), лейкоцитарная инфильтрация перивазального пространства (в), окраска гематоксилин-эозином, ув. 400.
Обсуждение
Известно, что клинические формы клостридиального поражения кишечника варьируют от бессимптомного носительства, легкой диареи до развития токсического мегаколон, перфорации толстой кишки, перитонита, сепсиса и полиорганной дисфункции [8].
Токсический мегаколон — редкое смертельно опасное осложнение воспаления толстой кишки. Оно представляет собой необструктивное полное или сегментарное расширение толстой кишки, как правило, связанное с системной интоксикацией. Любое воспаление кишечной стенки потенциально может вызвать токсический мегаколон. Наиболее распространенными причинами являются язвенный колит, болезнь Крона, инфекционный колит и ишемия толстой кишки. В результате действия медиаторов воспаления и продуктов жизнедеятельности бактерий повышается продукция индуцируемой синтетазы оксида азота, что приводит к накоплению последнего в кишечной стенке и ее расширению. В дополнение к этому механизму воспаление гладкой мускулатуры кишечной стенки приводит к ее параличу [9].
На фоне перерастяжения кишечной стенки нередко создается возможность для перфорации толстой кишки, особенно самой тонкой ее части — слепой кишки [10—16].
Приводят к недоумению данные о возможном отсутствии токсина клостридий у пациентов с наличием псевдомембран на слизистой оболочке толстой кишки, выявленных во время эндоскопического исследования, или у пациентов после резекции ободочной кишки по поводу токсического мегаколон и перфорации ободочной кишки [17].
Здесь необходимо вспомнить, что псевдомембранозный колит — это вовсе не специфическое поражение ободочной кишки. Оно возникает в результате снижения оксигенации, повреждения эндотелия и нарушения притока крови к слизистой оболочке толстой кишки. Псевдомембрана — это слой фиброзно-гнойного экссудата, состоящего из острых воспалительных клеток и слизи, происходящих из воспаленных и извергающихся крипт. При эндоскопии псевдомембраны выглядят как приподнятые беловатые или желтоватые бляшки, которые могут быть рассеяны или сливаться. Таким образом, повреждение эндотелия и микроциркуляторный тромбоз на фоне коронавирусной инфекции могут наравне с токсином клостридий вызвать ишемические изменения в стенке толстой кишки, и дифференциальная диагностика этиологического фактора псевдомембранозного колита была и остается трудной задачей [18, 19].
Есть исследования, предлагающие дифференцировать клостридиальный колит от ишемического по гистологическим признакам. Так, гиалинизация собственной пластинки слизистой оболочки кишки, атрофия микрокрипт, кровоизлияния в собственную пластинку слизистой оболочки, наличие микротромбов более характерны для псевдомембранозного колита на фоне нарушения микроциркуляции [20].
В исследованном нами гистологическом материале выявлен некроз не только поверхностного слоя слизистой оболочки толстой кишки, характерный для клостридиального колита, но и всей толщи слизистой оболочки, местами подслизистого и частично мышечного слоев (см. рис. 4, а, б). Атрофия крипт слизистой оболочки (см. рис. 3), выраженный фибриноидный выпот в мышечном слое органа (см. рис. 4, б) наряду с диффузным полиморфно-ядерным инфильтратом и некрозом межмышечных и подслизистых нервных сплетений (см. рис. 4, д), а также некрозом стенки сосудов (см. рис. 4, е) и отложением гиалиноподобных структур характеризуют микроциркуляторные ишемические процессы в стенке толстой кишки.
При тяжелом течении COVID-19 повышается уровень фактора фон-Виллебранда, который приводит к повреждению эндотелия, гиперкоагуляции и последующему тромбозу. Целевое повреждение микрососудов кишечника можно объяснить наличием целевых вирусных рецепторов АСЕ-2 на эпителии слизистой оболочки [21—24].
Важно заметить, что нарушения микроциркуляции при поражении желудочно-кишечного тракта у реконвалесцентов COVID-19 чаще развиваются по типу тромбоза «на месте», чем по типу тромбоэмболической ишемии [25, 26].
На самом деле экспрессия ACE-2 в желудочно-кишечном тракте в 100 раз выше, чем в легких, и она также присутствует в эндотелии сосудов [27].
Хотя известно, что желудочно-кишечный тракт является мишенью для SARS- CoV-2 наряду с альвеолами легочной ткани, очень мало сведений о корреляции эндоскопических данных и тяжести состояния пациентов с коронавирусной инфекцией [28].
Известны данные о гистологическом подтверждении наличия ишемии у 88% пациентов с выявленными эндоскопическими признаками ишемического колита у пациентов с COVID-19 [29].
В публикации о течении COVID-19 отмечено, что у 20% пациентов с COVID-19 присутствуют рентгенологические признаки поражения желудочно-кишечного тракта, такие как утолщение стенки толстой кишки, заполненная жидкостью толстая кишка, пневматоз кишечника, пневмоперитонеум, свободная жидкость в брюшной полости [30].
Хирургическое вмешательство может потребоваться у 3% больных клостридиальным колитом, но нет точных данных о том, как часто приходится оперировать пациентов с псевдомембранозным колитом на фоне COVID-19 [31].
Заключение
Тяжелый псевдомембранозный колит на фоне COVID-19 может быть не связан с клостридиальной инфекцией. Необходимо дальнейшее изучение возможного ишемического этиопатогенеза поражения желудочно-кишечного тракта при COVID-19 для профилактического и терапевтического воздействия.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.