Введение
Опухоли средостения являются достаточно редкими не только для онкологов общей практики, но и для торакальных хирургов. На долю самой часто встречающейся опухоли, тимомы, приходится всего лишь 1,3 случая на 1 млн человек в год, на втором месте — нейрогенные опухоли, составляющие 21% всех опухолей средостения [1].
Определение правильной стратегии лечения сопряжено с множеством сложностей, обусловленных в первую очередь гистологической структурой опухоли. Клиническая картина заболевания неспецифична, методы лучевой диагностики зачастую не позволяют отличить тимому, при которой показано лечебное хирургическое вмешательство, от лимфомы, при которой основная роль хирурга сугубо диагностическая [2]. Выполнение расширенных операций при лимфоме не оправдано, так как основной метод лечения таких больных лекарственный. При небольших размерах образования сложными являются выбор оптимальной тактики обследования, определение показаний к выполнению биопсии, ее техническое исполнение.
В литературе нет единого клинического алгоритма, позволяющего выбрать оптимальную методику морфологической верификации, особенно в сложных клинических ситуациях, при неинформативности первой попытки биопсии.
Цель исследования — оптимизация результатов диагностики и лечения больных с опухолями средостения путем выработки лечебно-тактического алгоритма.
Материал и методы
В исследование вошли больные, находившиеся на обследовании и лечении в отделении торакальной хирургии МНИОИ с 2008 по 2019 г. При этом 300 больных были разделены на две группы. В диагностическую группу вошли 160 больных, из них 80 выполнено 89 трансторакальных биопсий опухоли средостения под УЗ-контролем и 80 — открытая биопсия опухоли при помощи парастернальной медиастинотомии. Лечебную группу составили 140 больных, которым выполнено 145 хирургических операций по удалению опухоли средостения.
Проанализированы результаты диагностики и лечения в группах, допущенные ошибки, изучены факторы риска неинформативных биопсий и осложненного течения послеоперационного периода. Разработан клинический алгоритм, эффективность которого изучена у 50 больных в сравнении с результатами лечения 90 больных, составивших историческую контрольную группу (рис. 1).
Рис. 1. Дизайн исследования (схема).
Спектр верифицированных гистологических вариантов опухолей в зависимости от выполненного хирургического вмешательства представлен в табл. 1.
Таблица 1. Гистологическая структура опухолей
| Опухоль | Биопсия под контролем УЗИ (n=80) | Парастернальная медиастинотомия (n=80) | Лечебная операция (n=140) | |||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Лимфома | 36 | 45 | 66 | 82 | 11 | 7,9 |
| Лимфома Ходжкина | 10 | 12,5 | 34 | 43 | 5 | 3,6 |
| Неходжкинская лимфома | 26 | 32,5 | 32 | 39 | 6 | 4,3 |
| Тимома | 10 | 12,5 | 3 | 3,8 | 50 | 35,7 |
| A | 2 | 2,5 | — | — | 5 | 3,6 |
| AB | 2 | 2,5 | 1 | 1 | 15 | 10,7 |
| B1 | 3 | 3,7 | 1 | 1 | 8 | 5,7 |
| B2 | 1 | 1,2 | 1 | 1 | 7 | 5,0 |
| B3 | 1 | 1,2 | — | — | 14 | 10,0 |
| Метапластическая | 1 | 1,2 | — | — | 1 | 0,7 |
| Рак тимуса | 5 | 6,2 | 4 | 5 | 13 | 9,3 |
| Герминогенные | 1 | 1,2 | 2 | 2,5 | 18 | 12,9 |
| Зрелая тератома | — | — | — | — | 6 | 4,3 |
| Незрелая тератома | 1 | 1,2 | 1 | 1 | 5 | 3,6 |
| Семинома | — | — | 1 | 1 | 2 | 1,4 |
| Эмбриональный рак | — | — | — | — | 4 | 2,9 |
| Опухоль желточного мешка | — | — | — | — | 1 | 0,7 |
| Мезенхимальные | 5 | 6,2 | 1 | 1 | 14 | 10,0 |
| Саркома | 2 | 2,5 | — | — | 12 | 8,6 |
| Солитарная фиброзная опухоль плевры | 2 | 2,5 | — | — | 1 | 0,7 |
| Фиброма десмоид | 1 | 1,2 | 1 | 1 | — | — |
| Липома | — | — | — | — | 1 | 0,7 |
| Нейрогенные | 4 | 5 | — | — | 30 | 21,4 |
| Нейрофиброма | 3 | 3,7 | — | — | 6 | 4,3 |
| Ганглионеврома | 1 | 1,2 | — | — | 6 | 4,3 |
| Ганглионейробластома | — | — | — | — | 1 | 0,7 |
| Злокачественная параганглиома | — | — | — | — | 1 | 0,7 |
| Нейробластома | — | — | — | — | 1 | 0,7 |
| Невринома | — | — | — | — | 16 | 11,4 |
| Метастатические | 13 | 16,2 | 4 | 5 | — | — |
| Плоскоклеточный рак | 4 | 5 | — | — | — | — |
| Аденокарцинома | 3 | 3,7 | 2 | 2,5 | — | — |
| Недифференцированный рак | 3 | 3,7 | — | — | — | — |
| Мелкоклеточный рак | 3 | 3,7 | 2 | 2,5 | — | — |
| Другие | 6 | 7,5 | — | — | 4 | 2,9 |
| PNET | 2 | 2,5 | — | — | — | — |
| Загрудинный зоб | 3 | 3,7 | — | — | — | — |
| Миелома | 1 | 1,2 | — | — | — | — |
| Нейроэндокринная опухоль | — | — | — | — | 2 | 1,4 |
| Болезнь Кастлемана | — | — | — | — | 2 | 1,4 |
Всем больным выполнены КТ органов грудной клетки для оценки распространенности опухолевого процесса, функциональное обследование, включавшее эхографическое исследование сердца, спирометрию, контроль лабораторных показателей. Показания для биопсии устанавливали при подозрении на лимфопролиферативную, герминогенную опухоль, а также при нерезектабельности опухолевого процесса.
При контакте опухоли с грудной стенкой выполняли трансторакальную биопсию под УЗ-контролем. На выбор диаметра иглы влиял размер опухоли. При поверхностном расположении и размере >4 см выбирали иглы диаметром 14 Gauge. Иглы диаметром 16—18 Gauge использовали при более глубоком расположении опухоли, близком контакте с магистральными сосудами средостения. Перед проведением процедуры выполняли местную анестезию кожи 0,5% раствором новокаина. В каждом случае применяли цветовое допплеровское картирование, непрерывную оценку соотношения иглы к опухоли и магистральным сосудам средостения, при близости к парастернальной области обязательно визуализировали внутренние грудные сосуды.
При неэффективности первой попытки биопсии под УЗ-контролем, лимфомах с большой площадью некроза применяли методику парастернальной медиастинотомии по J. Chamberlain [3]. Место для разреза выбирали в области наибольшего контакта с опухолью, чаще всего во втором—третьем межреберье. Параллельно реберному хрящу рассекали кожу, подкожно-жировую клетчатку, мышцы. При помощи распаторов отслаивали надхрящницу, резецировали хрящевой отрезок ребра. Для широкого доступа к средостению внутренние грудные сосуды перевязывали на протяжении и пересекали. Отслаивали плевральный мешок, после ревизии средостения выполняли множественную биопсию. При вскрытии плевральной полости устанавливали плевральный дренаж.
Для диагностических вмешательств проанализированы такие показатели, как чувствительность, специфичность, точность метода, прогностичность положительного и отрицательного результатов, сравнена эффективность каждой методики в зависимости от гистологической структуры опухоли.
В лечебной группе проанализированы непосредственные и отдаленные результаты, исследованы факторы риска послеоперационных осложнений с построением многофакторной диагностической модели.
Материалы исследования подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировку, систематизацию исходной информации и визуализацию полученных результатов осуществляли в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics v.23 (разработчик — «IBM Corporation»).
Результаты
Результаты в диагностической группе
Трансторакальная биопсия средостения под контролем УЗИ позволила установить правильный гистологический диагноз в 71 (80%) случае из 89. Правильный диагноз лимфомы установлен у 24 из 40 больных, диагностическая точность метода составила 60%. При этом у 11 (69%) из 16 больных верный диагноз установлен после стандартного окрашивания, но биопсийного материала оказалось недостаточно для иммунофенотипирования. У 12 пациентов биопсия была неинформативна, в связи с чем выполнена открытая биопсия опухоли при помощи парастернальной медиастинотомии, у 4 — эксцизионная биопсия опухоли. Во всех случаях установлен окончательный диагноз.
Информативность биопсии под УЗ-контролем составила 100% при опухолях вилочковой железы, 92% при метастатическом поражении лимфатических узлов средостения, 60% при лимфоме; в 11 (69%) из 16 случаев не хватило материала для иммунофенотипирования, точный диагноз при стандартном окрашивании установлен в 88% случаев. Больные с другими злокачественными опухолями средостения (3 — с герминогенными опухолями, 2 — с незрелой нейроэктодермальной опухолью (PNET), 2 — с мезенхимальными опухолями, 1 — с миеломой) составили отдельную группу, информативность биопсии среди этих пациентов 87%. Методика позволила установить правильный гистологический диагноз у 80% больных со злокачественными и у 100% больных с доброкачественными опухолями средостения.
Сравнительная информативность в зависимости от гистотипа опухоли представлена в табл. 2.
Таблица 2. Сравнительная информативность УЗИ в диагностике опухолей средостения, %
| Показатель | Лимфома (n=40) | Опухоли вилочковой железы (n=16) |
| Чувствительность | 81 | 70 |
| Специфичность | 86 | 80 |
| Точность метода | 84 | 77 |
| Прогностичность положительного результата | 81 | 71 |
| Прогностичность отрицательного результата | 86 | 80 |
Наибольшие сложности представляет дифференциальный диагноз между тимомой и лимфомой, именно в этом случае чаще всего (17 из 18 случаев) мы наблюдали необходимость выполнения повторной биопсии. В 76% случаев было необходимо иммунофенотипирование лимфомы, что потребовало большего количества биопсийного материала.
У 7 больных после неинформативной попытки биопсии под контролем УЗИ выполнена повторная пункция. Большинство составили пациенты с лимфомой средостения — 3 случая, у 1 больного диагностировано метастатическое поражение лимфатических узлов средостения, у 1 — нейрофиброма средостения. Общая информативность повторной биопсии составила 71%.
У 14 больных в связи с неинформативной биопсией под контролем УЗИ выполнена открытая биопсия опухоли парастернальным доступом. Большинство составили больные лимфомой средостения — 12 (85%).
Открытая биопсия при помощи парастернальной медиастинотомии позволила получить достаточное количество биопсийного материала для установки правильного диагноза у 79 (99%) из 80 больных. Большинство (67/84%) составили пациенты самой сложной группы — с лимфомой средостения. У 1 больного в связи с выраженным некрозом опухоли окончательный диагноз удалось установить только после полного диагностического удаления опухоли.
Одним из показаний к выполнению парастернальной медиастинотомии считали неудачные предшествующие попытки морфологической верификации, особенно при подозрении на лимфому, выраженном некрозе опухоли. У 2 больных с нерезектабельной лимфомой средостения в связи с неинформативностью выполнена повторная парастернальная медиастинотомия, во всех случаях установлен правильный диагноз.
Сравнительный анализ эффективности биопсии под УЗ-контролем и парастернальной медиастинотомии в зависимости от гистологической структуры опухоли представлен в табл. 3.
Таблица 3. Сравнительная эффективность диагностической точности трансторакальной биопсии под УЗ-контролем и открытой биопсии при парастернальной медиастинотомии в зависимости от гистотипа опухоли
| Тип опухоли | Парастернальная медиастинотомия (n=83) | Трансторакальная биопсия под контролем УЗИ (n=89) | p | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Лимфома | 65/66 | 98 | 24/40 | 60 | <0,05* |
| Тимома | 7/7 | 100 | 16/16 | 100 | >0,05 |
Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).
Все диагностические вмешательства прошли без осложнений.
Результаты в лечебной группе
В качестве оперативных доступов стернотомия выполнена у 64 (44%) больных, торакоскопия — у 36 (24%), торакотомия — у 33 (22%), стерноторакотомия — у 11 (7%), торакофренолапаротомия — у 1 (1%).
При сравнении торакоскопического доступа с традиционными для хирургии средостения стернотомией или торакотомией средняя продожительность операции снизилась со 187 (150—215) до 140 (122—165) мин (p<0,01), объем кровопотери — с 300 (200—350) до 50 (35—150) мл (p<0,01), время нахождения в стационаре после операции — с 12 (9—14,5) до 7 (6—8) койко-дней (p<0,01). Средний размер удаленной опухоли составил 5 (4—6) см в группе торакоскопии и 7,5 (6—10) см в группе открытого доступа (p<0,01). Показанием к торакоскопическому удалению опухоли считали отсутствие инвазивного роста, небольшой (до 5 см) размер образования, что и составило медианный показатель.
У 72 (49,6%) больных в связи с местнораспространенным процессом операции носили комбинированный характер. Чаще всего выполняли резекцию легкого — 53 (37,8%) больных, перикарда — 40 (28,5%), диафрагмального нерва — 17 (12,1%), левой плечеголовной вены — 14 (10%).
Полное хирургическое удаление опухоли выполнено у 132 (91%) больных. Микроскопические комплексы опухоли в крае резекции выявлены у 4 (2,7%) больных. Паллиативная операция выполнена у 9 (6,3%) больных.
Осложненное течение послеоперационного периода диагностировано у 19 (13%) пациентов, летальность составила 2,8%. У 6 (4%) больных диагностировано внутриплевральное кровотечение, у 6 (4%) — пневмония, у 2 (1,4%) — фибрилляция предсердий, у 1 (0,7%) — хилоторакс. Выполнено 6 экстренных хирургических операций, 5 из них по поводу свернувшегося гемоторакса, в 1 случае произведено клипирование грудного лимфатического протока при рефрактерном к консервативной терапии хилотораксе.
При многофакторном анализе выявлено, что наибольший вклад в риск возникновения послеоперационных осложнений вносят наличие синдрома верхней полой вены (ОШ 5,1, 95% ДИ 1,246—21,343; p=0,024) и инвазивного компонента в правой плевральной полости (ОШ 4,2, 95% ДИ 1,12—7,69; p=0,006).
Отдаленная выживаемость больных в зависимости от гистотипа опухоли представлена на рис. 2.
Рис. 2. Общая выживаемость больных с опухолью средостения в зависимости от гистологической структуры.
Основным фактором, влияющим на отдаленную выживаемость больных с опухолями средостения независимо от гистологической структуры опухоли, является радикальность выполненной операции (p=0,002). Медиана выживаемости в группе паллиативных операций составила 54 мес (95% ДИ 25,8—83), радикальных — 115±8 мес (95% ДИ 99—131).
Обсуждение
Опухоли средостения являются редкими новообразованиями, среди всех опухолей торакальной локализации на их долю приходится от 5 до 10% [4]. Большое разнообразие гистологической структуры, полиморфизм опухоли, необходимость исследования малых объемов биоптата и проведения иммуногистохимического исследования предъявляют особые требования к качеству и количеству биопсийного материала. Вместе с тем сложная анатомическая локализация опухоли, близость к магистральным сосудам, сердцу, легким определяют сложности в выборе оптимального доступа как для диагностических, так и для лечебных вмешательств. При местнораспространенном процессе морфологическая верификация необходима для выработки лечебной стратегии, планирования неоадъювантной либо самостоятельной химиолучевой терапии в случае лимфомы средостения. У пациентов моложе 40 лет самой часто встречающейся опухолью переднего средостения является лимфома, при этом хирургическое вмешательство носит лишь диагностический характер [5]. В крайне редких случаях хирургическое лечение возможно при резидуальной опухоли после радикального химиолучевого лечения, но подобную тактику следует выбирать с участием мультидисциплинарного консилиума, на сегодняшний день она не является стандартной. Характерные В-симптомы (повышение температуры тела, ночная потливость, потеря массы тела) являются специфичными и могут иметь не только диагностическое, но и прогностическое значение [6]. Вторая по частоте опухоль у мужчин моложе 40 лет — герминогенная. При этом также необходимо выполнение предоперационной морфологической верификации, так как наилучшие результаты хирургического лечения наблюдаются после проведения неоадъювантной химиотерапии [7]. Согласно рекомендациям International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG), несеминомные опухоли средостения относятся к категории неблагоприятного прогноза. При этом необходимо исследование уровня маркеров — ЛДГ, b-ХГЧ, аФП [8]. Характерным признаком опухолей вилочковой железы является генерализованная миастения. В нашем исследовании этот паранеопластический синдром встретился у 30% больных тимомой и ни разу не отмечен при других опухолях. При этом необходимы консультация невролога, специализирующегося на миастении, предоперационная гормональная подготовка. При медикаментозной компенсации миастении риск развития миастенического криза после операции минимизируется.
Среди методов предоперационной биопсии наиболее распространены трансторакальная биопсия опухоли под контролем КТ и УЗИ. Мы выполняли биопсию под УЗ-контролем по следующим причинам: во-первых, только эта методика позволяет осуществить полноценный контроль за положением иглы и соотнести биопсийную трассу с магистральными сосудами средостения в режиме реального времени; во-вторых, возможность визуализации зон распада опухоли позволяет более точно определить солидный компонент и повысить информативность биопсии. Отсутствие лучевой нагрузки также является немаловажным преимуществом не только для пациента, но и для врача, выполняющего исследование.
В диагностической группе большинство больных представлены лимфомой средостения — 24 (35,8%) выполнена биопсия под контролем УЗИ, 65 (82%) — парастернальная медиастинотомия. Подобное распределение обусловлено сложностью морфологической верификации лимфомы даже при толстоигольной биопсии. Помимо этого, большие трудности представляет дифференциальный диагноз между раком тимуса и лимфомой. При раке тимуса характер роста опухоли более агрессивный, чаще необходима предоперационная химиолучевая терапия, проведение которой невозможно без морфологической верификации [9]. Разница в лечебных подходах также диктует необходимость морфологической верификации. В нашем исследовании предоперационная биопсия выполнена у 14 из 15 больных раком тимуса, во всех случаях установлен правильный диагноз.
Несмотря на довольно высокую эффективность повторной биопсии под УЗ-контролем, не всегда есть условия для ее выполнения у больных лимфомой. Вероятность нехватки материала для иммуногистохимического исследования возрастает по мере усиления распада опухоли, что приводит к более тяжелому общему состоянию пациента. Высокая частота осложненных форм заболевания, особенно наличие компрессии синдрома верхней полой вены, вынуждает установить правильный диагноз и начать противоопухолевое лечение в кратчайшие сроки. Методом выбора в подобных ситуациях является парастернальная медиастинотомия, позволяющая установить правильный диагноз у 98% больных. Объем биопсийного материала положительно влияет на частоту информативности биопсии. В группе биопсии под УЗ-контролем проанализирован объем полученных столбиков ткани: у больных, у которых объем материала был достаточным для установки диагноза, медиана объема составила 24 мм3 (12; 48), среди неинформативных биопсий — 16 мм3 (12; 20). Полученные данные достоверно различались: U=438, z=–2,06, p=0,039. Парастернальная медиастинотомия позволяет получить наибольший объем биоптата, при этом небольшая длина разреза обусловливает низкую травматичность и хороший косметический результат.
При синдроме компрессии верхней полой вены развиваются венозные коллатерали, которые позволяют усилить отток венозной крови от верхней половины туловища, но выполнение операции может сопровождаться повышенной кровоточивостью [10]. В ходе операции необходимы тщательный осмотр и локализация опухоли, оценка ее соотношения с магистральными сосудами средостения — верхней полой и плечеголовной венами при операции справа, аортой и легочной артерией при операции слева.
При возникновении кровотечения первым действием должно быть прижатие области кровотечения тупфером в течение 5 мин. Даже при ранении опухолевого сосуда кровотечение может быть интенсивным. При неэффективности компрессии возможны тампонада жировым подвеском из перикарда, использование современных гемостатических материалов. Объем интраоперационной кровопотери >200 мл отмечен у 4 больных. Во всех случаях удалось остановить кровотечение, не прибегая к расширению оперативного доступа. Таким образом, парастернальная медиастинотомия может быть выполнена относительно безопасно даже в случае осложненного течения опухолевого процесса. Основным лимитирующим фактором является общее состояние пациента, обусловливающее анестезиологические риски.
Методика парастернальной медиастинотомии позволяет получить большое количество биопсийного материала и установить диагноз лимфопролиферативного заболевания у 98% больных, что достоверно превышает диагностические возможности трансторакальной биопсии под УЗ-контролем. При диагностике тимом достоверных различий не получено, при этом трансторакальная биопсия под УЗ-контролем показывает отличный результат.
При малых размерах образования, отсутствии критериев нерезектабельности, невозможности предоперационной биопсии в минимально инвазивном варианте показана лечебно-диагностическая эксцизионная биопсия опухоли предпочтительно торакоскопическим доступом. В нашем исследовании средний размер опухоли при торакоскопической операции составил 5 см, что является пороговым для определения показаний к торакоскопическому доступу.
В результате исследования сформулирован клинический алгоритм, определяющий показания и метод выбора предоперационной морфологической верификации (рис. 3).
Рис. 3. Клинический алгоритм (схема).
Эффективность предложенного алгоритма исследована в двух группах больных. Первую группу составили пациенты, которым морфологическая верификация либо хирургическое удаление опухоли выполнены по месту жительства, во 2-ю группу вошли пациенты, у которых при выборе тактики диагностического вмешательства применили предложенный алгоритм. Результаты сравнения групп представлены в табл. 4.
Таблица 4. Сравнение эффективности предложенных алгоритмов среди пациентов, которым выполнено хирургическое лечение по поводу опухоли средостения
| Результат | Без использования алгоритма (n=50) | С соблюдением алгоритма (n=90) | p | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Неинформативная биопсия | 12 | 22 | 0 | 0 | <0,05* |
| Ошибочный диагноз | 5 | 9 | 1 | 1 | <0,05* |
| Эксплоративная операция | 13 | 23 | 0 | 0 | <0,05* |
| Нерадикальная операция | 10 | 18 | 8 | 8 | >0,05 |
| R1 | 10/10 | 100 | 5/8 | 62,5 | >0,05 |
| R2 | — | — | 3/8 | 37,5 | >0,05 |
Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).
Резюмируя, необходимо подчеркнуть, что при использовании клинического алгоритма частота неинформативной биопсии снизилась с 12% до 0 (p<0,05), этот факт обусловлен оптимизацией выбора диагностической манипуляции, более быстрым переходом к парастернальной медиастинотомии при неуспешной первой попытке биопсии. Благодаря увеличению объема полученного материала частота ошибочных диагнозов снизилась с 9 до 1% (p<0,05). Частота эксплоративных операций уменьшилась с 23% до 0 (p<0,05).
Несмотря на отсутствие статистической значимости показателей радикальности выполненной операции, нам удалось произвести радикальное хирургическое удаление опухоли у 10 (77%) из 13 больных, которым по месту жительства выполнили эксплоративную операцию и процесс признали нерезектабельным. Только в 3 случаях после пробной операции было проведено химиотерапевтическое или лучевое лечение, у остальных 10 больных операция выполнена без неоадъювантной подготовки. Наиболее частыми причинами эксплоративных операций являются неправильный выбор доступа, недооценка распространенности опухолевого процесса и неготовность хирургической бригады к выполнению комбинированных резекций.
Заключение
Трансторакальная биопсия опухоли средостения под УЗ-контролем — безопасная и эффективная методика, общая диагностическая точность составляет 80%. Она показана всем больным с опухолью средостения при подозрении на лимфому, герминогенную опухоль, при местнораспространенном и нерезектабельном процессе. Основные сложности встречаются при дифференциальном диагнозе между тимомой и лимфомой. При неэффективности первой попытки биопсии под УЗ-контролем, тяжелом соматическом состоянии больного, подозрении на лимфому рекомендовано выполнение открытой биопсии парастернальным доступом. Надеемся, что применение разработанного алгоритма позволит избежать ошибок при определении стратегии диагностики и лечения больных с опухолями средостения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.