В различных областях медицины для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) необходима длительная антикоагулянтная терапия. Наиболее удобным и одновременно эффективным способом ее проведения является назначение пероральных препаратов. Одним из самых распространенных средств из этой группы до настоящего времени остается варфарин, длительность назначения которого зависит от основного заболевания. В некоторых клинических ситуациях требуется пожизненный его прием [1—4]. Соблюдение адекватного контроля за эффективностью и безопасностью пролонгированной терапии варфарином (ПТВ), к сожалению, не исключает возможности развития различных осложнений. На фоне неэффективной гипокоагуляции при длительном лечении варфарином существует опасность развития ВТЭО (в том числе ТЭЛА и ретромбоза). При этом наибольшую частоту ретромбоза отмечают после прекращения терапии варфарином [5, 6]. При избыточной гипокоагуляции ожидаемо развитие геморрагических осложнений [7]. Нередко осложнения являются хирургическими и больные попадают в общехирургические стационары.

Цель исследования — показать практическую эффективность разработанного алгоритма комплексного лечения хирургических осложнений пролонгированной терапии варфарином с применением глобальных коагулогических тестов в условиях общехирургического стационара.

Материал и методы

В проспективное исследование с ретроспективным анализом ранее полученных результатов, которое проводили с февраля 2015 по декабрь 2018 г., включили 138 больных с хирургическими осложнениями длительного приема варфарина. Всего были пролечены 84 мужчины и 54 женщины в возрасте от 20 до 84 лет. Средний возраст больных составил 62,3±10,4 года. В работе были использованы материалы выездной гематологической бригады ГНЦ МЗ РФ.

Распределение больных по полу и возрасту, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту, n=138. (Классификация ВОЗ)

В исследовании преобладали мужчины пожилого (36,8%) и старческого (27,6%) возраста (по классификации ВОЗ).

Заболевания, ставшие причиной назначения пролонгированной терапии варфарином, представлены в табл. 2.

Таблица 2. Причины назначения варфарина, n=138

Основной причиной длительной варфаринотерапии у исследуемых пациентов были, как правило, терапевтические заболевания, связанные с нарушениями сердечного ритма и протезированными сердечными клапанами (60,9%). Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и имплантированный в магистральную вену защитная металлическая конструкция встречались заметно реже (39,1%).

Длительность лечения варфарином на момент возникновения каких-либо осложнений была различной и зависела от основного заболевания. Почти половина больных (49,5%) принимали препарат более 5 лет.

Всех пациентов обследовали клинически с применением инструментальных и лабораторных методов. На основании результатов ранее проведенных исследований для контроля системы гемостаза в группе больных с геморрагическими осложнениями ПТВ помимо стандартных лабораторных показателей (СЛП) — АЧТВ, МНО, фибриноген, протромбиновый индекс — применили тромбоэластографию (ТЭГ), а в группе больных с ретромбозом на фоне ПТВ — метод тромбодинамики (ТД) [8, 9].

Из 54 пациентов, которым лечение варфарином проводили по поводу ТГВ нижних конечностей, различные ВТЭО выявили у 24 больных. У остальных 30 больных терапия варфарином осложнилась кровотечением различной интенсивности и локализации. Распределение больных с осложнениями ПТВ представлено в табл. 3.

Таблица 3. Распределение больных с осложнения варфаринотерапии, n=138

Как видно из табл. 3, геморрагические осложнения (114 больных) превалировали над тромботическими (24 больных).

Распределение больных по интенсивности геморрагических осложнений представлено согласно классификации M. Markis [10] (табл. 4).

Таблица 4. Геморрагические осложнения, возникшие на фоне пролонгированной варфаринотерапии, n=114

В представленном исследовании большие и малые кровотечения у больных были статистически сравнимы, а фатальные кровотечения отсутствовали.

Статистическую обработку проводили с помощью программы Biostat 4.03. (парный t-критерий Стьюдента), а также использовали статистический пакет Statistica for Windows 8.0. Данные представлены в виде средних значений с 95% доверительным интервалом или со стандартным отклонением. Различия признавали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Проведение антикоагулянтной терапии в условиях стационара эффективно контролируется при помощи лабораторных и инструментальных методов. После выписки, при отсутствии жесткого врачебного контроля и несистематического определения уровня МНО, регистрируются случаи несоблюдения режима приема препарата (самостоятельное изменение дозы или отмена лекарства) вследствие низкой комплаентности пациентов [2—6]. Поэтому подавляющее количество осложнений развивается после выписки больного из стационара на амбулаторное долечивание.

Все случаи ВТЭО, выявленные у 24 больных (прогрессирование и/или рецидив венозного тромбоза), стали следствием неадекватной антикоагулянтной терапии. У 18 пациентов тромботический процесс расценили как ретромбоз. Троим из них, в связи с проксимальным распространением тромбоза и развитием жизнеугрожающей флотации в поверхностной бедренной вене (ПБВ), потребовалось хирургическое вмешательство. Им была проведена перевязка ПБВ с последующим переводом их на варфарин под строгим лабораторным контролем с использованием теста тромбодинамики и стандартных лабораторных тестов.

С учетом данных ранее проведенных исследований в этой группе больных высокую эффективность при определении состояния их гемостаза показал тест тромбодинамики (табл. 5).

Таблица 5. Показатели гемостаза у пациентов с ВТЭО при поступления их в стационар

Применение теста тромбодинамики подтвердило неадекватность ранее проводимой терапии варфарином у 20 (83,3%) из 24 больных. При этом по данным стандартных лабораторных показателей все они находились в состоянии гипокоагуляции. По результатам теста тромбодинамики у 15 больных выявлено состояние нормокоагуляции, а у 5 больных — гиперкоагуляции. При этом у 3 больных с гиперкоагуляцией отметили повышенный уровень Д-димера, что расценили как состояние повышенной тромботической готовности с высоким риском развития любого ВТЭО [8]. ТЭГ, в отличие от теста тромбодинамики, оказалась менее чувствительна к определению состояния гиперкоагуляции, подтвердила ее только у одного пациента и не могла оценивать риск развития ВТЭО. Это определило отказ от широкого использования ТЭГ для оценки адекватности антикоагулянтной терапии (АКТ) у больных с рецидивами ВТЭО.

Разработанный алгоритм лечения этой группы пациентов заключался в отмене варфарина, перевода больных на нефракционированный гепарин (НФГ) либо низкомолекулярный (НМГ) в лечебной дозировке с последующим возобновлением приема препарата под контролем МНО. По индивидуальным показаниям был рекомендован перевод на новые оральные антикоагулянты (НОАК) в общеизвестных дозах и схемах, в данной группе исследования это потребовалось только 4 больным.

Результаты в группе больных с развитием различных ВТЭО на фоне длительного лечения варфарином были ожидаемы, предсказуемы и были подтверждены проведенным исследованием. Наиболее интересной и многочисленной оказалась группа пациентов с геморрагическими осложнениями терапии варфарином. Лечение антикоагулянтами заболеваний сердца требует достижения состояния выраженной гипокоагуляции, что само по себе, при определенных обстоятельствах, могло стать причиной любого кровотечения. В представленном исследовании группу из 114 больных с геморрагическими осложнениями на фоне продолжительного приема варфарина составили 84 пациента с болезнями сердца и 30 — с тромбозом вен нижних конечностей. Наличие у пациентов клинической картины кровотечения обусловливало их госпитализацию в общехирургический стационар, что существенно усложняло задачу. Особенностью больных этой группы было то, что на фоне длительного приема варфарина происходило угнетение витамин К-зависимых факторов свертывания крови и формирование у них т.н. варфарин-ассоциированной коагулопатии (WAC). Наличие WAC у этих больных, согласно международным рекомендациям, определяли при МНО более 3,0 ед. и одновременном развитии любого геморрагического синдрома [11, 12]. Геморрагический синдром требовал не только решения проблемы о необходимости хирургического вмешательства, но и коррекции АКТ на фоне изменений у них гемостаза. Следует отметить, что применение метода тромбодинамики (ТД) у больных с геморрагическими осложнениями ПТВ было менее информативно по сравнению с ТЭГ, поскольку ТД выявляла только состояние гипокоагуляции и не определяла ее степень. А длительность получения результатов ТД (до 1 часа) у больных с геморрагическим синдромом способствовала полному отказу от применения этого метода в данной группе.

По интенсивности геморрагического синдрома и принципам подхода к его лечению выделили 3 группы больных.

В первую группу включили 55 пациентов, у которых констатировали малый геморрагический синдром, проявляющийся небольшими по объему гематомами мягких тканей, носовым кровотечением, гематурией на фоне высоких показателей МНО (среднее МНО 9,5±3,8). Среднее значение МНО в этой группе до начала лечения было самым высоким по сравнению с двумя другими группами (МНО >9,5 ед.), что было обусловлено включением в эту группу трех пациентов с исходным уровнем МНО 14,6; 12,8 и 12,4 ед. (рис. 1).

Рис. 1. Спонтанная гематома мягких тканей нижней конечности на фоне приема АВК.

Лабораторные показатели и глобальные тесты (тест тромбодинамики и ТЭГ) подтвердили наличие состояния гипокоагуляции и WAC у всех больных этой группы, что требовало при лечении дополнительного внутривенного введения витамина K. Характер кровотечений у больных этой группы определял отсутствие показаний к хирургическому вмешательству. Варфарин всем больным сразу отменяли и возобновляли его прием под контролем уровня МНО через 3—4 суток в индивидуально подобранных дозах. Консервативную терапию проводили с дополнительным внутривенным введением витамина K в дозе 10 мг два раза в сутки в течение первых 1—3 суток. Отсутствие активного кровотечения у больных этой группы предусматривало прекращение инфузии витамина K при достижении терапевтического значения МНО (2,0—3,0 ед.). 5 больных были переведены на другие пероральные антикоагулянты.

Лабораторный контроль за эффективностью терапии осуществляли до первого введения витамина K и через сутки от начала терапии (табл. 6).

Таблица 6. Параметры коагулограммы до и через сутки после введения витамина K (p<0,001)

По данным стандартных лабораторных показателей лечение несколькими дозами витамина K уже через сутки восстанавливает коагуляционную способность крови больного, снижая показатель МНО до терапевтического уровня, в среднем по группе 1 — до 2,51±0,28 ед. Внутривенная инфузия витамина K стимулирует синтез факторов протромбинового комплекса печенью и способствует их включению в процесс гемостаза, защищая от резких перепадов из состояния гипокоагуляции в гиперкоагуляцию, что позволяет в этой группе больных рекомендовать ее как монотерапию.

Особенностями второй группы больных с геморрагическими осложнениями ПТВ являлось наличие уже состоявшегося клинически значимого кровотечения, но остановившегося на момент поступления в стационар. У 34 пациентов этой группы выявили повышение МНО до 7,4 ед. В соответствии с клинической картиной геморрагического синдрома и дальнейшей лечебной тактикой всех больных этой группы разделили на две подгруппы.

К I подгруппе отнесли 20 больных с состоявшимся клинически значимым кровотечением с высоким риском его возобновления (12 больных с желудочно-кишечным и 8 — с маточным кровотечениями). На момент госпитализации признаков продолжающегося кровотечения и показаний к хирургическому лечению у них не было. Стандартные лабораторные показатели и глобальные коагулологические тесты (тромбодинамика, ТЭГ) показали нахождение всех пациентов в состоянии выраженной гипокоагуляции (среднее значение МНО — 5,6±1,8 ед.). Всем больным варфарин отменяли до достижения целевых значений МНО с последующим его назначением в строго индивидуальных дозах. С учетом объема кровопотери всем пациентам этой подгруппы, согласно отечественным и международным рекомендациям, проводили трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) в дозе 15—20 мл/кг с одновременным в/в введением витамина K в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 1—3 суток терапии [13]. Проводимые мероприятия дали положительный гемостатический эффект, который подтвердили клинически (кровотечение не возобновлялось) и лабораторно (коагулограмма + ГТ). Динамика СЛП показателей у больных этой подгруппы отражена в табл. 7.

Таблица 7. Параметры СЛП до и после трансфузии СЗП — (p<0,05)

Как видно из табл. 7, переливание СЗП с одновременным внутривенным введением витамина K у больных с состоявшимся кровотечением на фоне WAC на основании данных коагулограммы уже через сутки устраняли варфариновую коагулопатию. На фоне нормализации показателей гемостаза 10 больным этой группы на фоне остановившегося, но выявленного высокого риска возобновления желудочно-кишечного кровотечения, удалось эффективно провести эндоскопический гемостаз и локализовать предполагаемый источник кровотечения. Остальным больным консервативная терапия оказалась достаточной и вполне адекватной.

Ко II подгруппе отнесли 14 больных, у которых кровотечение состоялось, а к моменту поступления в стационар самостоятельно остановилось, но на фоне высоких показателей МНО у них диагностировали спонтанную гематому голени с развитием т.н. «синдрома сдавления» («футлярного синдрома») (рис. 2).

Рис. 2. Ультразвуковая сканограмма. Межмышечная гематома голени.

«Футлярный синдром» угрожает развитием ишемии конечности и, следовательно, является абсолютным показанием к операции и должен быть устранен в экстренном порядке. С учетом нахождения пациентов этой подгруппы в состоянии выраженной гипокоагуляции по данным СЛП и ТЭГ (среднее МНО в этой подгруппе составило 5,6±0,27 ед.), проводили попытки ликвидировать спонтанную гематому малоинвазивными методами, используя пункцию гематомы под контролем УЗИ, на фоне коррекции гемостаза. Это привело к положительному результату у 2 пациентов. Всем больным варфарин отменяли до достижения целевых значений МНО, проводили трансфузии одной или двух доз СЗП в дозе 15—20 мл/кг в сочетании с в/в инфузией витамина K в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 1—2 дней. Достижение нормализации показателей гемостаза позволило в короткие сроки снизить МНО ≤3,0 ед. и выполнить хирургическое вскрытие и дренирование гематомы голени 12 больным (4 под местной анестезией и 8 — под общим обезболиванием). При невозможности отказа от АКТ варфарин возобновляли после операции индивидуально в зависимости от лабораторных показателей и основного заболевания. Так, 6 больных перевели на другие пероральные антикоагулянты.

Таким образом, совместное применение внутривенных инфузий витамина K и нескольких доз СЗП у всех больных этой группы позволило за счет коррекции гемостаза предотвратить возобновление кровотечения и обеспечить безопасное вскрытие межмышечной гематомы голени.

Третья группа, включавшая 25 больных, была наиболее тяжелой. Особенностью ее было продолжающееся кровотечение на фоне выраженной гипокоагуляции, диагностированной WAC и высоких значений показателя МНО от 5,0 до 7,5 ед. У 16 пациентов выявили желудочно-кишечное, у 3 — внутрибрюшное, у 1 — легочное и у 5 — маточное кровотечение. Продолжающееся кровотечение и необходимость принятия решения о срочном хирургическом вмешательстве требовали немедленного проведения интенсивной гемостатической терапии, включавшей внутривенное введение нескольких доз СЗП с одновременным внутривенным введением витамина K в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 2—5 дней, что необходимо для активации синтеза витамин- K-зависимых факторов. Варфарин при этом отменяли. Решение о характере и объеме гемостатической терапии и выборе сроков хирургического вмешательства производили при участии специализированной выездной бригады анестезиологов-реаниматологов ФГБУ «Гематологического научного центра» МЗ РФ. Тяжесть WAC была связана с инактивацией витамин-K-зависимых факторов коагуляционного каскада (II, VII, IX, X), что определяло неэффективность стандартной гемостатической терапии. Высокую информативность в определении степени коагулопатии у больных показала ТЭГ. Именно по результатам ТЭГ определяли необходимый объем и эффективность гемостатической терапии индивидуально для каждого больного. Для экстренного устранения эффекта АВК применяли внутривенную инфузию концентрата протромбинового комплекса (КПК). В данном исследовании в качестве КПК применили зарегистрированный в России препарат Протромплекс-600 (Baxter, Австрия), содержащий все необходимые прокоагулянты, естественные антикоагулянты (протеин С, антитромбин III) и небольшую дозу гепарина. Дозу КПК определяли по исходному МНО и данным ТЭГ [14, 15]. Десяти пациентам инфузию КПК выполнили в дозе 600 МЕ, остальным — в дозе 1200 МЕ. За счет высокой концентрации основных факторов свертывания гемостатический эффект КПК развивался быстро — уже через 15—30 минут после введения.

Контроль показателей гемостаза у больных этой группы осуществляли до и через 30 мин после введения препарата КПК при помощи СЛП и ТЭГ. Уже через 30 мин после введения препарата КПК удалось получить статистически значимую (p<0,001) положительную динамику всех показателей свертывающей системы (табл. 8).

Таблица 8. Параметры СЛП и ТЭГ до и через 30 минут после введения КПК (p<0,001)

По данным табл. 8, однократное введение КПК способствовало нормализации стандартных лабораторных показателей и показателей ТЭГ у всех пациентов 3 группы. Использование КПК наряду с адекватной корректировкой тяжелой варфариновой коагулопатии позволило отказаться от выполнения хирургического вмешательства у 15 больных (у 11 пациентов с желудочно-кишечным, 1 больного с легочным и 3 больных с маточным кровотечением). У всех больных после однократного введения КПК кровотечение удалось остановить и повторного введения препарата не потребовалось. Повторных кровотечений зарегистрировано не было.

Оперировали 10 больных: 5 больных с желудочно-кишечным, 3 больных с внутрибрюшным и 2 больных с маточным кровотечением. Несмотря на проведение стандартной гемостатической терапии, во всех случаях клиническая ситуация требовала выполнения экстренного хирургического вмешательства. Оценку результатов ТЭГ и внутривенное введение индивидуальной дозы КПК этим больным проводили интраоперационно. Во время операции у больного с кровотечением из забрюшинного пространства смогли визуально оценить эффект введения КПК. Диффузное кровотечение остановилось интраоперационно через 15 минут после внутривенного введения 1200 МЕ Протромплекса-600 (клинический пример). Всем оперированным больным выполнили различные по объему хирургические вмешательства. Летальных исходов не было. В удовлетворительном состоянии все пациенты были выписаны на амбулаторное долечивание с возобновлением АКТ в индивидуальных схемах.

Клинический пример:

Больной П., 67 лет, поступил с клинической картиной внутрибрюшного кровотечения, из анамнеза: страдает постоянной формой мерцательной аритмии, в течение 5 лет принимал варфарин по 7,5 мг в сутки. При поступлении АЧТВ — 94 с, МНО — 7,6; ПИ — 21%, ф — 4,3 г/л. Начата стандартная гемостатическая терапия, вызвана специализированная выездная бригада анестезиологов-реаниматологов ФГБУ «Гематологического научного центра» МЗ РФ. Первичные результаты ТЭГ подтвердили отсутствие эффективности факторов свертывания (рис. 3).

Рис. 3. Показатели ТЭГ, свидетельствующие о выраженной WAC.

Больному выполнили лапаротомию. Выявлена забрюшинная гематома с диффузным кровотечением. Произвели в/в введение 1200 МЕ КПК — Протромплекса-600 с одновременным внутривенным введением 10 мг витамина K. Эффективность коагуляционного каскада восстановлена через 30 минут. СЛП показали: АЧТВ — 53 с, МНО — 1,1 ед., ПИ — 80%, ф — 3,7 г/л. Показатели ТЭГ свидетельствовали о нормализации свертывающей системы (рис. 4).

Рис. 4. Нормализация показателей ТЭГ после применения КПК.

Больному выполнена ревизия забрюшинного пространства, гемостаз, дренирование брюшной полости и забрюшинного пространства. В послеоперационном периоде продолжили стандартную гемостатическую и симптоматическую терапию. Исход лечения благоприятный. Больной выписан на амбулаторное долечивание.

Заключение

Появление современных высокоэффективных пероральных антикоагулянтов не исключает продолжения применения варфарина для осуществления пролонгированной антикоагулянтной терапии. Следовательно, риск развития ее осложнений будет сохраняться. Неадекватная длительная варфаринотерапия может приводить как к тромботическим, так и различным по тяжести геморрагическим осложнениям. Обеспечение индивидуальных целевых показателей гемостаза на основании клинической картины и лабораторных показателей позволяют минимизировать риски геморрагических и тромботических осложнений.

Применение на практике разработанного клинико-диагностического алгоритма позволило добиться положительных результатов лечения у всех больных с осложнениями ПТВ. В группе больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей причинами развития ВТЭО явились неадекватный лабораторный контроль и нарушения режима приема препарата, коррекция которых позволила нормализовать состояние большинства из них без операции. Высокую эффективность в этой группе по сравнению с СЛП при определении состояния гемостаза, а также при определении состояния тромботической готовности и прогнозировании риска развития ВТЭО показал тест тромбодинамики.

Ключевое звено в комплексе лечебных мероприятий у больных с геморрагическими осложнениями ПТВ — выявление степени и коррекция варфаринассоциированной коагулопатии (WAC). Незаменимую роль при этом сыграла ТЭГ. При лечении пациентов с МНО ≥4,5 ед. и малым геморрагическим синдромом необходима временная отмена варфарина с проведением внутривенных инфузиий витамина K, приводящей к постепенному увеличению концентрации собственных факторов протромбинового комплекса за счет синтеза активных форм этих факторов печенью и включением их в процесс гемостаза. При этом удается избежать резких перепадов из состояния гипокоагуляции в гиперкоагуляцию. У больных с состоявшимся клинически значимым кровотечением требуется отмена варфарина и сочетание внутривенной инфузии витамина K с трансфузией одной или нескольких доз свежезамороженной плазмы. СЗП обладает слабой терапевтической активностью для устранения WAC за счет низкой концентрации в ней прокоагулянтов. Однако у больных с остановившимся кровотечением удается стабилизировать гемостаз и создать условия для выполнения эндоскопического гемостаза либо необходимого хирургического пособия. При наличии продолжающего кровотечения на фоне WAC помимо внутривенного введения витамина K и трансфузии нескольких доз СЗП, необходимо применение индивидуальных доз концентрата протромбинового комплекса (КПК). Высокая концентрация прокоагулянтов (II, VII, IX, X), содержащихся в КПК, способствует достижению быстрого гемостатического эффекта у этой тяжелой группы больных и позволяет выполнить им необходимый объем хирургического вмешательства.

Таким образом, применение разработанного клинико-диагностического алгоритма при лечении осложнений пролонгированной терапии варфарином позволяет добиться положительных клинических результатов даже в условиях общехирургического стационара.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Статья не диссертационная

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.А., Ш.А., Х.С., П.А.

Сбор и обработка материала — К.А., П.А., Г.А., П.А.

Написание текста — К.А.,Х.С., П.А., Ш.А.

Статистическая обработка — К.А., П.А.

Редактирование — К.А., Х.С., Г.Е., Ш.А.