Ведение

Липосаркома — самая частая ретроперитонеальная саркома, в лечении пациентов с забрюшинными мезенхимальными опухолями занимает центральное место. Наиболее важными факторами прогноза при забрюшинных липосаркомах (ЗЛС) являются размер опухоли, радикальность хирургического вмешательства, гистологический тип липосаркомы, степень злокачественности опухоли и возраст пациента [1—9]. В соответствии с критериями FNCLCC/ВОЗ [10] ЗЛС подразделяют на 3 гистологические степени злокачественности (grade 1 — G1, grade 2 — G2, grade 3 — G3). Согласно классификации TNM 8-го издания [11], ЗЛС разделены на 2 группы: low grade, включающий в себя G1, и новообразования high grade — G2 и G3.

Единственным потенциально радикальным методом лечения больных с ЗЛС является хирургический. Ввиду анатомических особенностей расположения ЗЛС затруднено или невозможно выполнение широкого иссечения опухоли, и, как следствие, частота локального рецидива наиболее высока [1—3, 9, 10, 12—16].

Химиотерапия имеет установленную роль только в паллиативном лечении распространенных или метастатических форм сарком мягких тканей. Препаратами выбора для больных этой категории являются антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) и алкилирующий компонент терапии — ифосфамид [17]. Ответ липосаркомы на химиотерапию различается в зависимости от гистологического типа. Исследователи изучили ответ на химиотерапию у 88 пациентов с липосаркомой (в 43% случаев опухоль располагалась ретроперитонеально). Выявлена значительно более высокая частота ответа при миксоидной липосаркоме по сравнению с другими гистологическими типами (48% против 18%, p=0,012). При дедифференцированной липосаркоме (ДЛС) частота ответа составила 25%. При высокодифференцированной (ВЛС) — эффект отсутствовал во всех случаях. Кроме того, работа демонстрирует достоверно лучшую эффективность химиотерапии у пациентов с липосаркомой верхних (75%) и нижних (36%) конечностей по сравнению с другими локализациями (18%) [18]. A. Italiano и соавт. [19] на основе ретроспективного анализа данных из 11 онкологических центров продемонстрировали роль химиотерапии при ВЛС и ДЛС, 77% из которых располагались забрюшинно. По критериям RECIST полный ответ получен в 1% случаев, частичный — в 11%. Стабилизация заболевания и прогрессирование наблюдались у 48 и 39% пациентов соответственно. Достоверных различий в частоте объективных ответов между ВЛС и ДЛС не наблюдали.

В литературе представлено множество исследований, которые показали различные варианты лучевой терапии (фракционирование, методы подведения лучевого воздействия (дистанционное и внутритканевое), одновременное использование химиотерапии, сроки проведения (предоперационно, интраоперационно или послеоперационно), с различными видами воздействия с помощью фотонов, электронов, протонов или ионов углерода при лечении ретроперитонеальных сарком [20]. При этом ни один метод не вошел в «золотой стандарт», обоснованно рекомендуемый пациентам с ЗЛС.

Поскольку на данный момент отсутствуют убедительные данные о доказанной эффективности дополнительных методов лечения больных с ЗЛС, роль активной хирургической тактики в стратегии ведения данной категории пациентов представляет научный интерес.

Материал и методы

В исследование включены 190 пациентов, радикально оперированных по поводу первичной забрюшинной неорганной липосаркомы (ЗНЛС) в период с 2004 по 2018 г. в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Пациентов с первично-множественными злокачественными опухолями в исследование не включали. У всех больных отсутствовали отдаленные метастазы (M0). После пересмотра гистологических препаратов операционного материала сертифицированным патоморфологом определены гистологические типы липосаркомы в соответствии с требованиями классификации опухолей костей и мягких тканей ВОЗ [10]. Определена гистологическая степень злокачественности в соответствии с критериями FNCLCC/ВОЗ [10]. Стадия болезни установлена согласно TNM классификации 8-го издания [11]. Изучено влияние на отдаленные результаты хирургического лечения следующих факторов: степени злокачественности опухоли, комбинированного метода лечения, количества отдельно расположенных опухолевых узлов как при первичной ЗЛС, так и при первом рецидиве. Изучена общая выживаемость (ОВ) в зависимости от количества выполненных радикальных операций, и проанализированы клинические данные (пол, возраст, выраженность сопутствующих заболеваний и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, размеры, локализация). Статистический анализ выполнен с помощью программы IBM SPSS Statistics v23. Графики общей и безрецидивной выживаемости построены по методу Kaplan—Meier. Достоверность различий между группами определяли по логарифмическому ранговому (log-rank) критерию.

Результаты

Возраст пациентов варьировал от 17 до 80 лет: до 40 лет — 31 (16%) пациент, от 41 года до 60 лет — 127 (67%), старше 61 года — 32 (17%). Мужчин было 64 (34%), женщин — 126 (66%).

ЗЛС представлены следующими гистологическими типами: ВЛС low grade (G1) — 111 (58,5%) случаев; ДЛС high grade (G2—3) — 74 (39%), при этом в 49 (66%) случаях ДЛС соответствовали grade 2 (FNCLCC), в 25 (34%) — grade 3 (FNCLCC); миксоидная липосаркома high grade (G2—3) — 4 (2%), при этом в 3 случаях — grade 2 (FNCLCC), в 1 — grade 3 (FNCLCC); плеоморфная липосаркома grade 3 (FNCLCC) выявлена в 1 (0,5%) случае. Частота встречаемости каждого гистологического типа ЗЛС сопоставима с мировыми статистическими данными [2, 9, 10, 12, 21, 22].

Первичная опухоль была представлена одним узлом в 178 (94%) случаях, двумя отдельно расположенными узлами и более — в 12 (6%).

Размер первичной low grade (G1) опухоли в наибольшем измерении варьировал от 5 до 65 см, медиана составила 27 см. Размер первичной high grade (G2—3) опухоли в наибольшем измерении варьировал от 15 до 60 см, медиана составила 28 см.

Первичная опухоль исходила из жировой ткани забрюшинного пространства слева относительно позвоночного столба в 103 (54%) случаях, справа — в 70 (37%), из жировой ткани малого таза — в 17 (9%). При этом в 174 (92%) случаях опухоль занимала более одной анатомической зоны забрюшинного пространства по В.В. Цвиркуну.

Статус «T» первичной опухоли: T1 в 1 (0,5%) случае, T2 в 5 (2,5%), T3 в 8 (4%), T4 в 176 (93%). Метастатическое поражение лимфатических узлов не выявлено ни в одном случае (статус N0 в 100% случаев). По степени злокачественности ЗЛС low grade (G1) наблюдали в 111 (58%) случаях, high grade (G2—3) — в 79 (42%).

Проведено стадирование заболевания по TNM-классификации 8-го издания: стадия IA выявлена в 1 (0,5%) случае, IB — в 110 (57,5%), IIIB — в 79 (42%).

Комбинированные операции по поводу первичной ЗЛС low grade выполнены в 59 (53%) случаях, удаление только опухоли — в 52 (47%). Комбинированные операции по поводу первичной ЗЛС high grade осуществлены в 57 (72%) случаях, удаление только опухоли — в 22 (28%).

Первый рецидив заболевания выявлен у 138 (73%) больных: 78 (57%) с ЗЛС low grade (G1) и 60 (43%) с ЗЛС high grade (G2—3), локализованный в локорегионарной зоне первичной опухоли и представленный единой опухолью — в 105 (76%) случаях: 60 (57%) с ЗЛС low grade (G1) и 45 (43%) с ЗЛС high grade (G2—3), двумя отдельно расположенными узлами и более в 33 (24%) случаях — 18 (55%) с ЗЛС low grade (G1) и 15 (45%) с ЗЛС high grade (G2—3).

По количеству рецидивов ЗЛС после радикального хирургического лечения пациенты распределились следующим образом: 1 рецидив у 54 (39%) пациентов, 2 — у 39 (28%), 3 — у 27 (20%), 4 — у 5 (4%), 5 — у 9 (6,5%), 6 — у 3 (2%), 8 — у 1 (0,5%).

Проведен анализ ОВ и безрецидивной выживаемости (БВ) с учетом степени злокачественности ЗЛС.

ОВ и БВ статистически значимо хуже при ЗЛС high grade (G2—3) по сравнению с low grade (G1); (p=0,000; log-rank test). Результаты представлены на рис. 1 и 2. Медиана ОВ в группе low grade составила 136 (95% ДИ 120, 152) мес, в группе high grade — 50 (95% ДИ 41, 59) мес, 5-летняя ОВ — 73 и 28% соответственно. Медиана БВ в группе low grade составила 52 (95% ДИ 39, 65) мес, в группе high grade — 18 (95% ДИ 13, 23) мес, 2-летняя БВ — 73 и 23% соответственно.

Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с забрюшинной неорганной липосаркомой high grade (G2—3) и low grade (G1). Метод Kaplan—Meier.

Рис. 2. БВ пациентов с забрюшинной неорганной липосаркомой high grade (G2—3) и low grade (G1). Метод Kaplan—Meier.

Проведен внутригрупповой анализ у больных с ЗНЛС high grade (G2—3) с целью поиска различий в показателях выживаемости при опухолях G2 и G3. В 1-ю подгруппу вошли 52 (66%) пациента с ЗНЛС G2, во 2-ю — 27 (34%) пациентов с ЗНЛС G3. Выраженность сопутствующей патологии и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, а также размеры опухоли в сравниваемых группах не различались. С учетом групповой принадлежности выполнен анализ ОВ и БВ, по данным которого статистически значимой разницы между подгруппами пациентов не выявлено (p=0,067, p=0,103, log-rank test).

Далее пациентов с ЗЛПС разделили на группы сравнения по количеству отдельно расположенных опухолевых узлов при первичном выявлении заболевания. В 1-ю группу вошли 178 (94%) пациентов, у которых первичная опухоль была представлена одним узлом. Во 2-ю — 12 (6%) пациентов, у которых первичная опухоль представлена двумя отдельно расположенными узлами и более: 9 (75%) с ЗЛС high grade (G2—3) и 3 (15%) с ЗЛС low grade (G1). С учетом групповой принадлежности выполнен анализ ОВ и БВ, статистически значимой разницы между группами пациентов не выявлено (p=0,869, p=0,607, log-rank test).

С целью оценки влияния количества отдельно расположенных узлов ЗЛС при первом рецидиве на БВ проведен анализ отдельно при ЗЛС low grade и ЗЛС high grade. При этом оценить БВ (время от первого рецидива до второго) удалось у 122 пациентов, так как из анализа исключены больные, у которых первичная опухоль была представлена двумя отдельно расположенными узлами и более, а также 4 пациента, умершие в стационаре после операции по поводу одного рецидива.

В анализ БВ при ЗЛС low grade вошли 75 пациентов. Первую группу составили 58 (77%) пациентов с ЗЛС, первый рецидив у которых был представлен одной опухолью, 2-ю группу — 17 (23%) пациентов, у которых первый рецидив был представлен двумя отдельно расположенными узлами и более. С учетом групповой принадлежности выполнен анализ БВ, статистически значимой разницы между группами пациентов не выявлено (p=0,158, log-rank test).

В анализ БВ при high grade ЗЛС вошли 47 пациентов. Первую группу составили 36 (77%) пациентов, у которых первый рецидив был представлен одной опухолью, 2-ю — 11 (23%) пациентов, у которых первый рецидив был представлен двумя отдельно расположенными узлами и более. С учетом групповой принадлежности выполнен анализ БВ, статистически значимой разницы между группами пациентов не получено (p=0,985, log-rank test).

Комбинированное лечение

Послеоперационную химиотерапию получили 23 (62%) пациента, из них 13 с опухолями high grade и 10 с опухолями low grade; количество курсов от 3 до 8, медиана 6. Схемы терапии преимущественно в 2 вариантах: 1) ифосфомид и доксорубицин и 2) монотерапия доксорубицином.

При оценке эффективности дополнительной химиотерапии нас в первую очередь интересовал показатель БВ, поскольку в случае рецидива больных чаще всего повторно оперировали, что, несомненно, сказывалось на ОВ. В анализ БВ больных с low grade (G1) вошли 108 пациентов: в группу «только операция» 98 (91%), в группу «операция + ХТ» 10 (9%). Кривые БВ представлены на рис. 3. Статистически значимой разницы между группами пациентов не показал (p=0,072, log-rank test). Медиана БВ в группе «только операция» составила 54 (95% ДИ 40, 68) мес, в группе «операция + ХТ» — 38 (95% ДИ 32, 43) мес, 2-летняя БВ — 72 и 70% соответственно.

Рис. 3. Сравнение безрецидивной выживаемости пациентов с забрюшинной неорганной липосаркомой low grade (G1) в зависимости от проводимого лечения. Метод Kaplan—Meier.

В анализ БВ больных с high grade (G2—3) вошли 70 пациентов (рис. 4): в группу «только операция» 57 (11%), в группу «операция + ХТ» 13 (19%). Статистически значимой разницы между группами пациентов не выявлено (p=0,589, log-rank test). Медиана БВ в группе «только операция» составила 18 (95% ДИ 13, 23) мес, в группе «операция + ХТ» — 22 (95% ДИ 7, 42) мес, 2-летняя БВ — 23 и 30% соответственно.

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость пациентов с забрюшинной неорганной липосаркомой high grade (G2—3) в зависимости от проводимого лечения. Метод Kaplan—Meier.

С целью определения роли активной хирургической тактики при ЗЛС проведен анализ влияния количества выполненных радикальных операций на ОВ отдельно при ЗЛС low grade (G1) и high grade (G2—3).

Больных с ЗЛС low grade (n=78) разделили на группы сравнения в зависимости от количества перенесенных радикальных операций. В 1-ю группу «одна радикальная операция» вошли 26 (33%) больных, во 2-ю группу «две радикальные операции» — 24 (31%), в 3-ю группу «три радикальные операции» — 16 (21%), в 4-ю группу «четыре радикальные операции и более» — 12 (15%). Выраженность сопутствующей патологии и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, а также размеры первичной опухоли в сравниваемых группах не различались. Результат сравнительного межгруппового анализа ОВ представлен на рис. 5. ОВ достоверно выше в группе больных, которым выполнили четыре радикальных операций и более, чем в группе пациентов, прошедших одно радикальное хирургическое лечение (p=0,000, log-rank test). Статистически значимая разница выявлена между 1-й и 2-й группами (p=0,029, log-rank test), 1-й и 3-й (p=0,016, log-rank test), 2-й и 4-й (p=0,040, log-rank test), 3-й и 4-й (p=0,050, log-rank test). Статистически значимая разница между 2-й и 3-й группами не выявлена (p=0,665, log-rank test). Медиана ОВ в 1-й группе составила 90 (95% ДИ 65, 116) мес, во 2-й — 130 (95% ДИ 105, 155) мес, в 3-й — 140 (95% ДИ 101, 179) мес, в 4-й — 200 (95% ДИ 132, 269) мес. Пятилетняя ОВ в 1—4-й группе составила соответственно 50, 88, 94 и 100%, 10-летняя ОВ — 4, 46, 31 и 66%.

Рис. 5. Общая выживаемость пациентов при забрюшинных липосаркомах low grade в зависимости от количества перенесенных радикальных операций. Метод Kaplan—Meier.

Больных с ЗЛС high grade (n=60) разделили на группы сравнения в зависимости от количества перенесенных радикальных операций. В 1-ю группу «одна радикальная операция» вошли 28 (47%) больных, во 2-ю группу «две радикальные операции» — 15 (25%), в 3-ю группу «три радикальные операции» — 11 (18%), в 4-ю группу «четыре радикальные операции и более» — 6 (10%). Выраженность сопутствующей патологии и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, а также размеры первичной опухоли в сравниваемых группах не различались. Результат сравнительного межгруппового анализа ОВ представлен на рис. 6. ОВ достоверно выше в группе больных, которым выполнили четыре радикальных операции и более, чем в группе пациентов, прошедших одно радикальное хирургическое лечение (p=0,001, log-rank test). Статистически значимая разница также отмечена между 1-й и 2-й группами (p=0,019, log-rank test), 1-й и 3-й (p=0,023, log-rank test), 2-й и 4-й (p=0,023, log-rank test), 3-й и 4-й (p=0,038, log-rank test). Статистически значимая разница между 2-й и 3-й группами не выявлена (p=0,703, log-rank test). Медиана ОВ в 1-й группе составила 29 (95% ДИ 24, 34) мес, во 2-й — 55 (95% ДИ 22, 88) мес, в 3-й — 70 (95% ДИ 62, 78) мес, в 4-й — 115 (95% ДИ 87, 143) мес. Двухлетняя ОВ в 1, 2, 3 и 4-й группах составила 57, 93, 100 и 100% соответственно, 5-летняя — 21, 40, 55 и 83%.

Рис. 6. Общая выживаемость пациентов при забрюшинных липосаркомах high grade в зависимости от количества перенесенных радикальных операций. Метод Kaplan—Meier.

Обсуждение

Проведено ретроспективное исследование на базе крупнейшей онкологической клиники России и Европы — НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с целью оценки роли активной хирургической тактики при ЗЛС. Продемонстрировано, что отдаленные результаты хирургического лечения (ОВ и БВ) статистически значимо хуже при ЗЛС high grade (G2—3) по сравнению с low grade (G1) (p=0,000, log-rank test). Необходимо отметить отсутствие достоверно значимой разницы в ОВ и БВ в зависимости от степени злокачественности при ЗЛС grade 2 и grade 3. Данный факт согласуется с TNM-классификацией 8-го издания при стадировании забрюшинных сарком, объединяющей саркомы G2 и G3 в единую группу опухолей высокой степени злокачественности [11].

На основании результатов необходимо сделать вывод о том, что мультифокальный рост первичной ЗЛС (p=0,869, p=0,607, log-rank test) и множественные (<1) отдельно расположенные узлы в брюшной полости и забрюшинном пространстве при первом рецидиве (p от 0,158 до 0,985, log-rank test) статистически значимо не ухудшают прогноз заболевания после радикального хирургического лечения при всех типах ЗЛС независимо от степени злокачественности.

Согласно проведенному исследованию, адъювантная химиотерапия достоверно не улучшает БВ.

Показана также важная роль активной хирургической тактики при ЗЛС. Согласно результатам исследования, ОВ достоверно выше в группе больных, которым выполнено четыре радикальных операции и более, чем в группе пациентов, прошедших одно радикальное хирургическое лечение, при всех типах ЗЛС независимо от степени злокачественности (p=0,000, p=0,001, log-rank test). Следовательно, чем раньше диагностируется рецидив заболевания, тем выше вероятность возможности радикальной операции и улучшения прогноза.

Заключение

Единственным потенциально радикальным методом лечения больных с ЗЛС является хирургический. Показана необходимость активной хирургической тактики для улучшения отдаленных результатов лечения больных с ЗЛС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.