Введение

Проблема лечения больных при нейропатической форме синдрома диабетической стопы (СДС) становится все более актуальной для клинической хирургии, так как на фоне повсеместного роста заболеваемости сахарным диабетом (СД) увеличивается количество поздних гнойно-некротических осложнений [1—4]. В настоящее время у 15—25% больных СД выявляются язвенно-некротические изменения в тканях стопы, при этом в структуре СДС не менее 27—44,2% приходится на долю нейропатической инфицированной формы [1, 5—8].

Несмотря на значительные успехи в изучении этиологии и патогенеза СДС, совершенствование методов диагностики и лечения, статистика частоты и исхода гнойно-некротических поражений нижних конечностей по-прежнему остается неутешительной. До настоящего времени среди всех нетравматических ампутаций нижних конечностей 40—60% производят у больных СД в связи с развитием гнойно-некротических осложнений, и в 6—22% они становятся причиной летальных исходов [6, 9—13].

В основе современной концепции комплексного мультидисциплинарного лечения гнойно-некротических осложнений нейропатической формы СДС лежат следующие принципы: полная разгрузка пораженной конечности; радикальная хирургическая обработка гнойного очага; местное лечение и контроль раневой инфекции; рациональная антибактериальная терапия; сахарпонижающая и метаболическая терапия; при необходимости раннее пластическое закрытие раны (пластическая реконструкция стопы) с предельно возможным сохранением функции пораженной конечности [14—16]. Вместе с тем недостаточная эффективность лечения при гнойно-некротических осложнениях СДС во многом обусловлена значительным снижением антиинфекционной резистентности у этой категории больных, чему способствуют нарушение местных тканевых реакций, угнетение иммунных механизмов регуляции раневого репаративного процесса, включая дисбаланс цитокинов, высокая микробная обсемененность раневой поверхности [13, 17—20]. При этом одна из проблем лечения пациентов с СДС напрямую связана с недостаточно высокой эффективностью антибактериальной терапии в связи с наличием в гнойно-некротических ранах бактериальных инфекций, ассоциированных с биопленками, что снижает чувствительность бактерий к атибактериальным средствам в 100—1000 раз [13, 21].

В настоящее время перспективы успешного лечения гнойно-некротических осложнений у больных с СДС связывают с использованием новых адьювантных методов лечения ран, в частности с терапией отрицательным давлением (Negative pressure wound treatment — NPWT) [22, 23], применением целенаправленной иммунокоррекции [17, 24], а также с повышением эффективности системной антибактериальной терапии [13].

Касаясь вопроса повышения эффективности проводимой антибактериальной терапии с учетом полимикробной природы гнойного очага у больных с СДС [13, 18, 20], мы обратили внимание на комбинированный препарат «Цифран СТ», предназначенный для лечения инфекций, вызванных аэробными и анаэробными микроорганизмами. В его состав входят ципрофлоксацина гидрохлорид и тинидазол. Ципрофлоксацин — антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении большинства аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, таких как Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus haemolyticus, Klebsiella spp., Proteus vulgalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter spp., Enterococcus spp. и др. Тинидазол эффективен в отношении анаэробных микроорганизмов (Bacteroides fragilis, Peptococcus spp., Peptostreptococcus anaerobius, Clostridium spp.). При этом ряд исследователей указывают на высокую клиническую и бактериологическую эффективность препарата «Цифран СТ» при лечении больных с гнойными ранами кожи и мягких тканей аэробной и анаэробной этиологии, в том числе с СДС [25]. Кроме того, по последним данным, ципрофлоксацин (особенно в комбинации с другими антибактериальными препаратами) снижает адгезию и подвижность биопленочных форм бактерий на биологических поверхностях, тем самым уменьшая степень колонизации и способствуя разрушению биопленок [26].

Цель исследования — улучшение результатов лечения больных с гнойно-некротическими осложнениями СДС путем включения в комплексную лечебную программу метода NPWT-терапии в сочетании с применением комбинированного антибактериального препарата «Цифран СТ» и иммунокорригирующей терапии.

Материал и методы

Проспективное многоцентровое исследование проведено на клинических базах Ростовского государственного медицинского университета и Кубанского государственного медицинского университета (городская больница №7 и городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону, Краснодарская краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского) за период с 2015 по 2018 г. Проанализированы результаты лечения 184 больных с нейропатической формой СДС, осложненного развитием гнойно-некротического процесса. Среди включенных в исследование пациентов были 78 (42,4%) мужчин и 106 (57,6%) женщин. Средний возраст пациентов составил 59,7±4,5 года. На момент поступления средний уровень гликированного гемоглобина крови у больных составил 11,3±1,5%. Согласно классификации Wagner, II степень поражения тканей стопы диагностирована у 19 (10,3%) больных, III степень — у 118 (64,1%) и IV степень — у 47 (25,5%). Из исследования исключены пациенты с гемодинамически значимым поражением магистральных артерий нижних конечностей, которое выявлено по результатам ультразвукового дуплексного сканирования.

У 135 (73,4%) пациентов гнойно-некротические изменения тканей локализовались в области подошвенной поверхности стопы. При этом у 115 (62,5%) пациентов диагностирована подапоневротическая или глубокая (подсухожильная) флегмона подошвенной поверхности стопы. У 48 (26,1%) больных наблюдали субфасциальные флегмоны тыла стопы.

Всем пациентам при поступлении в стационар выполняли радикальную хирургическую обработку гнойно-некротического очага. При необходимости в ходе оперативного вмешательства производили резекцию костной ткани (чаще всего головок плюсневых костей). В последующем больным проводили общепринятую комплексную многокомпонентную терапию, включающую полную разгрузку стопы, инсулинотерапию под контролем уровня гликемии, системную антибактериальную терапию, дезинтоксикационную, метаболическую и антикоагулянтную терапию с учетом показателей гемостазиограммы, а также местное лечение ран. После появления в ране грануляций и краевой эпителизации осуществляли пластическое закрытие раны местными тканями или свободным перфорированным кожным лоскутом.

В зависимости от выбора методов лечения в послеоперационном периоде все пациенты разделены на две группы. Первую группу (сравнения) составили 95 пациентов, у которых для местного лечения гнойных ран стопы применяли современные йодсодержащие мази на полиэтиленгликолевой основе (Стелланин-ПЭГ 3%, Бетадин). В послеоперационном периоде в течение 2—4 нед пациентам проводили системную антибактериальную терапию препаратами, подобранными по результатам антибиотикограммы. Антибактериальные препараты вводили внутривенно или внутримышечно.

Во 2-ю (основную) группу вошли 89 пациентов, у которых после хирургической обработки гнойно-некротических очагов в послеоперационном периоде для лечения ран применяли терапию отрицательным переменным давлением с использованием вакуумного аппарата VivanoTec S 042 NPWT и перевязочного набора VivanoMed (Paul Hartmann, Германия). NPWT-терапию осуществляли в прерывистом режиме (125 мм рт.ст / 5 мин — 20 мм рт.ст / 2 мин). Во 2-й группе больных антибактериальная терапия была комбинированной. После операции пациентам, помимо парентеральной противомикробной терапии, дополнительно перорально назначали комбинированный препарат «Цифран СТ» (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10—14 дней). При этом общая длительность системной комбинированной антибактериальной терапии не превышала 14 сут. Кроме того, в ранние сроки после операции пациентам 2-й группы проводили иммунокорригирующую терапию, направленную на устранение дисбаланса цитокинов. С этой целью в течение первых 5—7 сут после операции больным вводили препарат «Лейкинферон» (комбинация природных лейкоцитарных интерферонов и других цитокинов первой фазы иммунного ответа). Препарат разводили в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида (10 000 МЕ) и вводили внутривенно капельно.

Анализ динамики течения раневого процесса проводили по клинической картине (наличие признаков воспаления в ране, появление грануляционной ткани, наступление эпителизации раны) и результатам цитологического, бактериологического и иммунологического исследований раневого материала, полученного во время оперативного вмешательства и на 5, 10, 15 и 20-е сутки после операции.

Цитологическое исследование включало в себя взятие мазков-отпечатков с поверхности раны по методике М.П. Покровской и М.С. Макарова с последующей окраской препаратов по Романовскому—Гимзе. Цитологические препараты изучали при увеличении в 900 раз с применением иммерсионной микроскопии. При трактовке результатов цитологического исследования оценивали тип цитограммы [27], а также рассчитывали регенеративно-дегенеративный индекс (РДИ) [28]. Бактериологическое исследование включало проведение качественного и количественного анализа микрофлоры в очагах инфекции стандартными методами. Кроме того, у пациентов в динамике лечения в раневом отделяемом определяли содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов: интерлейкина (IL) 1β, 4, 6 и 10. Для определения содержания цитокинов в раневом отделяемом использовали метод твердофазного иммуноферментного анализа с помощью соответствующих тест-наборов (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия).

Результаты исследований обработаны на персональном компьютере с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2016 и статистической программы R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Вена, Aвстрия). При этом строили таблицы сопряженности, рассчитывали среднее, стандартное отклонение, медиану, моду, интерквартильный размах (25-й и 75-й квартили), шанс, абсолютный и относительный риски, U-критерий Уилкоксона—Манна—Уитни, критерий сравнения распределений χ² Пирсона, точный критерий Фишера. Различия признавали статистически достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Сравнительная клиническая оценка динамики течения раневого процесса после операции в исследуемых группах больных показала, что в условиях проводимого комплексного лечения у пациентов 2-й группы в значительно более ранние сроки отмечены ликвидация воспалительных изменений (отек, гиперемия), очищение раны от гнойно-некротических тканей, начальное появление грануляций и выполнение ими раневого дефекта (табл. 1). Так, у пациентов 1-й группы лишь на 21,1±0,8-е сутки рана выполнялась здоровыми мелкозернистыми грануляциями и появлялись очаги краевой эпителизации. У больных 2-й группы клинически отмечали близкий к нормальному течению ход раневого процесса с переходом из I во II фазу на 12—16-е сутки (в среднем на 14,2±0,9-е сутки). При этом у пациентов 2-й группы эпителизация раны после операции (если не выполняли пластическое закрытие раны) наступала в среднем на 6,8 сут раньше (18,6±1,7-е сутки), чем у больных 1-й группы — 25,4±0,9-е сутки.

Проведенные бактериологические исследования показали, что в обширных гнойно-некротических очагах на стопе у больных СД, как правило, выявляли полимикробную микрофлору с участием аэробов и анаэробов. На момент хирургической обработки гнойного очага смешанная аэробно-анаэробная микрофлора обнаружена в 87,7% случаев, только аэробная — в 12,3%. Ассоциации микроорганизмов в гнойно-некротическом очаге включали от 2 до 4—5 видов аэробных, факультативно-анаэробных и облигатно-анаэробных неспорообразующих бактерий. У 36 (19,6%) больных в составе микробной ассоциации выявляли 2 вида микроорганизмов, у 65 (35,3%) — 3 вида и у 83 (45,1%) пациентов — 4 вида возбудителей и более.

Наиболее часто из аэробных микроорганизмов в ассоциациях встречались Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus spp., Streptococcus α-haemolyticus, Enterococcus spp., из облигатных анаэробов — Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp. Кроме того, выявлялись Proteus mirabilis, Proteus vulgalis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Enterococcus spp., Clostridium spp. Бактероиды чаще встречались при гнилостном некрозе и поражении костной ткани стопы. Микробная обсемененность тканей гнойного очага составляла от 10⁷ до 10⁹ бактерий в 1 г ткани, что значительно превышало критический уровень — 10⁵ бактерий в 1 г ткани.

В процессе лечения степень микробной обсемененности ран снижалась в обеих группах. Вместе с тем у пациентов 2-й группы в условиях комплексного лечения, начиная с 5-х суток после операции, уровень бактериальной контаминации ран был достоверно ниже по сравнению с 1-й группой больных (табл. 2). Отчетливый регресс микробной контаминации ран в послеоперационном периоде у пациентов 2-й группы, помимо применения NPWT-терапии, во многом обусловлен проведением в эти сроки антибактериальной терапии комбинированным препаратом «Цифран СТ», эффективно воздействующим на аэробный и анаэробный компоненты раневой микрофлоры.

Анализ цитологической картины раневых отпечатков, полученных на момент окончания хирургической обработки гнойного очага, указывал на наличие у больных обеих групп дегенеративно-воспалительного типа цитограмм. Цитологический материал в основном был представлен значительным числом нейтрофильных гранулоцитов (от 118±3,1 до 121±3,3 клеток) в состоянии дегенерации и деструкции на фоне расположенных вне клеток массивных скоплений микрофлоры. Доля нейтрофилов в общем количестве клеток в препарате составляла 89±2,4%. В цитологическом материале встречались единичные дегенеративно измененные лимфоциты (1,6±0,2%), полностью отсутствовали макрофаги и фибробласты. При этом достоверных различий в характере цитограмм в сравниваемых группах не выявлено. РДИ в 1-й и 2-й группах составил соответственно 0,62±0,04 и 0,61±0,05 (р>0,05).

После операции в 1-й и 2-й группах больных отмечена последовательная смена типов цитограмм, соответствующих различным стадиям раневого процесса. Вместе с тем отмечены существенные различия в сроках перехода одного типа цитограмм в другой и в качественной характеристике клеточного состава.

У пациентов 1-й группы в течение первых 10 сут после операции сохранялись дегенеративно-воспалительный или воспалительный типы цитограммы со значительным преобладанием в препарате нейтрофилов (85±4,5%) средней степени сохранности. На долю лимфоцитов, моноцитов, отдельных макрофагов и полибластов приходилось не более 8±2,4% клеток. Фагоцитоз носил преимущественно незавершенный характер. При этом РДИ не превышал 0,69±0,03 (рис. 1). Лишь на 15—20-е сутки (в среднем на 18,2±1,2-е сутки) от начала лечения воспалительный тип цитограмм переходил к воспалительно-регенераторному или регенераторному типам. При этом в эти сроки РДИ варьировал от 0,75 до 0,81 (в среднем 0,77±0,03).

В отличие от больных 1-й группы у пациентов 2-й группы уже на 5-е сутки после операции дегенеративно-воспалительный и воспалительный типы цитограмм переходили к воспалительно-регенераторному типу. При этом в цитологическом материале количество нейтрофилов уменьшилось до 64±2,6%, а степень сохранности их увеличилась; 33±2,1% клеток были представлены полибластами, фибробластами, лимфоцитами, а также макрофагами. Наблюдали активный фагоцитоз микробных тел. Отмечено увеличение РДИ до 0,86±0,04.

На 10-е сутки от начала лечения у пациентов 2-й группы в раневых отпечатках содержание нейтрофилов не превышало 41±2,3%, большую часть клеток (59±2,7%) составляли фибробласты и макрофаги, что указывало на пролиферативную активность клеток грануляционной ткани и свидетельствовало о переходе воспалительно-регенераторного типа цитограмм в регенераторный тип. РДИ повышался до 1,19±0,07 (рис. 2).

Таким образом, создание условий для физиологического течения раневого процесса и быстрое снижение уровня микробной контаминации тканей способствовали сокращению продолжительности фазы воспаления и ускорению перехода раневого процесса в репаративную стадию, что послужило основой для проведения у пациентов 2-й группы ранних реконструктивных и пластических операций.

Динамика изменений содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в раневом экссудате у пациентов 1-й и 2-й групп в процессе лечения представлена на рис. 3. Из этих данных следует, что у пациентов 2-й группы в послеоперационном периоде наблюдали более отчетливый регресс уровня всех исследуемых цитокинов по сравнению с больными 1-й группы. Так, у пациентов 2-й группы после операции на 5-е сутки содержание в раневом отделяемом IL-1β было ниже на 12,2% (216±3,2 пг/мл против 246±4,9 пг/мл в 1-й группе), IL-6 — на 10,0% (217±3,1 пг/мл против 241±4,5 пг/мл), IL-4 — на 17,8% (152±2,7 пг/мл против 185±7,3 пг/мл), IL-10 — на 13,3% (215±3,4 пг/мл против 248±3,6 пг/мл) (p<0,05). В последующие сроки наблюдения указанная тенденция сохранялась. При этом наиболее отчетливая разница в содержании цитокинов у больных 1-й и 2-й групп отмечена для IL-1β и IL-6 на 15-е сутки после операции, когда оно составило соответственно 45,2 и 39,5%, а для IL-4 и IL-10 на 20-е сутки — соответственно 34 и 18,3% (p<0,05).

В 1-й группе у 46 (48,4%) из 95 больных возникла необходимость в проведении повторной хирургической обработке ран. В этой группе сроки выполнения пластического закрытия раны варьировали от 21 до 28 сут (в среднем 24,3±0,5 сут). У 11 (11,6%) больных в связи с генерализацией инфекции произведена высокая ампутация конечности. Умерли 5 (5,3%) пациентов.

Представленная стратегия комплексного лечения гнойно-некротических осложнений при нейропатической форме СДС позволила у всех пациентов 2-й группы избежать генерализации инфекции, летального исхода и высокой ампутации конечности. Лишь у 7 (7,9%) из 89 пациентов 2-й группы потребовалась повторная хирургическая обработка раны. Пластическое закрытие ран у больных 2-й группы выполняли на 15,6±1,7-е сутки.

Заключение

Включение в комплексную программу лечения больных с нейропатической формой СДС после радикальной хирургической обработки гнойно-некротического очага топической вакуум-терапии, системной этиотропной противомикробной терапии с использованием комбинированного антибактериального препарата «Цифран СТ» (ципрофлоксацина гидрохлорид/тинидазол) и иммунокорригирующей цитокинотерапии позволяет сократить сроки очищения раны и перехода гнойно-некротического процесса в репаративную стадию. В свою очередь, это делает возможным у данной категории пациентов в более ранние сроки выполнить пластическое закрытие раны, избежать генерализации инфекции и высокой ампутации конечности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.