Воздействие диосмина и гесперидина на капиллярный кровоток верхних конечностей у пациентов с вторичным синдромом Рейно

Как известно, синдром Рейно (СР) это состояние, которое относится к вазоспастическим заболеваниям, представляющим собой ангиотрофоневроз с преимущественным поражением мелких концевых артерий и артериол. Заболевание чаще поражает верхние конечности, как правило, симметрично и двусторонне. Встречается у 3—5% населения, у женщин в 5 раз чаще, чем у мужчин [1]. Впервые патология описана в 1862 г. французским врачом Мори́сом Рейно́ (A.G. Maurice Raynaud) (1834—1881) [2]. Предположительно в основе болезни Рейно лежит генетическая предрасположенность [3—5]. И установлено значительное количество факторов риска, которые провоцируют начало заболевания. К ним относятся:

— частые и длительные эпизоды гипотермии верхних конечностей;

— табакокурение;

— хроническая травматизация пальцев;

— эндокринные нарушения (щитовидной железы, половых желез);

— тяжелые эмоциональные стрессы;

— патология шейного отдела позвоночного столба с компрессией корешков плечевого нервного сплетения;

— профессиональные, производственные факторы (вибрация);

— ревматические заболевания (системная склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, узелковый периартериит и др.).

Чаще болеют женщины в возрасте 20—40 лет, нередко заболевание сочетается с мигренью. Отмечена повышенная заболеваемость машинисток и пианистов. В патогенезе приступа ишемии играет роль повышение тонуса симпатической нервной системы [6—9].

Выделяют первичный и вторичный СР [10, 11]. Первичный, или идиопатический, СР характеризуется спазмом пальцевых артерий и терморегуляторных сосудов кожи при воздействии холода, без каких-либо признаков поражения сосудов. При вторичном СР наблюдается сочетание синдрома Рейно с симптомами других заболеваний. Как правило — аутоиммунными (системной склеродермией или системной красной волчанкой). И согласно современным статистическим данным вторичный СР хотя и встречается примерно вдвое реже, чем первичный, имеет в целом более неблагоприятное течение и прогноз [12—15]. Вторичный С.Р. встречается примерно при 70 различных заболеваниях, в том числе диффузных: соединительной ткани, системном поражении сосудов, остеохондрозе, синдромах «шейного ребра» и передней лестничной мышцы, вибрационной болезни и других. По данным Фрамингемского (США) исследования, как одного из наиболее известных, включившего 4182 человека, на протяжении 16 лет наблюдения СР развился у 9,6% женщин и у 8,1% мужчин. У 81,4% пациентов он был расценен как первичный и чаще встречался у женщин, чем у мужчин. Вторичный С.Р. одинаково часто наблюдался у женщин (19,7%) и у мужчин (18,6%) [4, 10, 14]. M.L. Bartelink и соавт. [7], резюмируя результаты эпидемиологических исследований, пришли к выводу, что распространенность первичного СР в популяции колеблется от нескольких до 20% и более.

Наиболее часто при СР поражаются кисти рук. Основным клиническим признаком СР является последовательная смена окраски кожи пальцев кистей на холоде. В начале приступа вазоспазма обычно появляется бледная окраска кожи, после чего в течение нескольких минут кожа приобретает синевато-фиолетовый оттенок. Вазоспазм обычно длится 15—20 мин и завершается быстрым восстановлением кровотока, о чем свидетельствует интенсивно розовая окраска кожи (реактивная гиперемия).

У некоторых больных приступы вазоспазма сопровождались ощущением замерзания кистей, онемением и покалыванием в пальцах, которые проходят после восстановления кровотока. В фазе реактивной гиперемии такие больные чувствовали боль в пальцах кистей.

Диагностика синдрома Рейно осуществляется на основании клинических диагностических критериев E. Allen и G. Brown, лабораторных показателей, а также результатов капилляроскопии ногтевого ложа, которое по мнению многих исследователей носит определяющий характер при диагностике СР с точки зрения верификации первичного и вторичного типа этого заболевания [16].

Выделяют три основные стадии СР:

— ангиоспастическую (кратковременные спазмы сосудов концевых фаланг пальцев кисти; спазм быстро сменяется расширением сосудов с покраснением кожи, потеплением пальцев);

— ангиопаралитическую (кисть и пальцы приобретают цианотичную окраску, отечность и пастозность пальцев);

— трофопаралитическую (склонность к развитию панарициев и язв, очаги поверхностного некроза мягких тканей концевых фаланг, после отторжения — длительно незаживающие язвы).

Цель исследования— сравнение параметров микроциркуляторного кровотока методом видеокапилляроскопии у двух групп пациентов с вторичным синдромом Рейно. Пациенты первой группы получали ангиотропные препараты (блокаторы медленных кальциевых каналов и/или простагландины Е1), пациенты второй группы помимо вышеуказанных препаратов получали диосмин и гесперидин.

В ходе описываемого исследования в период с апреля 2016 по июль 2016 г. на базе ООО «Медико-инженерный научный центр А.Г. Гриценко» (Москва, РФ), была исследована группа пациентов со вторичным СР на фоне синдрома лестничной мышцы и шейного ребра, у которых при видеокапилляроскопии были выявлены изменения микроциркуляции, характеризующиеся не только спазмом артериального звена, но и дилатацией венулярного сегмента капиллярного русла с развитием периваскулярного отека.

Дизайн исследования выглядел следующим образом. Было создано две группы пациентов. В основную группу было включено 22 пациента с диагнозом «Вторичный СР» на ангиоспастической стадии (16 человек) и ангиопаралитической стадии (6 человек). В группу сравнения также было включено 22 пациента (16 пациентов также с ангиоспастической и 6 человек с ангиопаралитической стадией СР). Основными критериями включения пациента в исследование были:

— впервые выявленный верифицированный вторичный СР;

— обнаружение периваскулярного отека при капилляроскопии;

— обнаружение дилатации венозного сегмента капиллярного русла при капилляроскопии.

Основным критерием исключения из исследования было наличие трофопаралитической стадии С.Р. Также при составлении дизайна исследования мы исходно не планировали включать пациентов, у которых характерные патологические изменения капиллярного русла (расширение венозного сегмента и периваскулярный отек) возникают как закономерное следствие кардиальной патологии и эндокринных расстройств. К таким патологиям, как известно, относятся сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, ХПН и артериальная гипертония высоких степеней.

Разница между основной группой и группой сравнения в данном исследовании состояла в схеме медикаментозной терапии. Пациенты группы сравнения получали только сосудорасширяющую ангиотропную терапию и методы мануальной и физиотерапевтической коррекции патологии шейного отдела позвоночника. В качестве сосудорасширяющих средств применялись: при ангиоспастической стадии заболевания — таблетированные блокаторы медленных кальциевых каналов (нифедепин 40 мг в сутки). При ангиопаралитической стадии — простагландины группы Е1 (алпростадила альфадекс 60 мкг в сутки внутривенно инфузионно). Указанные группы препаратов довольно давно являются основными в лекарственной терапии вторичного СР [8, 9, 11]. Пациенты основной группы помимо указанных методов терапии в качестве дополнительного ангиотропного средства получали препарат Венарус (диосмин 450 мг и гесперидин 50 мг) в дозе 1000 мг в сутки.

Возрастные и гендерные показатели в обеих группах исследования были сопоставимы. В основной группе из 22 человек 8 пациентов — женщины в возрасте от 32 до 50 лет. И 14 пациентов мужского пола в возрасте от 38 до 55лет. В группу сравнения было включено 22 пациента — 7 женщин в возрасте от 30 до 50 лет и 15 мужчин от 39 до 54 лет.

Клинические проявления заболевания у пациентов в обеих группах также были схожи. При ангиоспастической стадии СР у всех пациентов наблюдались кратковременные спазмы сосудов концевых фаланг пальцев кисти. При ангиопаралитической стадии наблюдались стойкая отечность и пастозность пальцев кистей рук (рис. 1).

У всех пациентов и основной группы, и группы сравнения при рентгеновском и (или) МРТ исследовании были выявлены признаки патологии шейного отдела позвоночного столба. У 8 пациентов основной группы — по типу добавочного шейного ребра и у 14 — протрузии и грыжи межпозвоночных дисков с явлениями компрессии корешков шейного сплетения. У пациентов группы сравнения у 6 пациентов выявлено добавочное шейное ребро и у 16 — дегенеративные изменения межпозвоночных дисков по типу грыж и протрузий. Примечательно, что у пациентов с ангиопаралитической стадией СР в обеих группах помимо указанных отклонений от нормы шейного отдела позвоночника была лабораторно верифицирована системная склеродермия.

Для верификации состояния капиллярного русла ногтевого ложа всем пациентам применялась видеокапилляроскопия по стандартной методике [22]. Использовано оборудование фирмы «Биоптик» (Россия) с увеличивающей способностью до 380 крат.

Согласно данным большинства исследователей при капилляроскопии ногтевого ложа у пациентов с первичным СР не удается верифицировать какие-либо отклонения капиллярного русла от нормы [5, 14, 16] (рис. 2).

Однако при вторичном СР в подавляющем большинстве случаев обнаруживается спазм артериального русла (у всех пациентов) и дефицит капилляров на кубический мм исследуемых тканей с их частичным разрушением (у всех пациентов с ангиопаралитической стадией заболевания) (рис. 3). При этом у всех пациентов, включенных в данное исследование, как упоминалось выше, мы отмечали периваскулярный отек и дилатацию венозной части капиллярного русла. Считаем необходимым подчеркнуть, что согласно значительному количеству литературных источников по капилляроскопии, у пациентов с вторичным СР периваскулярный отек и дилатация венозного сегмента капиллярного русла встречается очень часто (по нашим собственным данным — более 80% случаев наблюдений, по данным литературных источников — от 60 до 85% наблюдений) [7, 8, 10, 12, 14].

При ангиопаралитической стадии СР обнаружение вышеуказанных аномалий достигает практический 100% наблюдений. И именно частое обнаружение при вторичном СР отклонений от нормы венозного звена капиллярного русла и выявление периваскулярного отека позволило нам предположить, что современные флеботропные препараты на основе диосмина и гесперидина могут быть оправданы как средства, улучшающие состояние венозного сегмента капиллярного русла.

В настоящее время комбинация диосмина и гесперидина широко используется в клинической практике как средство лечения хронических заболеваний вен [17—19]. Статистически достоверный дозозависимый эффект диосмина и гесперидина с помощью плетизмографии был продемонстрирован для следующих венозных параметров: венозной емкости, венозной растяжимости, времени венозного опорожнения. Оптимальное соотношение доза/эффект наблюдается при приеме 900 мг диосмина и 100 мг гесперидина в сутки. Указанная комбинация веществ повышает венозный тонус: доказанный invitro эффект диосмина по отношению к венозной системе — увеличение тропности норадреналина к мышечным клеткам венозной стенки и как следствие — увеличение устойчивости вены к расширению. С помощью венозной окклюзионной плетизмографии было показано уменьшение времени венозного опорожнения. У пациентов с признаками выраженного нарушения микроциркуляции отмечается (статистически достоверное), по сравнению с плацебо, повышение капиллярной резистентности, оцененной методом ангиостереометрии [19].

Следует отметить, что работ, посвященных воздействию диосмина и гесперидина на микрокровоток довольно много [15, 19, 20], однако в изученных литературных источниках микроциркуляторные эффекты указанных веществ оценивались либо методом лазерной допплерфлоуметрии, либо уже упомянутой ангиостереометрии. Результатов применения метода прямой видеокапилляроскопии на фоне приема флеботоников нам в литературе встретить не удалось. По этой причине нам представляется интересным и важным оценить сопутствующее воздействие диосмина и гесперидина, входящих в состав Венаруса, на капиллярный кровоток у пациентов с СР, у которых исходно были выявлены дилатация венулярного сегмента и периваскулярный отек при капилляроскопии. А поскольку метод капилляроскопии применяется нами как рутинный, безопасный и неинвазивный способ объективной оценки состояния кровотока у всех пациентов, которые получают лечение по поводу СР, то никаких дополнительных рисков для пациентов обеих групп это не создало.

При исходной оценке состояния капиллярного кровотока пальцев кистей рук у пациентов обеих групп нами, как уже упоминалось выше, оценивались такие объективные параметры, как:

— диаметр артериального русла в мкм;

— диаметр венозного русла в мкм;

— периваскулярный отек в мкм.

И как уже упоминалось выше, у всех пациентов, включенных в исследование, отмечались отклонения капиллярного русла от нормы, которые достоверно коррелировали с клинической картиной СР.

При составлении групп исследования пациенты специально нами рандомизировались по схожести капилляроскопических проявлений СР. И в основной группе, и в группе сравнения, были выявлены спазм артериального сегмента в среднем 8 мкм (±4 мкм), дилатация венозного сегмента в среднем 18 мкм (±6 мкм). У пациентов с трофо-паралитической стадией СР во всех случаях наблюдался периваскулярный отек, толщина которого составлял в среднем 84 мкм (±22 мкм).

Сроки наблюдения за пациентами составили 6 нед. В течение всего этого времени пациенты получали медикаментозную терапию — в основной группе вазодилататоры (блокаторы медленных кальциевых каналов — нифедепин 40 мг в сутки все 6 недель исследования или простагландинов группы Е1 — 60 мкг алпростадила альфадекс внутривенно инфузионно 10 инфузий, затем нифедепин 40 мг в сутки) и 1000 мг Венаруса в сутки — также на протяжении всех 6-ти недель наблюдения за пациентами. В группе сравнения пациенты получали только вазодилататоры по аналогичным в основной группе схемам.

Помимо медикаментозной терапии всем пациентам обеих групп применялись методы мануальной терапии и физиотерапии по поводу выявленной патологии шейного отдела позвоночника.

Видеокапилляроскопия (ВКС) всем пациентам проводилась исходно перед включением в исследование, после начала лечения ВКС выполнялась каждые сутки во второй половине дня в течение первой и второй недель исследования, затем 2 раза в неделю до окончания исследования. Таким образом каждый пациент после включения в исследование был обследован методом ВКС 18 раз, что позволило получить достаточное количество статистических данных для обработки несмотря на небольшое количество пациентов в каждой группе.

Для статистической обработки данных применялся пакет программ Statistica for Windows. Для определения статистической достоверности исследования применялся критерий p (Р-value), который позволяет оценить достоверность различий в группах сравнению по параметрам [23].

В ходе исследования видеокапилляроскопия показала следующие изменения капиллярного русла у пациентов с СР.

У всех пациентов обеих групп применение вазодилататоров демонстрировало достоверный ответ артериального сегмента капиллярного русла — спазм уменьшался или разрешался полностью. При этом дилатация венозного сегмента ни в одном наблюдении у пациентов группы сравнения не уменьшилась и периваскулярный отек практически не менялся (табл. 1, 2, 3).

В основной группе на фоне применения Венаруса отмечено достоверное уменьшение дилатации венозного сегмента капиллярного русла и уменьшение периваскулярного отека (рис. 5, а, б). Динамика изменений параметров капиллярного кровотока представлена в табл. 4, 5.

По полученным нами данным применение досмина и гесперидина достоверно влияет на параметры микроциркуляторного кровотока пальцев кистей рук, оцененные методом ВКС, у пациентов с СР.

Добавление Венаруса в терапию у пациентов с СР приводило к уменьшению степени дилатации венозного отдела капиллярного русла и уменьшению периваскулярного отека.

Воздействие Венаруса на венозный сегмент капиллярного русла отмечается уже через 4—5 ч после первого применения препарата у большинства пациентов.

Наиболее значимое воздействие Венаруса на капиллярное русло отмечено у пациентов с ангиопаралитической стадией заболевания.

С наибольшей достоверностью Венарус влиял на степень периваскулярного отека, уменьшая его.

Состояние венозного отдела капиллярного русла менялось с меньшей достоверностью.

В группе сравнения, в которой пациенты получали только вазодилататоры, достоверного изменения диаметра венул и периваскулярного отека не отмечалось.

Полученные нами сведения позволяют сделать предположение, что применение флеботропных препаратов у пациентов с вторичным СР в целом оправдано. Однако для более весомых выводов такое исследование должно быть продолжено, чтобы накопить более емкий статистический материал. Следует также отметить, что добавление флеботоника в терапию не ухудшало переносимость лечения, поскольку каких-либо побочных эффектов, связанных с приемом Венаруса не было отмечено ни у одного из пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.