Среди злокачественных новообразований колоректальный рак занимает четвертую позицию по частоте. Ежегодно регистрируют около 1,2 млн новых случаев заболевания. Более чем у половины заболевших развивается метастатическое поражение печени [1—3] и без соответствующего лечения лишь 0—2% из них преодолевают 5-летний рубеж выживаемости. В последнее десятилетие наметилась положительная тенденция в лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) печени. Современные режимы лекарственной терапии, включающие иринотекан, оксалиплатин, цетуксимаб и бевацизумаб, обеспечивают уровень ответа до 50—80%, повышают медиану выживаемости при нерезектабельном поражении до 12—24 мес и позволяют перевести опухоль из разряда нерезектательных в резектабельные у 5—15% больных [4, 5].

Резекция печени в настоящее время рассматривается как эффективная лечебная опция, обеспечивающая уровень общей 5-летней выживаемости от 28 до 58% [6—8]. Расширение критериев резектабельности и применение мультимодального подхода увеличивают число пациентов хирургической группы, однако лишь в 10—25% наблюдений возможно радикальное удаление всех метастазов в печени ввиду распространенности поражения, особенностей локализации опухолевых очагов в органе и наличия тяжелых сопутствующих заболеваний [9].

Среди опций мультимодального подхода к лечению мКРР второе место по эффективности занимают методики локальной деструкции, позволяющие добиться некроза метастатических узлов, не прибегая к резекции печени. Радиочастотная абляция (РЧА) в настоящее время является наиболее широко используемой во всем мире технологией локального воздействия, которая зарекомендовала себя доступным, безопасным и эффективным методом при нерезектабельном опухолевом поражении печени. Оценка результатов применения РЧА довольно сложна. Это связано с различиями методологических подходов к выполнению процедуры, широким разбросом показаний к РЧА в лечебных учреждениях, вариабельными критериями оценки числа осложнений, локальных рецидивов, большой неоднородностью анализируемых групп по многим факторам. Клинические аспекты применения РЧА детально изучены и хорошо известны, получены данные об отдаленной выживаемости после РЧА при мКРР печени. До настоящего времени онкологическая эффективность РЧА и ее место в структуре комбинированного лечения остаются предметом дискуссий на онкологических форумах и в публикуемых в мировой литературе исследованиях.

В отечественной литературе в настоящее время пока мало исследований, систематизирующих клинические серии применения РЧА при колоректальных метастазах печени с оценкой отдаленных результатов лечения.

Цель работы — изучение хирургических и онкологических результатов лечения пациентов с мКРР печени методом РЧА в структуре комбинированного подхода в качестве самостоятельного метода или компонента двухэтапного хирургического вмешательства.

В работе проспективно проанализированы результаты лечения 76 пациентов с мКРР печени с применением метода РЧА за период с 2004 по 2013 г. Все пациенты находились на лечении в отделении хирургии печени, поджелудочной железы, желчных путей Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского. На момент выполнения РЧА пациенты имели гистологически верифицированный диагноз рака прямой или ободочной кишки (большинству из них были произведены операции по удалению первичной опухоли) и подтвержденный с помощью визуализационных методов диагноз метастатического рака печени. Показанием к выполнению РЧА являлся факт невозможности выполнения радикальной резекции всех имеющихся метастатических узлов по следующим причинам: декомпенсация сопутствующих заболеваний, недостаточный объем планируемого пострезекционного остатка печени. В 15 (19,7%) наблюдениях операция РЧА произведена в качестве одного из этапов в рамках двухэтапного хирургического вмешательства.

Всем пациентам проводили дооперационное обследование, позволяющее определить объем и характер поражения печени, выявить внепеченочное распространение заболевания, исключить наличие локального рецидива первичной опухоли, оценить соматический статус. Для оценки количества, размеров и локализации метастатических очагов выполняли трансабдоминальное серошкальное ультразвуковое исследование (УЗИ) (n=76), мультифазную спиральную компьютерную томографию — КТ, (n=62); магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости (n=14). Для исключения местного рецидива первичной опухоли применяли колоноскопию (n=61) и МРТ малого таза (n=7). Лабораторное исследование включало стандартные клинические и биохимические тесты, определение ракового эмбрионального и карбогидратного антигенов — маркеров СЕА и СА 19−9 (n=76).

Окончательное определение конфигурации опухолевого поражения, позиционирование электрода, мониторинг процесса аблации и оценку технической эффективности рутинно выполняли под контролем интраоперационного УЗИ. В 3 наблюдениях мониторинг процесса РЧА осуществляли с помощью КТ.

РЧА проводили в условиях операционной под комбинированной сбалансированной общей анестезией. В 72 (94,7%) наблюдениях РЧА выполняли открытым методом, в 4 — чрескожно. Применяли систему для РЧА мягких тканей RITA (RITA Medical Systems Inc., США): радиочастотный генератор модели 1500X (версия программного обеспечения 8.03) и раскрывающиеся до 5 см радиочастотные электроды семейства StarBurst. Процедуру выполняли согласно стандартным алгоритмам RITA Medical, добиваясь создания очага коагуляционного некроза, превышающего на 1 см и более размер метастатического узла. После завершения РЧА извлечение электрода сопровождали абляцией пункционного канала с целью предотвращения кровотечения и возможной опухолевой диссеминации.

В послеоперационном периоде каждые 3—4 мес проводили динамический мониторинг посредством УЗИ и КТ, в единичных наблюдениях с помощью МРТ, осуществляли контроль уровня опухолевых маркеров CEA, СA 19−9, оценивали состояние коагулированных очагов на предмет развития локальной опухолевой прогрессии, возникновения новых очагов в печени и других органах. После выполнения РЧА начинали или возобновляли проведение системной химиотерапии. Медиана сроков последующего наблюдения составила 15 мес (от 7 до 41 мес). Все случаи смерти от неустановленных причин в отдаленном периоде были включены в анализ выживаемости.

Общую выживаемость исчисляли от момента выполнения РЧА до смерти (или до момента последнего контакта с пациентом). Анализ выживаемости проведен методом множительных оценок Каплана—Мейера. Клинико-патологические характеристики анализированы с помощью логарифмического рангового теста (log-rank test) и мультивариантной модели пропорциональных рисков Кокса (Cox Proportional Hazards Model).

Для автоматизации статистической обработки использован аналитический пакет программы Excel для Windows, пакет Statistica for Windows 10.0 и пакет SPSS for Windows 12.0.

Клиническая характеристика исследованной группы и особенности проведенных операций отражены в табл. 1. Среди больных было 44 мужчины и 32 женщины. Метастазы рака прямой и ободочной кишки в печени были у 29 (38,2%) и 47 (61,8%) соответственно; им проведено 76 сеансов РЧА. Средний возраст больных составил 57,6±10,3 года. У 51 (67,1%) больного метастатическое поражение печени было синхронным, из них 35 (46%5) получили неоадъювантную химиотерапию. У большинства больных отмечено билобарное и множественное метастатическое поражение, средний размер метастазов составил 35,01±17,89 мм. На момент выполнения РЧА у 18 (23,7%) пациентов диагностированы внепеченочные метастазы, в большинстве наблюдений имело место повышение уровня маркеров: ракового эмбрионального антигена (СЕА), карбогидратного антигена 19−9 (СA 19−9). У 15 (19,7%) пациентов РЧА выполнена в рамках двухэтапного хирургического вмешательства на печени. Размер коагулированных очагов в среднем составил 20,68±1,40 мм и у 61 (80,8%) оперированных находился в пределах 1—30 мм. У 52 (68,4%) больных РЧА подвергался один метастатический очаг. Операция РЧА выполнена «открытым» способом в 72 (94,7%) наблюдениях, 4 (5,3%) вмешательства произведены чрескожно. Значительная часть операций — 40,8% (n=31), сочеталась с резекцией печени различного объема. Радикальность выполненного хирургического лечения в 85,5% (n=65) наблюдений оценена как R0-R1. Общехирургические осложнения зарегистрированы в 33% (n=25) операций.

Отдаленные результаты лечения пациентов с мКРР печени, у которых была использована технология РЧА, изучены соответственно всем перечисленным характеристикам (табл. 2 и рис. 1, 2, 3, 4, 5, 6).

В результате однофакторного статистического анализа отдаленной выживаемости пациентов после РЧА в зависимости от указанных выше клинико-патологических особенностей установлено отрицательное влияние на общую 5-летнюю выживаемость следующих факторов: локализация первичной опухоли в прямой кишке, билобарное метастатическое поражение печени, размер метастазов более 50 мм, уровень CAE выше 4 норм, выполнение РЧА одним из этапов двухэтапного хирургического вмешательства на печени. Возраст, пол, стадия по TNM первичной опухоли, время появления и локализация метастазов, внепеченочное распространение заболевания, неоадъювантная химиотерапия, количество и размер метастатических очагов, подвергшихся РЧА, сочетание РЧА с резекцией и хирургические осложнения статистически значимо не влияли на выживаемость.

Дополнительно был проведен мультивариантный статистический анализ общей 5-летней выживаемости с учетом критериев, продемонстрировавших статистическую значимость в ходе однофакторного исследования. Выявлен лишь один параметр, оказывающий независимое негативное влияние на отдаленный результат, — применение РЧА в рамках двухэтапной хирургической стратегии. Локализация первичной опухоли, билобарное метастатическое поражение и повышение уровня CEA как критерии, проявившие себя в результате однофакторного анализа, по данным мультивариантного анализа, не повлияли на общую выживаемость.

Таким образом, общая 3- и 5-летняя выживаемость во всей группе составила 35 и 25% соответственно. Медиана продолжительности жизни 27 мес. Наилучшие шансы прожить более 5 лет были у пациентов с локализацией метастазов в одной доле, размером очага менее 50 мм, уровнем СЕА, меньшим или равным 12 нг/мл, и при одноэтапном хирургическом лечении. Многофакторный анализ выявил только один параметр, который мог независимо и негативно повлиять на отдаленный результат, — сочетание РЧА и двухэтапной хирургической стратегии.

В настоящий момент на основании предыдущих исследований и накопленного опыта достаточно четко сформулированы показания к применению РЧА в лечении мКРР. По общему мнению экспертов Согласительной конференции Международной гепатопанкреатобилиарной ассоциации 2013 г., применение технологий локального воздействия (в том числе РЧА) оправдано в тщательно подобранной группе больных, для воздействия на небольшого размера, «удобно» расположенные метастатические узлы, в случаях, когда резекция невыполнима или небезопасна. Также абляция может быть целесообразным дополнением в лечении распространенного билобарного поражения печени, когда радикальная резекция не представляется возможной. Однако локорегиональное воздействие всегда должно рассматриваться как вторая линия лечения по отношению к резекции печени ввиду большего числа локальных рецидивов, ограничений по размерам метастазов, их количеству и локализации.

Несмотря на, казалось бы, хорошо отработанные подходы к выполнению РЧА, до настоящего времени исследования III фазы по изучению РЧА метастазов колоректального рака в печень отсутствуют. В оценке отдаленных результатов применения РЧА при мКРР приходится основываться на данных неконтролируемых, проспективных, а чаще всего ретроспективных клинических серий, а также результатах систематических обзоров и метаанализов этих исследований. По данным систематического обзора A. Stang и соавт. [11], объединившего результаты 13 клинических серий и 8 нерандомизированных сравнительных исследований, общая 5-летняя выживаемость варьирует между 18 и 40% (медиана 24—59 мес) при расчете с момента выполнения РЧА и между 21 и 54% (медиана 37—63 мес) с даты установления диагноза мКРР. По совокупным данным сравнительных исследований, общая 5-летняя выживаемость после РЧА в сочетании с резекцией составляет 27—30% (медиана 36—45 мес); после резекции — 48—71% (медиана 41—80 мес). Безрецидивная 2-летняя выживаемость после РЧА находится между 17 и 55% (медиана 6—13 мес). Более подробно результаты исследований, вошедших в обзор, отражены в табл. 3.

В нашем исследовании показатели общей 3-, 5-летней выживаемости сопоставимы с результатами, полученными в приведенных выше сериях.

Нам хорошо понятна трудность объективного отражения данных в исследованиях эффективности РЧА в лечении мКРР. Это связано с целым рядом причин. Среди них значительные различия в терминологии, используемой в работах исследовательских групп для обозначения дизайна исследования; различия в технических деталях выполнения процедуры; неоднородность демографических данных пациентов, этиологических и патогенетических факторов, характеристик опухолей (количество, размер, локализация), объемов поражения печени. Также нам очевидны слабые места настоящей работы. В общем анализе объединены пациенты разных групп: РЧА как единственный метод воздействия на опухоль; РЧА как дополнение к резекции или компонент двухэтапного лечения. Эти пациенты различаются количеством метастазов, их размером, локализацией и соответственно имеют заведомо разный онкологический прогноз.

Результаты изучения факторов прогноза выживаемости выглядят следующим образом. Согласно данным многофакторного анализа A. Gillams и соавт. [12] (309 пациентов с мКРР), значимое положительное влияние на отдаленную выживаемость после РЧА оказывали число коагулированных метастазов, меньшее или равное 5; максимальный размер очага, меньший или равный 5 см; отсутствие внепеченочного метастатического поражения. Локализация, стадия первичной опухоли, проведенная химиотерапия и сроки возникновения метастазов не сказывались на уровне выживаемости. В ходе другой проспективной работы A. Siperstein и соавт. [13] (234 больных, которым была выполнена РЧА) выявлено, что количество метастазов, меньшее или равное 3; их максимальный размер, меньший или равный 3 см; уровень CEA, меньший или равный 200 нг/мл, являются критериями положительного прогноза в отношении отдаленной выживаемости. По результатам многофакторного исследования M. Zhao и соавт. [14], положительное, статистически значимое влияние на отдаленную выживаемость оказали число, размер метастазов; проведение адъювантной химиотерапии и наличие внепеченочного метастатического поражения. Отсутствие внепеченочного распространения заболевания и локализация метастатических очагов в одной доле печени в мультивариантном статистическом анализе J. Gwak и соавт. [15] явились факторами, повышающими уровень выживаемости.

Как видно из результатов перечисленных исследований, среди факторов, оказавших значимое влияние на отдаленную выживаемость пациентов с мКРР печени после РЧА, наиболее часто упоминают размер и число метастатических очагов, подвергнутых РЧА. Вторым по частоте фактором является объем метастатического поражения. Сюда входят непосредственно характер поражения печени (в одной доле или билобарное), а также наличие внепеченочного распространения заболевания. Еще реже на отдаленную выживаемость оказывают влияние факторы проведения адъювантной химиотерапии, предоперационный уровень СЕА.

Результаты нашего собственного исследования факторов выживаемости сходны с приведенными выше опубликованными данными литературы. Статистически значимыми факторами прогноза стали объем метастатического поражения и размер метастазов, уровень ракового эмбрионального антигена, выполнение РЧА в рамках двухэтапного хирургического лечения.

Таким образом, радиочастотная абляция метастазов колоректального рака в печени при условии ее применения в структуре мультимодального комбинированного лечения c использованием всех доступных на сегодняшний день лечебных подходов является эффективным методом локального противоопухолевого воздействия. На отдаленную выживаемость после радиочастотной абляции влияют размер коагулируемых метастазов, объем метастатического поражения, уровень ракового эмбрионального антигена, выполнение абляции в рамках двухэтапного хирургического лечения.