Несмотря на активное внедрение в практику методов медикаментозной тромбопрофилактики (ТП), развитие венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) после ортопедических операций до сих пор остается актуальной клинической проблемой. Согласно последним данным, при ТП низкомолекулярными гепаринами (НМГ) после больших ортопедических операций частота развития клинически выраженных ВТЭО - тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) - достигает, в общей сложности, 1,8% [8], а при переломах бедренной кости и костей таза - 6% и 12% соответственно (табл. 1).

В отсутствие ТП ТГВ развивается у большинства больных с переломами голени, бедра, таза, позвоночника, а также при эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей (см. табл. 1).

Современные рекомендации и руководства определяют продолжительность ТП: 28-42 дня - после эндопротезирования тазобедренного сустава или операций при переломе бедренной кости и не менее 10-14 дней (а в Российских рекомендациях - до 35) - после эндопротезирования коленного сустава [2, 5, 8, 25, 33, 34]. Указанные сроки об­условлены тем, что изменения в системе коагуляции сохраняются в течение нескольких недель после хирургического вмешательства и, как следствие, ВТЭО чаще развиваются, когда пациент уже выписан из стационара. К примеру, по данным международного регистра GLORY, средние сроки развития ВТЭО составляют 21,5 сут после эндопротезирования тазобедренного и 9,7 сут - после эндопротезирования коленного сустава [34].

В последние годы во всем мире наблюдается тенденция к сокращению послеоперационного периода после больших ортопедических вмешательств [1, 23, 30, 32]. В связи с этим встает вопрос о переходе на пероральные антикоагулянты в более ранние сроки после операции (1-3 сут). На протяжении многих лет препаратом выбора для профилактики ВТЭО на амбулаторном этапе после ортопедических операций был варфарин (целевое значение МНО 2-3). Однако в условиях реальной клинической практики за время пребывания больного в стационаре лечащий врач часто не успевает подобрать адекватную дозу варфарина, поддерживающую целевые значения МНО, и выписывает пациента с рекомендациями по подбору необходимой дозировки по месту жительства. На амбулаторном этапе тоже существуют определенные сложности, связанные с ограничением двигательного режима, отсутствием лаборатории рядом с местом проживания, а также нежеланием или неумением врачей на местах заниматься титрованием дозы варфарина [1]. Данная проблема характерна не только для Российской Федерации. По данным французских исследователей, продолжают принимать варфарин на амбулаторном этапе через 7 сут после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов только 26 и 27% пациентов соответственно [34].

В 2009 г. на территории Российской Федерации для профилактики ВТЭО в ортопедии были зарегистрированы прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) - дабигатрана этексилат (Прадакса) и ривароксабан (Ксарелто), которые не требуют подбора дозы и лабораторного мониторинга. В 2012 г. эти препараты наряду с НМГ вошли в «Российские клинические рекомендации по профилактике ВТЭО в травматологии и ортопедии» в качестве одного из способов медикаментозной ТП. Факторами, способствующими внесению ПОАК в новую редакцию протокола профилактики ВТЭО в ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена в 2012 г., явились их безопасность и эффективность в сравнении с другими антикоагулянтами в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях [7, 9, 16, 19, 31]; данные собственного локального наблюдательного исследования, проведенного в 2011 г., в которое были включены 87 пациентов с профилактикой дабигатраном и 69 - ривароксабаном; Российские рекомендации по ТП 2012 г. и стоимость курса ТП на госпитальном этапе.

До 2012 г. основная «классическая» схема ТП после больших ортопедических операций включала назначение НМГ за 12 ч до и минимум на 10 сут после операции с переводом с 7-х суток на варфарин (целевое значение МНО 2). После утверждения последней редакции протокола начала внедряться «новая» схема, которая к началу 2013 г. стала основной: введение НМГ за 12 ч до и в течение 1-3 сут после операции с последующим переводом на ривароксабан или дабигатрана этексилат. Следует отметить, что и в старой, и в новой редакции протокола пациентам, нуждающимся в ТП до операции (к примеру, при переломе бедренной кости), показано назначение НМГ с момента госпитализации.

Цель исследования - оценить клиническую и фармакоэкономическую эффективность схем ТП с применением ПОАК в клинике ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена, а также эффективность, безопасность и приверженность пациентов приему ПОАК на амбулаторном этапе на примере ривароксабана.

В качестве критерия эффективности новой схемы ТП исследовали долю летальных случаев от ТЭЛА от общего количества прооперированных больных (в том числе, после операций с высоким риском развития ВТЭО - эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов, реконструктивные операции на нижних конечностях, позвоночнике, операции при онкологических заболеваниях костей и суставов, при перипротезной инфекции, сепсисе) в 2008-2013 гг. Также оценивали частоту ТЭЛА в структуре причин летальности за указанный период времени.

Для оценки экономической эффективности был проведен сравнительный анализ финансовых затрат на антикоагулянты в клинике ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена до и после перехода на схему ТП с применением ПОАК. Локальные данные о ежегодных затратах на антикоагулянты и стоимости препаратов получали из программы «1С Аптека» (2008-2011 гг.) и компьютеризированной аптечной системы «АРМ-Контент» (2011-2013 гг.). Фармакоэкономическую оценку проводили с использованием элементов метода «анализ влияния на бюджет» (BIA - Budget Impact Analysis). Этот метод позволяет на основе учета различных видов издержек определить затраты на внедрение новой, более эффективной лечебной методики. Итоговый результат будет выражен в виде суммы денежных средств, которую можно сэкономить или дополнительно потратить при внедрении нового вида терапии. Начиная с 2010 г., в структуре закупок всех антикоагулянтов в ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена росла доля современных ПОАК. С помощью данного метода экономического анализа фармацевтического рынка планировалось оценить, приводит ли переход с НМГ на ПОАК к экономии бюджета в пересчете на одну операцию, требующую продленной ТП.

Для расчета стоимости 10-дневного курса антикоагулянтов (средний послеоперационный койко-день после эндопротезирования крупных суставов в 2013 г.) на 1 пациента с высоким риском ВТЭО после больших ортопедических операций учитывали прямые затраты на антикоагулянты, их введение и лабораторный контроль. Данные о стоимости подкожных инъекций и определения значения МНО получали из прейскуранта ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена на платные услуги в 2013 г.

В наблюдательное исследование эффективности, безопасности и приверженности пациентов приему ПОАК на примере ривароксабана на амбулаторном этапе включили 100 пациентов (26% мужчин) после первичного эндопротезирования тазобедренного (21%) и коленного (79%) суставов. Всем пациентам на госпитальном этапе проводилась стандартная профилактика согласно «новому» протоколу: далтепарин натрия в дозе 2500 МЕ за 12 ч до и в течение 3-х суток после операции в дозе 5000 МЕ/сут с переходом на ривароксабан в дозе 10 мг/сут с 4-х суток после операции в течение 32 дней. В дополнение к антикоагулянтам 91% пациентов проводили немедикаментозную ТП с помощью методов градуированной эластической компрессии (чулки). При подозрении на ТГВ пациентам выполняли ультразвуковую допплерографию сосудов нижних конечностей. Через 35 сут после операции проводили анкетирование пациентов по телефону (96%) или при повторном визите в клинику (4%) с целью выявления осложнений на фоне приема ривароксабана, случаев досрочной отмены препарата, а в случае его замены - оценки адекватности выбранного способа ТП.

За период с 2008 по 2013 г. на фоне ежегодного увеличения общей оперативной активности в клинике ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена не установлено увеличения числа летальных случаев от ТЭЛА. За весь период наблюдения доля ТЭЛА в структуре причин летальности колебалась от 13,3 до 36% (табл. 2).

Анализ медицинских карт умерших больных показал, что большинство случаев развития массивной ТЭЛА с последующим летальным исходом происходило при отмене НМГ до достижения целевых значений МНО на фоне приема антагониста витамина К (варфарина). В 2012 г. (период перехода на «новую» схему ТП) 2 из 3 летальных случаев от ТЭЛА возникли у пациентов с онкологическими заболеваниями в раннем послеоперационном периоде после больших ортопедических операций на позвоночнике на фоне ТП НМГ и 1 случай с развитием ТЭЛА  - на фоне приема варфарина. В 2013 г., когда согласно последней редакции протокола, варфарин стали назначать только пациентам, получавшим его до операции по поводу кардиологической патологии (с достигнутым целевым значением МНО 2-3), летальных случаев от ТЭЛА во время пребывания в стационаре не было.

Прямые расходы на 10-дневный курс ТП в стационаре при эндопротезировании тазобедренного или коленного суставов в 2013 г. в соответствии с «классической» схемой составили 3017 руб. (табл. 3).

Анализ ежегодных финансовых затрат ФГБУ РНИИТО им. Р.Р. Вредена на лекарственные средства показал (табл. 4), что в период 2010-2013 гг. наблюдалось снижение затрат на антикоагулянты в пересчете на одну операцию, требующую продленной ТП, с 1490 руб. в 2010 г. до 1039 руб. в 2013 г.

В результате наблюдательного исследования эффективности и безопасности ТП с применением ПОАК на примере ривароксабана в течение 35 сут не было выявлено случаев ВТЭО, частота геморрагических осложнений составила 1%.

Следует отметить, что среди травматологов-ортопедов существует определенная настороженность в отношении геморрагических осложнений со стороны послеоперационной раны при ТП ПОАК после эндопротезирования крупных суставов. В частности, S. Jameson и соавт. [14] обследовали 2762 пациента после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов, которым проводили ТП ривароксабаном в стандартной профилактической дозе со дня операции, и выявили повышенную частоту местных геморрагических осложнений на фоне приема ривароксабана - 3,85% по сравнению с 2,81% на НМГ. По данным наблюдательного исследования XAMOS (n=17 701), частота всех кровотечений при ТП ривароксабаном также была несколько выше в сравнении с другими антикоагулянтами и аспирином - 4,67 и 3,24% соответственно [12].

В нашем исследовании только у 1 пациента из 100 (1%) после эндопротезирования коленного сустава развился гемартроз, который послужил причиной отмены ривароксабана на 15-е сутки. Приведенные расхождения в частоте геморрагических осложнений могут быть обусловлены особенностями локального протокола, по которому ПОАК, в том числе и ривароксабан, назначали не со дня операции, а с 4-х суток послеоперационного периода, что, по-видимому, способствует снижению частоты ранних геморрагических осложнений.

Около трети пациентов (31%) отменили прием ривароксабана досрочно (в том числе 1 случай отмены из-за развития гемартроза на амбулаторном этапе), 2 пациента выбыли из исследования. Медиана продолжительности курса ТП составила 30 дней (28-32) без досрочной отмены ривароксабана и 9,5 дней (6-17) - с досрочной отменой. Причины досрочной отмены ривароксабана представлены на рис. 2.

Более 60% пациентов на амбулаторном этапе наблюдались у хирурга в поликлинике по месту жительства (табл. 5).

Количество пациентов, полностью прекративших ТП досрочно, составило 22%. Полученные данные отличаются от результатов исследований комплаентности пациентов на ПОАК: в работе A. Carrothers и соавт. [5] количество некомплаентных пациентов на ривароксабане составило 17% (с учетом пациентов, данные о которых были неточными). Однако по сравнению с НМГ и непрямыми антикоагулянтами (отсутствие комплаентности в 5-40% случаев и в 52-77% соответственно [5]) на ривароксабане имеет место более высокая приверженность пациентов к лечению.

В 8 случаях досрочной отмены (26,6%), не связанной с геморрагическими осложнениями, проводилась замена антикоагулянта на другой препарат, в том числе в 6 случаях рекомендации давал хирург поликлиники, причем только 1 больному ривароксабан был заменен на другой антикоагулянт - варфарин.

В остальных случаях препараты замены были из группы антиагрегантов: ацетилсалициловая кислота - 5; клопидогрел - 1; диосмин (Флебодиа), препарат из группы ангиопротекторов, - 1. Все перечисленные препараты, кроме варфарина, не имеют зарегистрированных показаний к применению в качестве средств ТП после ортопедических операций. В течение 2 лет ведется дискуссия о возможности применения ацетилсалициловой кислоты для ТП после эндопротезирования. Этот препарат, как и другие антиагреганты, по данным многочисленных рандомизированных клинических исследований, показал высокую эффективность в предотвращении неблагоприятных исходов у пациентов с атеросклерозом. Однако за последние 25 лет не проведено ни одного серьезного рандомизированного исследования по эффективности профилактики ВТЭО ацетилсалициловой кислотой после больших ортопедических операций [3, 21, 26]. В настоящее время значительная часть национальных рекомендаций по ТП не включает антиагреганты [2, 33, 25]. Исключение составляет 9-я редакция рекомендаций ACCP (2012), в которой, однако, содержится противоречие в отношении возможности использования ацетилсалициловой кислоты. Так, в пунктах 2.1.1 и 2.1.2 с уровнем доказательности 1В данный препарат рекомендуют как одно из возможных средств ТП у пациентов после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов, а также после операций по поводу переломов бедренной кости. Тем не менее в пункте 2.7 с тем же уровнем доказательности 1В после больших ортопедических операций пациентам, которые отказываются или неохотно переносят инъекции или перемежающуюся пневматическую компрессию, рекомендуется использовать ПОАК или индивидуально подобранные дозы АВК, а не альтернативные формы профилактики (то есть ацетилсалициловую кислоту) (адаптировано из [8]).

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что введение ПОАК в локальный протокол ТП РНИИТО им. Р.Р. Вредена с 2012 г. было эффективным как в клиническом, так и экономическом аспектах. За период 2012-2013 гг., несмотря на ежегодное увеличение количества операций, у пациентов, получающих ПОАК, не было развития летальных случаев от ТЭЛА во время пребывания в стационаре. Финансовые затраты на антикоагулянты после полного перехода на профилактику ВТЭО с применением ПОАК снизились на 23%, что привело к экономии 5,1 млн рублей по сравнению с 2012 г.

Схема ТП, включающая назначение НМГ в течение 3-х суток с последующим переходом на ривароксабан до 35 сут после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов, позволила избежать развития ВТЭО у всех 100 пациентов, включенных в наблюдательное исследование. При этом частота геморрагических осложнений составила 1%, приверженность пациентов ТП на амбулаторном этапе - 88%.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что введение ПОАК в локальные протоколы ТП является эффективным и экономически выгодным для стационаров и отделений травматолого-ортопедического профиля за счет более низкой стоимости суточной дозы ПОАК в сравнении с НМГ, уменьшения количества инъекций и отсутствия необходимости лабораторного мониторинга на фоне приема ПОАК.

Для повышения приверженности пациентов продленной ТП при высоком риске развития ВТЭО необходимо разъяснять им важность приема антикоагулянтов на амбулаторном этапе и проводить образовательные программы по ТП не только для врачей стационаров, но и для специалистов лечебно-профилактических учреждений амбулаторного звена.