Основополагающим принципом лечения детей с болезнью Гиршпрунга является хирургическое устранение органической причины нарушения дефекации [6, 9, 19]. Усилиями, направленными на разработку и внедрение в клиническую практику патогенетически обоснованных операций, включая лапароскопические с акцентом на детей раннего возраста [3, 15, 20], на совершенствование методов предоперационной подготовки и реабилитации, в последнее десятилетие удалось заметно снизить послеоперационную летальность и количество осложнений, связанных главным образом с технической стороной проблемы [7, 9, 19]. Показатель послеоперационных гнойно-септических осложнений, приводящих к нарушениям функции толстой кишки, ее сфинктерного аппарата, послеоперационной летальности (1-2,8%), остается до сих пор на высоком (5,4-12%) уровне. Именно осложнения снижают качество лечения, задерживают выздоровление и подвергают опасности жизнь пациента [1, 2, 19].

Создается впечатление, что отсутствие тенденции к дальнейшему снижению количества осложнений вызвано какой-то неучтенной, общей причиной, которая при недостаточно эффективной предоперационной подготовке и/или послеоперационной интенсивной терапии запускает, а затем поддерживает процесс их развития, усугубляя одновременно и возможные технические недостатки того или иного способа оперативного лечения. Такой причиной может быть эндотоксиновая агрессия (ЭА), обусловленная избыточным поступлением в общую гемоциркуляцию эндотоксина (ЭТ) - липополисахарида (ЛПС) грамотрицательной микрофлоры кишечника. Этому способствует стресс (в данном случае операционный), который является причиной шунтирования портального кровотока [18].

ЛПС, обладающий чрезвычайно широким спектром биологической активности, при повышении его уровня в общей циркуляции воздействует на эндотелий сосудов и эффекторные клетки крови: макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты, моноциты, лимфоциты, которые либо самостоятельно, либо через множественные межклеточные взаимодействия высвобождают огромное количество активных медиаторов и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и др.) [21, 22]. Одновременно он активирует комплемент с участием последнего в формировании мембран-атакующего комплекса на поверхности клеток, индуцирует синтез белков острой фазы (23 kd-протеин, α2-макроглобулин, фибриноген, С-реактивный белок, церулоплазмин, антигемофильный глобулин и др.) [11, 23], активирует перекисное окисление липидов с повреждением клеточных и митохондриальных мембран и истощением резервов АТФ [17], способствует гиперактивации коагуляционного каскада вплоть до развития синдрома диссеминированного свертывания крови [5, 12, 13].

При этом дисбаланс, возникающий между потреблением и возрастающей потребностью белка и кислорода на фоне микротромбоза циркуляции, приводит к гипопротеинемии, анемии, гипоксии тканей, мощному каскаду свободнорадикальных цепных реакций, угнетению и повреждению антиоксидантной системы, развитию некротических изменений в тканях и синдрома полиорганной недостаточности. Более всего эти процессы выражены в кишечнике, одном из самых биохимически активных отделов организма, слизистая которого широко представлена клетками иммунной системы, богатыми окислительными ферментами [19].

Все это наверняка происходит и у детей с болезнью Гиршпрунга, так как развитие ЭА зависит не только и не столько от присутствия в циркуляции избытка ЛПС, сколько от недостаточности антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ), ЛПС-потребляющих (печень, легкие) и ЛПС-выводящих (кишечник, почки) органов [18]. Последние неминуемо страдают при хронической интоксикации, обусловленной нарушением процесса дефекации. Поэтому такие опасные для жизни ребенка осложнения, как гипертермический синдром, нарушения в системе гемостаза, а также несостоятельность анастомоза или его стриктура с запором, недержанием кала, ранней спаечной непроходимостью кишечника, внутритазовым абсцессом и раневой инфекцией, вполне могут быть клинико-лабораторными признаками ЭА.

В связи с этим мы предприняли первую попытку установить возможную взаимосвязь между концентрацией ЭТ в общем кровотоке, активностью АЭИ, состоянием системы гемостаза и развитием различных послеоперационных осложнений у детей с болезнью Гиршпрунга.

Исследовали кровь 20 детей в возрасте от 3 мес до 11 лет с болезнью Гиршпрунга. Общее состояние всех пациентов оценивали как удовлетворительное. Функции органов и систем были компенсированы. Температура тела и показатели рутинных лабораторных методов исследования не отличались от нормативных. Лишь у некоторых больных обращали на себя внимание периодически возникающие «беспричинная» гипертермия, снижение показателей общего белка крови и гемоглобина. В остальном считалось, что все они были одинаково подготовлены к радикальной операции - лапароскопическому эндоректальному низведению толстой кишки [15].

Вместе с тем течение послеоперационного периода давало основание разделить больных на две группы: 1-ю составили 14 детей с ранними, 2-ю - 6 детей с ранними отсроченными послеоперационными осложнениями. Возможно, в развитии последних определенную роль сыграли частые ОРВИ, обострения энтероколита, положительные реакции на клостридиальный токсин с последующей антибактериальной терапией. Объективными признаками ранних послеоперационных осложнений считались функциональные нарушения органов и систем, которые не отличались стойкостью и успешно купировались адекватной инфузионной терапией в течение 1-х суток после операции.

Во 2-й группе начало раннего послеоперационного периода было таким же, как в 1-й, однако, несмотря на интенсивную терапию, вместо улучшения состояния синдром полиорганной недостаточности приобретал стойкий характер, в котором доминировал парез кишечника. Складывалось впечатление, что функциональные нарушения начинали трансформироваться в органические. В одних наблюдениях это происходило остро, например в виде ранней спаечной непроходимости кишечника, инфильтрата брюшной полости, в других - вяло, субклинически, в виде субфебрильной температуры тела, генез которой оставался неясным как для педиатра, так и хирурга. В некоторых наблюдениях это являлось причиной задержки выписки из стационара, несмотря на отсутствие признаков начинающегося энтероколита или анастомозита. Более или менее четкую клиническую форму осложнения начинали приобретать в среднем через неделю-месяц после выписки, когда появлялись жалобы на затрудненную и болезненную дефекацию, гипертермию, а при осмотре выявлялись отек и инфильтрация тканей в области анастомоза, тенденция к стенозированию и развитие непроходимости последнего, потребовавшие повторной госпитализации. Несмотря на сроки появления, эти осложнения были отнесены к ранним отсроченным, а не к поздним, поскольку начало их развития все-таки приходилось на ранний послеоперационный период.

Группа контроля была представлена 30 пациентами, оперированными в плановом порядке по поводу паховых и пупочных грыж, варикоцеле. В анамнезе у них отсутствовали сопутствующие заболевания, а в послеоперационном периоде - осложнения. Показатели состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой (ЭТ-анти-ЭТ) системы и гемостаза свидетельствовали о физиологической эндотоксинемии [18] и нормокоагуляции (см. таблицу).

Наряду с рутинным обследованием всем детям проводили определение концентрации ЛПС в сыворотке крови с помощью адаптированного к клинике микро-ЛАЛ-теста (Е-toxate фирмы «Sigma») [4]. Показатели гуморального звена АЭИ оценивали по титрам антител (АТ) к Re-гликолипиду и общему антигену энтеробактерий (ОАЭ) с помощью скрининговой диагностической тест-системы СОИС-ИФА (в единицах оптической плотности - ед. опт. пл.) [16]. Гранулоцитарное звено АЭИ оценивали с помощью ЛПС-теста-ИФА, в основе которого лежит способность гранулоцитов связывать ЭТ в естественных условиях общей гемоциркуляции (in vivo), и дополнительно (in vitro) с помощью Fc-зависимого механизма (в процентах к общему числу гранулоцитов). Разница между этими показателями характеризовала резервы гранулоцитарного звена АЭИ [10]. У всех наблюдавшихся нами больных этот показатель был низким со статистически недостоверной разницей. Состояние гемостаза определяли с помощью электрокоагулографа Н-334 по показателям электрокоагулограммы (ЭкоГ), представленным на рисунке.

В самом начале исследования результаты анализа дооперационных показателей состояния ЭТ-анти-ЭТ-системы и гемостаза в обеих группах детей позволили выявить интересный, на наш взгляд, факт, который не только проливал свет на объективную причину развития различных по характеру и тяжести течения послеоперационных осложнений, но и указывал на пути их профилактики. Хроническое течение болезни Гиршпрунга у наблюдавшихся нами детей, казалось бы, одинаково подготовленных к радикальной операции, было представлено двумя вариантами острой ЭА (см. таблицу). Так, у детей 1-й группы при достоверно высоком уровне кишечного ЭТ (0,8±0,08 EU/ml) в общей гемоциркуляции и статистически не отличающейся от нормативной концентрации антигликолипидных АТ, несмотря на довольно высокие абсолютные значения (413±92 усл. ед. о.п.), ситуацию, по-видимому, следовало рассматривать как активацию относительно сниженного гуморального звена АЭИ. Об активации последнего и о нарушении кишечного барьера свидетельствовала также достоверно превышающая нормативную концентрация АТ к ОАЭ (692±69 усл. ед. о.п.).

В целом состояние ЭТ-анти-ЭТ-системы с лабораторными признаками в виде хронометрической гипокоагуляции и структурной субкомпенсированной гиперкоагуляции (Аm=4,1±0,09 усл. ед.; А0=0,25±0,02 усл. ед.; ФА=27±1,2%) можно было квалифицировать как подострую ЭА.

Если быть более точными, то следует отметить, что подострая ЭА у больных этой группы имела тенденцию к острой компенсированной, объективным подтверждением которой являлся дефицит факторов свертывания крови (Т=667±43 с), обусловленный более выраженным, чем при подострой ЭА, процессом гиперкоагуляции и потребления факторов [14].

После операции у этих детей на фоне достоверно возросшего по сравнению с дооперационным уровня кишечного ЛПС (1,3±0,07 EU/ml) отмечалось прогрессирующее относительное снижение активности АЭИ (АТ к ГЛП=304±92; АТ к ОАЭ=439±165 усл. ед. о.п.). Это сопровождалось значимым усилением процессов гиперкоагуляции (А0=0,14±0,02 усл. ед.; ФА=18±2,3%) и потребления факторов свертывания крови на фоне их дефицита (Т=684±35 с).

Наряду с показателями состояния ЭТ-анти-ЭТ-системы это свидетельствовало о трансформации дооперационной подострой ЭА под воздействием предоперационного (страх перед операцией, отрыв от матери) и операционного стрессов в острую субкомпенсированную ЭА с тенденцией к декомпенсации (см. таблицу). Клинически она выражалась в виде ранних послеоперационных осложнений: тяжелого общего состояния, гипертермии, одышки, глухости сердечных тонов, тахикардии, болевого абдоминального синдрома, гиподинамии, пареза кишечника, имевших характер функциональных и успешно купировавшихся интенсивной инфузионной терапией в течение первых 3-5 сут с последующим гладким течением. Все дети 1-й группы были выписаны в удовлетворительном состоянии на 12-13-е сутки без признаков анастомозита, с нормальным и регулярным стулом. Таким образом, результаты исследования, касающиеся детей 1-й группы, подтверждали участие ЭА в патогенезе описанных выше осложнений и указывали тем самым на необходимость проведения предоперационной подготовки с антиэндотоксиновой направленностью, несмотря на сравнительно гладкое течение послеоперационного периода.

Иная картина состояния изучаемых систем наблюдалась у детей 2-й группы. У них уже до операции отмечались клинико-лабораторные показатели острой субкомпенсированной ЭА с манифестацией в виде хронометрической и структурной субкомпенсированной гипокоагуляции. При достоверно более высоком, чем в 1-й группе, уровне кишечного ЭТ (1,75±0,1 EU/ml) в общей гемоциркуляции определялись статистически одинаковые показатели гуморального звена АЭИ, что свидетельствовало об относительно большем снижении его активности (АТ к ГЛП=480±43 усл. ед. о.п.; АТ к ОАЭ=662±108 усл. ед. о.п). Этому соответствовали и изменения в системе гемостаза, которые указывали на усиление процесса гиперкоагуляции и потребления факторов свертывания крови, что выражалось в снижении плотности кровяного сгустка (А0=0,92±0,15 усл. ед.), относительно высокой ФА (42±4,1%) и дефиците факторов свертывания крови (Т=706±37 с).

Практически это означало, что состояние систем было настолько неустойчивым, что даже незначительный стресс, не говоря уже о длительной и травматичной операции, мог бы трансформировать острую субкомпенсированную ЭА в декомпенсированную. Так оно и случилось. Под воздействием предоперационного и операционного стрессов, по силе не отличавшихся от таковых в 1-й группе, после операции развилась острая декомпенсированная ЭА с лабораторным признаком в виде хронометрической и структурной некомпенсированной гипокоагуляции (Т=790±57 с; А0=0,5±0,08 усл. ед.; ФА=47,3±6,2%). Клинически это выражалось в постепенном развитии ранних отсроченных послеоперационных осложнений, описанных выше, и свидетельствовало о необходимости введения антиэндотоксиновой составляющей, направленной на снижение кишечного ЭТ в общей гемоциркуляции. Этого можно добиться путем укрепления кишечного и печеночного барьеров (пре-, пробиотики, гепатопротекторы и желчегонные соответственно), за счет применения энтеросорбента (энтеросгель), нормализации АЭИ (октагам, интратект) в предоперационном периоде и после операции.

Таким образом, проведенное исследование, с одной стороны, указало на прямую связь послеоперационных осложнений с разными вариантами эндотоксиновой агрессии (подострой, острой субкомпенсированной, декомпенсированной), с другой - на необходимость включения антиэндотоксиновой составляющей с целью профилактики послеоперационных осложнений у детей с болезнью Гиршпрунга в комплекс мероприятий не только предоперационной подготовки, но и раннего послеоперационного лечения, а возможно, и реабилитационного периода под динамическим контролем показателей изучаемых систем. Создание алгоритма профилактики послеоперационных осложнений является задачей дальнейших исследований.