Синдром LEOPARD - это редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое является аллельным вариантом синдрома Нунан [2-5], и вызывается мутациями в генах PTPN11 [5, 8, 22], RAF1 [18, 35, 37] и BRAF [21, 38]. В литературе имеется около 200 описаний этого заболевания [40].

Название синдрома дано с учетом начальных букв английских обозначений основных симптомов синдрома, в соответствии с R. Gorlin и соавт. (1969) [15, 16]. Lentigo - лентиго (до 100%) [3, 7]. ECG - аномалии ЭКГ (75-80% из них 46% гипертрофия левого или обоих желудочков [69], в сочетании с зубцом Q (19%), удлиненным QTc (23%) и нарушением реполяризации (42%) [23]; в 23% наблюдений с нарушениями проводимости и в 19% с аномалиями зубца P. Ocular hypertelorism - глазной гипертелоризм (75%). Pulmonic stenosis - стеноз легочной артерии (95%). Abnormalities of genitalia - аномалии гениталий (50%), включающие агенезию или гипоплазию гонад, гипогонадизм. Retardation of growth - отставание в росте (40-50%) [14, 48].

В 50% наблюдений имеются крыловидные лопатки, в 35% - шейный птеригиум. Отмечается воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки. Deafness - глухота (15-25%) [39]. Возможна умеренная умственная отсталость.

Приводим клиническое наблюдение.

Больной Е., 17 лет, поступил с диагнозом: врожденный порок сердца; гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта левого желудочка; митральная недостаточность IV степени. Состояние после имплантации двухкамерной частотно-адаптивной кардиостимулирующей системы 11.04.05. Нарушения ритма сердца и проводимости: суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия. Недостаточность кровообращения III-IV функционального класса.

Из анамнеза: со слов матери, второй ребенок, от второго брака. Родился на 7-м месяце гестации. Роды стимулировали медикаментозно в связи с резко ослабленной родовой деятельностью. Масса ребенка 3500 г, рост 51 см. При рождении закричал сразу, отмечалась деформация грудной клетки, темно-коричневые пятна на коже нижних конечностей и распространенная отечность подкожной жировой клетчатки. Диагностирован врожденный порок сердца (идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз). Наблюдался в НИИ педиатрии. С 6 лет появились лентиго на лице и по всему телу, усугубилась деформация грудной клетки, появилась деформация стоп нижних конечностей, отставал от сверстников в физическом развитии. С 9-летнего возраста стал отмечать значительное ухудшение состояния, снижение толерантности к нагрузкам, перебои в работе сердца, кратковременные эпизоды потери сознания. В возрасте 11 лет находился на обследовании и лечении в РНЦХ. 04.04.05 поставлен диагноз идиопатического гипертрофического субаортального стеноза, произведена имплантация двухкамерного электрокардиостимулятора (ЭКС) «Insigia I Ultra» с целью стабилизации сердечного ритма и профилактики синкопальных состояний.

11.08.10 выполнена реимплантация ЭКС в связи с истощением батареи ЭКС.

При настоящем обследовании: больной небольшого роста (160 см), астенического телосложения. На коже множественные лентиго, расположенные по всему телу, на ногах два пятна темно-коричневого цвета размером более 1,5 см, гиперэластичность кожи, акроцианоз нижних конечностей, несколько келоидных рубцов после оперативного вмешательства и несколько «папиросных» рубцов. Отмечаются лицевой дисморфизм, низкопосаженные уши, килевидная деформация грудной клетки, искривление позвоночника (кифосколиоз грудопоясничного отдела), гипермобильность суставов (рис. 1).

Аускультативно: дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. ЧД 18 в 1 мин. Тоны сердца ритмичные, ясные, выслушивается систолический шум на верхушке. ЧСС 100 в 1 мин. АД 110/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул в норме. Симптом поколачивания с обеих сторон отрицательный. Периферических отеков нет. Физиологические отправления в норме. Данный фенотип характерен для синдрома LEOPARD, с этим предварительным диагнозом выполнено полное клиническое и генетическое обследование с акцентом на выявление возможных внутрисердечных аномалий.

Результаты проведенного обследования

ЭКГ: синусовая тахикардия (ЧСС 100 в 1 мин), отклонение электрической оси сердца влево, нарушение и замедление внутрижелудочковой проводимости (интервал QRS 0,12 с). Гипертрофия правого желудочка. Гипертрофия и перегрузка левого желудочка. Изменения миокарда левого желудочка (ЛЖ).

Холтер-ЭКГ: в период мониторирования регистрировался ритм ЭКС в режиме стимуляции предсердий. Зафиксировано 162 эпизода нарушения чувствительности ЭКС. Средняя ЧСС 84 в 1 мин, максимальная ЧСС 154 в 1 мин, минимальная ЧСС 71 в 1 мин. Наджелудочковая эктопическая активность состояла из 25 сокращений, в том числе 1 эпизод групповой экстрасистолии из 3 комплексов. Желудочковая эктопическая активность состояла из 118 сокращений, из которых 1 парное - класс по Лауну 4А.

ЭхоКГ: выраженная концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка с обструкцией выходного тракта левого желудочка (ЛЖ), гипертрофированная переднелатеральная папиллярная мышца, прикрепляющаяся к апикальному сегменту боковой стенки ЛЖ. Глобальная и локальная систолическая функция левого желудочка не нарушена. Диастолическая дисфункция ЛЖ III типа. Митральная регургитация IV степени (отрыв хорд задней створки). Кровоток в выходном тракте ЛЖ: Vmax=5,4 м/с PG=117/61 мм рт.ст. (рис. 2).

Полипозиционная рентгенография и рентгеноскопия органов грудной клетки: венозный тип сердечного застоя в малом круге кровообращения. Корни легких малоструктурны, расширены. Увеличение обоих предсердий. Функциональные признаки митральной недостаточности.

Коронароангиография: сбалансированный тип кровоснабжения сердца. Коронарные артерии не изменены.

Компьютерная томография: выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ: толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) - переднесептальный 2,6 см, нижнесептальный 2,5 см. Толщина миокарда ЛЖ переднебоковой стенки - 2,3 см, нижнебоковой стенки 2,3 см, в апикальной части 0,97 см. Выходной тракт ЛЖ 18 мм.

Генетическое исследование: была проведена ДНК-диагностика у членов семьи (пробанд и родители) с целью подтверждения диагноза и установления происхождения мутации. Методом прямого секвенирования по Сенгеру были проанализированы кодирующие и регуляторные последовательности генов PTPN11, RAF1 и BRAF. В гене PTPN11, ответственном за 80% всех известных наблюдений синдрома LEOPARD, была выявлена мутация p.Thr468Met в гетерозиготном состоянии [24]. В образцах ДНК клинически здоровых родителей пациента мутации не выявлено. Таким образом, было установлено происхождение мутации de novo и отсутствие риска повторного рождения ребенка с этим заболеванием в семье.

На основании проведенного обследования уточнен анатомический диагноз: первичная распространенная гипертрофическая кардиомиопатия (гипертрофия папиллярной мышцы, средней части выносящего тракта МЖП), фиброзная субаортальная мембрана, дисплазия митрального клапана с отрывом хорд задней створки.

Лечение

Первый этап - 18.07.11 выполнена операция: расширенная миоэктомия (продольная редуцирующая объем резекция папиллярных мышц, миоэктомия перегородки), резекция субаортальной мембраны, универсальное хордосохраняющее протезирование митрального клапана механическим протезом «OptiForm-27» в условиях искусственного кровообращения и холодовой кардиоплегии (рис. 3).

Второй этап - 02.12 выполнена имплантация кардиодефибриллятора (ИКД).

Патогистологическое исследование операционного материала: признаки дисплазии соединительной ткани створок митрального клапана с очагами склероза (рис. 4).

В миокарде межжелудочковой перегородки признаки гипертрофической кардиомиопатии: кардиосклероз, неупорядоченность расположения волокон, гипертрофия кардиомиоцитов, зазубренность контуров ядер и просветление вокруг них. Стенки мелких интрамуральных артерий утолщены за счет гипертрофии среднего слоя (рис. 5).

Ранний послеоперационный период протекал с умеренной сердечно-сосудистой и печеночно-почечной недостаточностью, гипертермией, гиперферментемией, полисерозитом. Через 3-6-10 мес состояние больного относительно удовлетворительное. Клинических признаков недостаточности кровообращения, гемодинамически значимых нарушений ритма сердца, синкопе не наблюдается. Пациент отмечает улучшение общего самочувствия в виде регресса одышки и перебоев в работе сердца, повышения толерантности к физическим нагрузкам.

Результаты контрольных исследований после операции

ЭхоКГ: отмечается положительная динамика в виде увеличения КДО ЛЖ с 77 до 116 мл, увеличения УО с 58 до 83 мл и значительного уменьшения скорости кровотока и градиента давления в выходном тракте ЛЖ: Vmax с 5,4 до 1,2 м/с, PGr/MGr со 117/61 до 6,0/2,9 мм рт.ст. (рис. 6).

МРТ сердца: толщина миокарда ЛЖ: МЖП 2,1 см, ЗСЛЖ 1,1 см, боковая стенка ЛЖ 1,4 см. В проекции левого атриовентрикулярного отверстия определяются структуры клапанного протеза (рис. 7).

Несмотря на специфичность клинической картины синдрома LEOPARD, диагностика этого заболевания затруднена в связи с недостаточной осведомленностью врачей о редких наследственных синдромах. Наличие у больных множественных лентиго позволяет заподозрить синдром LEOPARD, что требует проведения клинического и генетического исследования для верификации диагноза. У этих больных часты сочетанные пороки клапанов и сердечной мышцы, такие как стеноз легочной артерии, дефект межпредсердной перегородки, субаортальный стеноз и гипертрофическая кардиомиопатия. Больным требуется проведение комплекса обследований сердечно-сосудистой системы и поэтапного хирургического лечения.

Одним из наиболее эффективных методов лечения обструктивной формы ГКМП является хирургическое вмешательство [25, 26]. Двумя основными общепринятыми хирургическими способами лечения ГКМП являются септальная миоэктомия [27, 28] и алкогольная септальная аблация [29, 30]. Успех последней зависит от вариабельности анатомии ветви септального перфоранта, что в 20-25% наблюдений не позволяет достичь необходимого эффекта [31]. При распространенной форме гипертрофической кардиомиопатии и тем более при сочетании с другими внутрисердечными патологическими изменениями, единственный способ лечения - операция в условиях искусственного кровообращения [32].

Считаем, что при распространенной форме гипертрофической кардиомиопатии, когда в процесс вовлечены все стенки и папиллярные мышцы, операция эффективна лишь при выполнении расширенной септальной миоэктомии, резекции или полном удалении папиллярных мышц [33-36]. Только такая процедура способна увеличить КДО ЛЖ и уменьшить выраженность его диастолической дисфункции.

В настоящем клиническом наблюдении еще до операции выявлена выраженная дисплазия митрального клапана (клапан Барлоу), что нашло подтверждение при визуальном осмотре во время операции (избыточная площадь створок с отрывом хорд к задней створке). Это в данной ситуации является веским показанием к протезированию, гистологическое изучение створок после операции подтвердило диагноз [37, 38].

Поскольку при ГКМП высока вероятность желудочковых тахиаритмий и внезапной сердечной смерти, во всех таких наблюдениях должна быть проведена стратификация риска внезапной сердечной смерти на начальных этапах обследования и выявлены эпизоды тахиаритмий, а также необъясненные синкопе в анамнезе [39-50]. Имплантируемые кардиодефибриллирующие системы являются эффективным способом превентивной терапии угрожающих жизни нарушений ритма и предотвращения возможной внезапной сердечной смерти [51], в связи с чем в описанном выше наблюдении завершающим этапом хирургического лечения стала имплантация кардиодефибриллятора.

Особенностью естественного течения синдрома LEOPARD является повышенный по сравнению с популяционным риск развития неоплазий. Гены, ответственные за развитие синдрома LEOPARD, относятся к семейству протоонкогенов, и мутации в них ассоциированы с риском развития лимфопролиферативных заболеваний. Например, разные мутации в гене PTPN11 могут быть причиной аллельной серии заболеваний с различным клиническим фенотипом, но повышенным риском онкологических заболеваний. Поэтому важной частью катамнестического наблюдения за больными с синдромом LEOPARD является плановый контроль клеточного состава крови и консультации онколога ежегодно.

Таким образом, представленное описание редкого наблюдения свидетельствует о необходимости точной этиологической диагностики различных форм кардиомиопатий. «Золотым стандартом» верификации наследственных синдромов является прямая ДНК-диагностика. Только при наличии подтвержденного диагноза можно персонализированно подойти к лечению и прогнозу.

Объем хирургического вмешательства должен быть полноценным. Необходимо устранить патологическое изменение клапана, максимально увеличить объем полости левого желудочка и предотвратить угрожающие жизни аритмии.

Выявление генетической причины заболевания позволяет проводить быстрое тестирование родственников, в том числе выявление малосимптомных форм, пренатальную диагностику, осуществлять медико-генетическое консультирование.