Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ризун Л.И.

Отделение хирургического лечения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Воронина Т.С.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Фролова Ю.В.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Раскин В.В.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Румянцева В.А.

лаборатория медицинской генетики Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского, Москва, Россия

Заклязьминская Е.В.

ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН

Букаева A.A.

Отделение хирургического лечения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Ван Е.Ю.

Отделение хирургического лечения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Ховрин В.В.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Фёдоров Д.Н.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Даабуль А.С.

Патологоанатомическое отделение ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Дземешкевич С.Л.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Прогрессирующая гипертрофическая кардиомиопатия при синдроме LEOPARD

Авторы:

Ризун Л.И., Воронина Т.С., Фролова Ю.В., Раскин В.В., Румянцева В.А., Заклязьминская Е.В., Букаева A.A., Ван Е.Ю., Ховрин В.В., Фёдоров Д.Н., Даабуль А.С., Дземешкевич С.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(12): 56‑61

Просмотров: 734

Загрузок: 9

Как цитировать:

Ризун Л.И., Воронина Т.С., Фролова Ю.В., Раскин В.В., Румянцева В.А., Заклязьминская Е.В., Букаева A.A., Ван Е.Ю., Ховрин В.В., Фёдоров Д.Н., Даабуль А.С., Дземешкевич С.Л. Прогрессирующая гипертрофическая кардиомиопатия при синдроме LEOPARD. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2012;(12):56‑61.
Rizun LI, Voronina TS, Frolova IuV, Raskin VV, Rumyantseva VA, Zakliaz'minskaia EV, Bukaeva AA, Van EIu, Khovrin VV, Fedorov DN, Daabul' AS, Dzemeshkevich SL. Progressive cardiomyopathy by the LEOPARD syndrome. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2012;(12):56‑61. (In Russ.).

?>

Синдром LEOPARD - это редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое является аллельным вариантом синдрома Нунан [2-5], и вызывается мутациями в генах PTPN11 [5, 8, 22], RAF1 [18, 35, 37] и BRAF [21, 38]. В литературе имеется около 200 описаний этого заболевания [40].

Название синдрома дано с учетом начальных букв английских обозначений основных симптомов синдрома, в соответствии с R. Gorlin и соавт. (1969) [15, 16]. Lentigo - лентиго (до 100%) [3, 7]. ECG - аномалии ЭКГ (75-80% из них 46% гипертрофия левого или обоих желудочков [69], в сочетании с зубцом Q (19%), удлиненным QTc (23%) и нарушением реполяризации (42%) [23]; в 23% наблюдений с нарушениями проводимости и в 19% с аномалиями зубца P. Ocular hypertelorism - глазной гипертелоризм (75%). Pulmonic stenosis - стеноз легочной артерии (95%). Abnormalities of genitalia - аномалии гениталий (50%), включающие агенезию или гипоплазию гонад, гипогонадизм. Retardation of growth - отставание в росте (40-50%) [14, 48].

В 50% наблюдений имеются крыловидные лопатки, в 35% - шейный птеригиум. Отмечается воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки. Deafness - глухота (15-25%) [39]. Возможна умеренная умственная отсталость.

Приводим клиническое наблюдение.

Больной Е., 17 лет, поступил с диагнозом: врожденный порок сердца; гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта левого желудочка; митральная недостаточность IV степени. Состояние после имплантации двухкамерной частотно-адаптивной кардиостимулирующей системы 11.04.05. Нарушения ритма сердца и проводимости: суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия. Недостаточность кровообращения III-IV функционального класса.

Из анамнеза: со слов матери, второй ребенок, от второго брака. Родился на 7-м месяце гестации. Роды стимулировали медикаментозно в связи с резко ослабленной родовой деятельностью. Масса ребенка 3500 г, рост 51 см. При рождении закричал сразу, отмечалась деформация грудной клетки, темно-коричневые пятна на коже нижних конечностей и распространенная отечность подкожной жировой клетчатки. Диагностирован врожденный порок сердца (идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз). Наблюдался в НИИ педиатрии. С 6 лет появились лентиго на лице и по всему телу, усугубилась деформация грудной клетки, появилась деформация стоп нижних конечностей, отставал от сверстников в физическом развитии. С 9-летнего возраста стал отмечать значительное ухудшение состояния, снижение толерантности к нагрузкам, перебои в работе сердца, кратковременные эпизоды потери сознания. В возрасте 11 лет находился на обследовании и лечении в РНЦХ. 04.04.05 поставлен диагноз идиопатического гипертрофического субаортального стеноза, произведена имплантация двухкамерного электрокардиостимулятора (ЭКС) «Insigia I Ultra» с целью стабилизации сердечного ритма и профилактики синкопальных состояний.

11.08.10 выполнена реимплантация ЭКС в связи с истощением батареи ЭКС.

При настоящем обследовании: больной небольшого роста (160 см), астенического телосложения. На коже множественные лентиго, расположенные по всему телу, на ногах два пятна темно-коричневого цвета размером более 1,5 см, гиперэластичность кожи, акроцианоз нижних конечностей, несколько келоидных рубцов после оперативного вмешательства и несколько «папиросных» рубцов. Отмечаются лицевой дисморфизм, низкопосаженные уши, килевидная деформация грудной клетки, искривление позвоночника (кифосколиоз грудопоясничного отдела), гипермобильность суставов (рис. 1).

Рисунок 1. Внешний вид больного.
Слух сохранен, интеллектуальное развитие соответствует возрасту, гипогенитализма нет.

Аускультативно: дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. ЧД 18 в 1 мин. Тоны сердца ритмичные, ясные, выслушивается систолический шум на верхушке. ЧСС 100 в 1 мин. АД 110/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул в норме. Симптом поколачивания с обеих сторон отрицательный. Периферических отеков нет. Физиологические отправления в норме. Данный фенотип характерен для синдрома LEOPARD, с этим предварительным диагнозом выполнено полное клиническое и генетическое обследование с акцентом на выявление возможных внутрисердечных аномалий.

Результаты проведенного обследования

ЭКГ: синусовая тахикардия (ЧСС 100 в 1 мин), отклонение электрической оси сердца влево, нарушение и замедление внутрижелудочковой проводимости (интервал QRS 0,12 с). Гипертрофия правого желудочка. Гипертрофия и перегрузка левого желудочка. Изменения миокарда левого желудочка (ЛЖ).

Холтер-ЭКГ: в период мониторирования регистрировался ритм ЭКС в режиме стимуляции предсердий. Зафиксировано 162 эпизода нарушения чувствительности ЭКС. Средняя ЧСС 84 в 1 мин, максимальная ЧСС 154 в 1 мин, минимальная ЧСС 71 в 1 мин. Наджелудочковая эктопическая активность состояла из 25 сокращений, в том числе 1 эпизод групповой экстрасистолии из 3 комплексов. Желудочковая эктопическая активность состояла из 118 сокращений, из которых 1 парное - класс по Лауну 4А.

ЭхоКГ: выраженная концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка с обструкцией выходного тракта левого желудочка (ЛЖ), гипертрофированная переднелатеральная папиллярная мышца, прикрепляющаяся к апикальному сегменту боковой стенки ЛЖ. Глобальная и локальная систолическая функция левого желудочка не нарушена. Диастолическая дисфункция ЛЖ III типа. Митральная регургитация IV степени (отрыв хорд задней створки). Кровоток в выходном тракте ЛЖ: Vmax=5,4 м/с PG=117/61 мм рт.ст. (рис. 2).

Рисунок 2. Трансторакальная эхокардиография до операции. а - систолическая фаза.
Рисунок 2. Трансторакальная эхокардиография до операции. б - диастолическая фаза.

Полипозиционная рентгенография и рентгеноскопия органов грудной клетки: венозный тип сердечного застоя в малом круге кровообращения. Корни легких малоструктурны, расширены. Увеличение обоих предсердий. Функциональные признаки митральной недостаточности.

Коронароангиография: сбалансированный тип кровоснабжения сердца. Коронарные артерии не изменены.

Компьютерная томография: выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ: толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) - переднесептальный 2,6 см, нижнесептальный 2,5 см. Толщина миокарда ЛЖ переднебоковой стенки - 2,3 см, нижнебоковой стенки 2,3 см, в апикальной части 0,97 см. Выходной тракт ЛЖ 18 мм.

Генетическое исследование: была проведена ДНК-диагностика у членов семьи (пробанд и родители) с целью подтверждения диагноза и установления происхождения мутации. Методом прямого секвенирования по Сенгеру были проанализированы кодирующие и регуляторные последовательности генов PTPN11, RAF1 и BRAF. В гене PTPN11, ответственном за 80% всех известных наблюдений синдрома LEOPARD, была выявлена мутация p.Thr468Met в гетерозиготном состоянии [24]. В образцах ДНК клинически здоровых родителей пациента мутации не выявлено. Таким образом, было установлено происхождение мутации de novo и отсутствие риска повторного рождения ребенка с этим заболеванием в семье.

На основании проведенного обследования уточнен анатомический диагноз: первичная распространенная гипертрофическая кардиомиопатия (гипертрофия папиллярной мышцы, средней части выносящего тракта МЖП), фиброзная субаортальная мембрана, дисплазия митрального клапана с отрывом хорд задней створки.

Лечение

Первый этап - 18.07.11 выполнена операция: расширенная миоэктомия (продольная редуцирующая объем резекция папиллярных мышц, миоэктомия перегородки), резекция субаортальной мембраны, универсальное хордосохраняющее протезирование митрального клапана механическим протезом «OptiForm-27» в условиях искусственного кровообращения и холодовой кардиоплегии (рис. 3).

Рисунок 3. Схема операции. а - вид до операции.
Рисунок 3. Схема операции. б - расширенная миоэктомия.
Рисунок 3. Схема операции. в - вид после универсального хордосохраняющего протезирования митрального клапана механическим протезом.

Второй этап - 02.12 выполнена имплантация кардиодефибриллятора (ИКД).

Патогистологическое исследование операционного материала: признаки дисплазии соединительной ткани створок митрального клапана с очагами склероза (рис. 4).

Рисунок 4. Микрофотография. а - митральный клапан с дисплазией соединительной ткани. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 10.
Рисунок 4. Микрофотография. б - межжелудочковая перегородка. Зазубренность ядер и просветления. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 40.

В миокарде межжелудочковой перегородки признаки гипертрофической кардиомиопатии: кардиосклероз, неупорядоченность расположения волокон, гипертрофия кардиомиоцитов, зазубренность контуров ядер и просветление вокруг них. Стенки мелких интрамуральных артерий утолщены за счет гипертрофии среднего слоя (рис. 5).

Рисунок 5. Трансторакальная эхокардиография после операции. а - систолическая фаза.
Рисунок 5. Трансторакальная эхокардиография после операции. б - диастолическая фаза.

Ранний послеоперационный период протекал с умеренной сердечно-сосудистой и печеночно-почечной недостаточностью, гипертермией, гиперферментемией, полисерозитом. Через 3-6-10 мес состояние больного относительно удовлетворительное. Клинических признаков недостаточности кровообращения, гемодинамически значимых нарушений ритма сердца, синкопе не наблюдается. Пациент отмечает улучшение общего самочувствия в виде регресса одышки и перебоев в работе сердца, повышения толерантности к физическим нагрузкам.

Результаты контрольных исследований после операции

ЭхоКГ: отмечается положительная динамика в виде увеличения КДО ЛЖ с 77 до 116 мл, увеличения УО с 58 до 83 мл и значительного уменьшения скорости кровотока и градиента давления в выходном тракте ЛЖ: Vmax с 5,4 до 1,2 м/с, PGr/MGr со 117/61 до 6,0/2,9 мм рт.ст. (рис. 6).

Рисунок 6. МРТ сердца после операции. а - систолическая фаза.
Рисунок 6. МРТ сердца после операции. б - диастолическая фаза.

МРТ сердца: толщина миокарда ЛЖ: МЖП 2,1 см, ЗСЛЖ 1,1 см, боковая стенка ЛЖ 1,4 см. В проекции левого атриовентрикулярного отверстия определяются структуры клапанного протеза (рис. 7).

Рисунок 7. Аллельная серия заболеваний, вызываемых мутациями в гене PTPN11.

Обсуждение

Несмотря на специфичность клинической картины синдрома LEOPARD, диагностика этого заболевания затруднена в связи с недостаточной осведомленностью врачей о редких наследственных синдромах. Наличие у больных множественных лентиго позволяет заподозрить синдром LEOPARD, что требует проведения клинического и генетического исследования для верификации диагноза. У этих больных часты сочетанные пороки клапанов и сердечной мышцы, такие как стеноз легочной артерии, дефект межпредсердной перегородки, субаортальный стеноз и гипертрофическая кардиомиопатия. Больным требуется проведение комплекса обследований сердечно-сосудистой системы и поэтапного хирургического лечения.

Одним из наиболее эффективных методов лечения обструктивной формы ГКМП является хирургическое вмешательство [25, 26]. Двумя основными общепринятыми хирургическими способами лечения ГКМП являются септальная миоэктомия [27, 28] и алкогольная септальная аблация [29, 30]. Успех последней зависит от вариабельности анатомии ветви септального перфоранта, что в 20-25% наблюдений не позволяет достичь необходимого эффекта [31]. При распространенной форме гипертрофической кардиомиопатии и тем более при сочетании с другими внутрисердечными патологическими изменениями, единственный способ лечения - операция в условиях искусственного кровообращения [32].

Считаем, что при распространенной форме гипертрофической кардиомиопатии, когда в процесс вовлечены все стенки и папиллярные мышцы, операция эффективна лишь при выполнении расширенной септальной миоэктомии, резекции или полном удалении папиллярных мышц [33-36]. Только такая процедура способна увеличить КДО ЛЖ и уменьшить выраженность его диастолической дисфункции.

В настоящем клиническом наблюдении еще до операции выявлена выраженная дисплазия митрального клапана (клапан Барлоу), что нашло подтверждение при визуальном осмотре во время операции (избыточная площадь створок с отрывом хорд к задней створке). Это в данной ситуации является веским показанием к протезированию, гистологическое изучение створок после операции подтвердило диагноз [37, 38].

Поскольку при ГКМП высока вероятность желудочковых тахиаритмий и внезапной сердечной смерти, во всех таких наблюдениях должна быть проведена стратификация риска внезапной сердечной смерти на начальных этапах обследования и выявлены эпизоды тахиаритмий, а также необъясненные синкопе в анамнезе [39-50]. Имплантируемые кардиодефибриллирующие системы являются эффективным способом превентивной терапии угрожающих жизни нарушений ритма и предотвращения возможной внезапной сердечной смерти [51], в связи с чем в описанном выше наблюдении завершающим этапом хирургического лечения стала имплантация кардиодефибриллятора.

Особенностью естественного течения синдрома LEOPARD является повышенный по сравнению с популяционным риск развития неоплазий. Гены, ответственные за развитие синдрома LEOPARD, относятся к семейству протоонкогенов, и мутации в них ассоциированы с риском развития лимфопролиферативных заболеваний. Например, разные мутации в гене PTPN11 могут быть причиной аллельной серии заболеваний с различным клиническим фенотипом, но повышенным риском онкологических заболеваний. Поэтому важной частью катамнестического наблюдения за больными с синдромом LEOPARD является плановый контроль клеточного состава крови и консультации онколога ежегодно.

Таким образом, представленное описание редкого наблюдения свидетельствует о необходимости точной этиологической диагностики различных форм кардиомиопатий. «Золотым стандартом» верификации наследственных синдромов является прямая ДНК-диагностика. Только при наличии подтвержденного диагноза можно персонализированно подойти к лечению и прогнозу.

Объем хирургического вмешательства должен быть полноценным. Необходимо устранить патологическое изменение клапана, максимально увеличить объем полости левого желудочка и предотвратить угрожающие жизни аритмии.

Выявление генетической причины заболевания позволяет проводить быстрое тестирование родственников, в том числе выявление малосимптомных форм, пренатальную диагностику, осуществлять медико-генетическое консультирование.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail