Клинико-ангиографические особенности эндоваскулярного лечения бифуркационных стенозов ствола левой коронарной артерии
Бифуркационные стенозы ствола левой коронарной артерии (СЛКА) относятся к особой группе поражений коронарного русла, эффективность лечения которых определяет не только качество жизни пациентов, но и отдаленный прогноз [1].
Сложности эндоваскулярных вмешательств на СЛКА могут возникнуть по разным причинам: анатомические особенности бифуркации — неблагоприятный угол отхождения магистральных артерий; специфическое строение эндотелия и самой атеросклеротической бляшки в области бифуркации; особенности распределения бляшки в области бифуркации; высокий риск диссекции основной и боковой ветви с развитием ишемии миокарда, смещение массива атеросклеротической бляшки в одну из магистральных ветвей бифуркации (эффект «snow plaque»), что оказывает существенное влияние на отдаленный прогноз [2].
Другой важной проблемой лечения бифуркационных стенозов СЛКА является рестеноз в устье значимой боковой ветви, который является поводом для повторных вмешательств, учитывая важное прогностическое значение данной зоны поражения. При этом подобные вмешательства часто завершаются имплантацией второго стента [1].
К сожалению, новые поколения стентов, индивидуальный подход к лечению конкретной бифуркации и применение методов внутрисосудистой визуализации не могут полностью исключить рестеноз устья боковой ветви, что является довольно серьезной проблемой, особенно в эпоху стентов с лекарственным покрытием, так как именно их активное внедрение в практику позволило интервенционным хирургам выполнять наиболее сложные вмешательства на коронарных артериях [3].
Современные тенденции лечения больных с рестенозами в зоне бифуркации СЛКА
К настоящему времени появляется все больше исследований, которые показывают, что чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) при поражениях СЛКА невозможно адекватно выполнять без использования методов внутрисосудистой визуализации [4]. В 2018 г. был опубликован метаанализ, в котором оценивали результаты более 87 000 коронарных интервенций за 2005—2015 гг. Было достоверно установлено, что стентирование коронарных артерий под контролем внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) или оптической когерентной томографии (ОКТ) снизило частоту больших сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда, повторные вмешательства) в отдаленном периоде наблюдения, а также способствовало увеличению показателей пятилетней выживаемости после вмешательства. При этом любопытно, что применение ОКТ во время вмешательств способствовало меньшей частоте осложнений в отдаленном периоде в сравнении с ВСУЗИ [5].
Кроме того, согласно данным 15 консенсуса Европейского бифуркационного клуба, после имплантации стента в основную ветвь часто рекомендуется измерение фракционного резерва кровотока (ФРК) в устье боковой ветви для определения значимости этого поражения. Если значение ФРК> 0,8, то от имплантации второго стента целесообразно отказаться [6].
Новым направлением эндоваскулярного лечения бифуркационных стенозов, в том числе, и стенозов СЛКА является использование во время вмешательства баллонных катетеров с лекарственным покрытием (БКЛП), которые изначально появились в практике для лечения рестенозов стентов [7, 8].
В настоящее время существует более 8 типов баллонных катетеров, покрытых паклитакселом, которые различаются по матрице-носителю антипролиферативного вещества, которая, в свою очередь, способствует уменьшению смыва препарата и, в то же время, обеспечивает максимальную доставку вещества к целевому поражению, то есть обеспечивает быстрый и гомогенный его перенос на стенку сосуда [9]. Выделяют несколько разновидностей носителя: контрастирующий агент иопромид, пленкообразующий агент шеллак, амфифильный бутирил-тригексил-цитрат, однако наиболее широко распространена мочевина. Разрабатываются и другие носители для БКЛП, но их доклинические данные ограничены [7].
Эволюция баллонных катетеров с лекарственным покрытием и их особенности
Баллонные катетеры «SeQuent Please», «Protege (BlueMedicalDevices BV, Хелмонд, Нидерланды), PanteraLux (Biotronik, Берлин, Германия) и In.PactFalcon (MedtronicInc, Миннесота, США) на своей поверхности содержат матрицу, состоящую из паклитаксела в концентрации 3 мкг/мм2 и гидрофильного спейсера (матричного носителя). Гидрофильный характер носителя матрицы и липофильные свойства паклитаксела облегчают высвобождение лекарственного средства с поверхности баллона и его доставку в сосудистую стенку [10]. Без матрицы-носителя паклитаксел существует в виде микрокристаллов, такая форма уменьшает его всасывание в стенку сосуда. Существуют различные типы гидрофильных матричных носителей, которые опираются на одну концепцию, разработанную для баллона с лекарственным покрытием SeQuentPlease. Суть концепции в том, что этот баллон покрыт паклитакселом и небольшим количеством йопромида в качестве матричного носителя, а ацетон применяется в качестве основного растворителя.
Далее были разработаны и внедрены в практику БКЛП Protege, PanteraLux и In.PactFalcon с использованием того же принципа покрытия. В дополнение к технологии матричного носителя баллонные катетеры Protege и PanteraLux используют экранирующую технику. Она подразумевает специальное складывание баллона, которое предотвращает эффект раннего смывания паклитаксела, однако клиническое значение данного метода до сих пор не доказано. В то же время известно, что при использовании SeQuent Please, в котором не применяется экранирующая техника, лишь 6% паклитаксела выделяется в системный кровоток. Такое количество препарата не оказывает вредного воздействия, так как во время химиотерапии достигаются более высокие дозы паклитаксела (в 50—1000 раз выше) [11].
К баллонным катетерам без матричного носителя относится DIOR-I (первого поколения), который в настоящее время уже не производится. Данный баллонный катетер имел шероховатую поверхность с кристаллическим покрытием. Доступный в настоящее время DIOR-II имеет покрытие, состоящее из смеси паклитаксела (3 мкг/мм2) с шеллаком (1:1), нанесенным на баллон с использованием процедуры микропорирования. Он одобрен в качестве покрытия для пищевых продуктов. В структуре баллонного катетера DIOR-II гидрофильная сеть шеллака, однажды соприкасаясь с тканями тела, набухает и раскрывает свою структуру для вызванного давлением быстрого высвобождения паклитаксела на раздутом баллоне. Рекомендуемое время инфляции для доставки адекватного количества лекарственного средства в ткань сосуда составляет 30—45 с.
Именно в структуре баллонного катетера DIOR впервые была использована техника экранирования: не раздутый баллонный катетер трижды складывается и защищает загруженное лекарственное средство от раннего смывания в процессе доставки. В отличие от баллонного катетера SeQuentPlease, после введения баллона с лекарственным покрытием DIOR паклитаксел в плазме не определяется, что указывает на отсутствие системного выброса в кровоток при его использовании. Одним из недостатков DIOR-I была низкая доза паклитаксела, проникающая в сосудистую стенку (25% от дозы, загруженной на баллон). DIOR-II имеет более высокую дозу доставки (до 85% от дозы, загруженной на баллон), что сопоставимо с другими баллонными катетерами (SeQuentPlease и PanteraLux). DIOR-II продемонстрировал улучшенные свойства распределения в стенке сосуда: концентрация лекарственного средства до 20 раз больше по сравнению с DIOR-I, что привело к сокращению времени инфляции.
В 2015 г. на конгрессе ТСТ (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics) были продемонстрированы двенадцатимесячные результаты применения баллонов с лекарственным покрытием сиролимус. В исследование вошли 277 пациентов с впервые выявленным поражением коронарного русла (55,4%) и in-stent рестенозами (44,6%). Частота значимых сердечно-сосудистых осложнений спустя 12 мес составила 5,4%. Эти результаты были сопоставимы с таковыми для других БКЛП, однако ангиографического подтверждения они не имеют. Недостатком баллонных катетеров, покрытых сиролимусом, можно считать более низкую скорость переноса лекарства в сосудистую стенку, а следовательно — увеличение продолжительности инфляции баллонного катетера. Чтобы увеличить скорость переноса лекарственного средства, было предложено использовать сиролимус в жидкой форме. Эффективность таких баллонных катетеров оценивалась в исследовании SABRE (Sirolimus Angioplasty Balloon for CoronaryIn-Stent Restenosis) [12].
Баллонные катетеры с лекарственным покрытием при бифуркационных стенозах коронарных артерий
В последние годы постепенно расширяются области применения баллонных катетеров с лекарственным покрытием: все больше исследований проводится по применению БКЛП в артериях малого диаметра, а также для лечения бифуркационных поражений коронарного русла [13]. Кроме того, Европейский бифуркационный клуб не исключает применения данных инструментов и упоминает о БКЛП в 15 консенсусе [14].
Немецкие и итальянские рекомендации также рассматривают применение БКЛП в лечении бифуркационных поражений коронарных артерий. Рекомендуется использовать БКЛП только после предилатации обеих ветвей для получения удовлетворительного результата. Более того, они считают целесообразным сочетать БКЛП и имплантацию голометаллических стентов как альтернативу традиционной имплантации стентов с лекарственным покрытием (СЛП) в основную ветвь в случае остаточной диссекции после предилатации [15].
В рекомендациях итальянского интервенционного кардиологического сообщества также имеются указания на возможность использования комбинации БКЛП + голометаллические стенты в основную ветвь бифуркации (класс рекомендаций IIB). В случае необходимости стентирования боковой ветви предлагается выполнить баллонную ангиопластику обеих ветвей с помощью БКЛП с последующей ТАР-техникой стентирования боковой ветви [16].
Учитывая многообещающие результаты последних исследований, применение БКЛП может снизить металлическую нагрузку при различных бифуркационных техниках стентирования и, тем самым, уменьшить процент поздних и очень поздних тромбозов и рестенозов.
Эффективность и безопасность БКЛП при бифуркационных поражениях
Применение БКЛП при бифуркационных поражениях изучается на протяжении более чем 10 лет. Первые упоминания об эффективности БКЛП при данной патологии коронарного русла прозвучали еще в 2008—2009 гг. В дальнейшем появились результаты регистра DEBIUT, в который вошли 20 пациентов [17].
Для изучения эффективности и безопасности БКЛП при бифуркационных поражениях всем пациентам выполняли предилатацию обычными баллонными катетерами как в основной, так и в боковой ветвях с последующей инфляцией баллонными катетерами с лекарственным покрытием DIOR-I в обеих ветвях. Далее в основную ветвь бифуркации имплантировали голометаллический стент с последующей финальной kissing-дилатацией обычными баллонами. Период наблюдения составил 4 мес, в течение которых не было отмечено ни одного случая больших сердечно-сосудистых осложнений.
Важным исследованием, оценивающим эффективность БКЛП SeQuent Please (B.Braun), явилось PEPCAD V (Paclitaxel-Eluting PTCA-Balloon Catheter in Coronary Artery Disease), результаты которого были опубликованы в 2011 г. В это исследование вошли 28 пациентов с бифуркационными поражениями коронарных артерий. В качестве первого этапа всем пациентам была выполнена предилатация в основной и боковой ветвях баллонами с лекарственным покрытием (SeQuent Please). Далее в основную ветвь имплантировали голометаллический стент. Результаты оценивали спустя 9 мес. По данным ангиографии 3 пациента имели признаки рестеноза, 1 пациенту выполнено повторное вмешательство. Кроме того, у 2 пациентов выявлен поздний тромбоз стента (спустя 6 и 8 мес). Таким образом, результаты исследования показали, что применение БКЛП с последующей имплантацией голометаллических стентов при бифуркационных поражениях возможно, однако продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии должна быть продлена до 12 мес [18].
Первое крупное рандомизированное исследование (DEBIUT) стремилось расширить результаты регистра DEBIUT. В него вошли 117 пациентов, которые были распределены в три группы: пациентам из группы A выполнена предилатация баллонами с лекарственным покрытием в основной и боковой ветвях, а затем в основную ветвь имплантирован голометаллический стент; участникам группы B выполнена имплантация голометаллического стента в основную ветвь; пациентам из группы C в основную ветвь имплантирован стент с лекарственным покрытием («Taxus»). Во всех случаях перед вмешательством проводили предилатацию обычными баллонными катетерами как в основной, так и в боковой ветвях. Результаты этого исследования не продемонстрировали выдающихся различий между группами A (БКЛП DIOR-I) и B (голометаллический стент), а при сравнении групп A и C (стент с лекарственным покрытием) БКЛП показали значительно худшие результаты по сравнению с СЛП и, тем самым, не смогли подтвердить многообещающие результаты из регистра DEBUIT [19].
Sgueglia и соавт. [20] провели небольшое исследование, в котором приняли участие 25 человек. Пациентам с бифуркационным поражением огибающей или передней нисходящей артерии и противопоказаниями к двойной антитромбоцитарной терапии был имплантирован голометаллический стент в основную ветвь, а затем выполнена kissing-дилатация различными баллонными катетерами с лекарственным покрытием (SeQuent Please, IN.PACT Falcon, DIOR II, PanteraLux) в основной и боковой ветвях. Все вмешательства были выполнены без осложнений, а спустя 8 мес не зарегистрировано ни одного случая сердечно-сосудистых осложнений.
Поскольку результаты применения БКЛП оставались сомнительными, появлялись все новые исследования, оценивающие эффективность и безопасность этого устройства.
В 2014 г. были опубликованы результаты исследования BABILON, которое включало в себя 108 пациентов. Всем участникам было выполнено провизорное стентирование. Пациентам из первой группы предилатация в основной и боковой ветвях осуществлялась баллонными катетерами с лекарственным покрытием (SeQuent Please), далее в основную ветвь имплантировали голометаллический стент. Во вторую группу вошли пациенты, которым в основную ветвь имплантировали СЛП (XIENCE V). Девятимесячные результаты показали худшие результаты группы БКЛП + голометаллический стент по сравнению с группой, в которой применяли стенты с лекарственным покрытием. Частота рестенозов в группе БКЛП + голометаллический стент составила 15,4% против 3,6% в группе СЛП. Первичная конечная точка (отдаленная потеря просвета) и вторичная конечная точка (большие сердечно-сосудистые осложнения) также склонялись в пользу группы СЛП без достижения статистической значимости. В целом авторы пришли к выводу, что нет преимуществ использования БКЛП в боковой ветви, а имплантация стента с лекарственным покрытием (XIENCE V) в основную ветвь является более эффективной стратегией, чем голометаллический стент в сочетании с БКЛП [21].
К 2015 г. было собрано достаточно данных о применении БКЛП с последующей имплантацией голометаллических стентов, а комбинация БКЛП и стентов с лекарственным покрытием при бифуркационных поражениях была исследована недостаточно.
Исследование BIOLUX-I стало первым, оценившим эффективность комбинации стентов с лекарственным покрытием (эверолимус) в сочетании с БКЛП для лечения бифуркационных поражений. Предполагалось, что такая комбинация позволит значительно уменьшить процент рестенозов как в стенте, так и в устье боковой ветви. В качестве первого этапа выполняли предилатацию обычными баллонными катетерами, далее в боковой ветви проводилась инфляция БКЛП (Pantera Lux), а затем в основную ветвь имплантировали стент с лекарственным покрытием (XienceV/Xience Prime). Первичная конечная точка через 9 мес показала небольшую позднюю потерю просвета 0,10 мм. Необходимо отметить, что только 11 из 35 поражений были «истинными» бифуркационными поражениями. Однако небольшая поздняя потеря просвета сохранялась и при истинных, и при ложных бифуркационных поражениях. Клинические показатели осложнений были низкими, и авторы пришли к выводу, что комбинация стента и баллона с лекарственным покрытием является безопасной и эффективной тактикой лечения бифуркационных поражений [22].
В этом же году (2015) были опубликованы результаты исследований DEBSIDE и SARPEDON. Проспективное нерандомизированное мультицентровое исследование DEBSIDE включало 52 пациента с бифуркационным поражением коронарного русла. Всем участникам была выполнена предилатация основной и боковой ветвей обычными баллонными катетерами, затем в основную ветвь имплантирован коронарный стент с лекарственным покрытием (Nile PAX) с последующей финальной kissing-дилатацией. Далее в боковой ветви выполнена инфляция баллонным катетером с лекарственным покрытием (DANUBIO) в течение 30 с. Клиническую эффективность оценивали через 1,6 и 12 мес. Результаты этого исследования показали низкую частоту поздней потери просвета в устье боковой ветви в течение 1 года, а также низкую частоту рестеноза в основной ветви [23].
В другом исследовании пациентам также был имплантирован стент с лекарственным покрытием, а затем выполнена дилатация боковой ветви с помощью БКЛП. Отдаленные результаты показали частоту рестенозов 6%, но примечательно, что все случаи рестеноза касались именно устья боковой ветви. Спустя 12 мес частота значимых сердечно-сосудистых осложнений оказалась 19% (2 пациента умерли по другим причинам, 3 пациентам выполнено повторное вмешательство) [24].
В 2016 г. были опубликованы результаты исследования PEPCAD-BIF, которое стало первым рандомизированным контролируемым исследованием со стратегией «DEB-only» при бифуркационных поражениях как в боковых ветвях, так и при дистальных поражениях основных ветвей. На дизайн исследования повлияли преимущества, которые давало применение баллонов с лекарственным покрытием без имплантации стента: отсутствие смещения карины, поддержание естественной гемодинамики в области бифуркации, снижение металлизации области бифуркации. Всем участникам (64 пациента) была выполнена предилатация обычными баллонными катетерами. Далее в случайном порядке пациентам была выполнена баллонная ангиопластика с помощью БКЛП (SeQuent Please) или обычным баллонным катетером. По результатам баллонной ангиопластики 5 пациентам из группы обычных баллонных катетеров были имплантированы СЛП. Оценка результатов проводилась спустя 12 мес: в группе БКЛП наблюдали статистически значимое снижение поздней потери просвета и бинарного рестеноза в сравнении с группой обычных баллонных катетеров. Кроме того, низкая частота рестеноза и повторных вмешательств дала толчок для дальнейшего развития лечения бифуркационных поражений при помощи баллонов с лекарственным покрытием [25].
В 2020 г. были опубликованы результаты исследования BEYOND, которое проводилось на базе 10 китайских медицинских центров; 222 пациента с бифуркационными поражениями коронарного русла были разделены на две группы: участникам 1-й группы выполняли баллонную ангиопластику баллонными катетерами с лекарственным покрытием, а пациентам из 2-й группы — баллонную ангиопластику обычными баллонными катетерами. Период наблюдения составил 9 мес. В качестве первичной конечной точки оценивали ангиографические признаки стеноза целевого поражения. Вторичные конечные точки эффективности и безопасности включали реваскуляризацию целевого поражения и целевого сосуда, серьезные неблагоприятные кардиальные и церебральные события, смерть от всех причин, сердечную смертность, несмертельный инфаркт миокарда и тромбоз в целевых зонах.
Результаты исследования показали, что разница в достижении первичной конечной точки при стенозе целевого поражения между обеими группами составила 11,3% (28,7% в группе с БКЛП и 40,0% в группе с обычными баллонными катетерами). Поздняя потеря просвета была значительно ниже в группе БКЛП. Кроме того, не было существенных различий между БКЛП и обычными баллонными катетерами в частоте серьезных неблагоприятных сердечных и церебральных событий за 9 мес (0,9% против 3,7%, p=0,16) или несмертельных инфарктов миокарда (0 против 0,9%, p=0,49) [26].
Заключение
Анализируя результаты представленных исследований, следует отметить, что бифуркационное стентирование с использованием БКЛП демонстрирует лучшие ангиографические результаты по сравнению с обычными баллонными катетерами. Кроме того, существуют данные, которые демонстрируют отсутствие преимуществ двухстентовых методик бифуркационного стентирования перед одностентовыми с применением БКЛП. Тем не менее, во всех вышеуказанных исследованиях, на которых основывается в настоящее время доказательная база для использования БКЛП, практически не участвовали пациенты с бифуркационными стенозами СЛКА. Кроме того, остаются нерешенными вопросы отбора пациентов для бифуркационного стентирования СЛКА с применением БКЛП, требуют уточнения некоторые технические аспекты процедуры стентирования, целесообразность применения внутрисосудистых методов исследования, а также сведения об отдаленных результатах лечения, что обусловливает актуальность дальнейшего накопления опыта в данной области эндоваскулярной хирургии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.