Острый коронарный синдром (ОКС), в том числе острый инфаркт миокарда (ИМ), требует от врача быстрой оценки риска неблагоприятных событий для определения дальнейшей тактики ведения пациента [1]. Своевременная реваскуляризация миокарда служит основным современным методом лечения больных с ИМ и подъемом сегмента ST. Как правило, в большинстве случаев удается добиться возобновления антеградного кровотока в инфаркт-ответственной артерии (ИОА). Отсутствие адекватной перфузии миокарда после восстановления проходимости эпикардиальной ИОА в современной литературе описывают феноменом no-reflow. В зависимости от используемого метода признаки этого феномена наблюдают у 10—40% пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) по поводу ИМ с подъемом сегмента ST [2]. В основном речь идет об эмболии тромботическими массами, реже — фрагментами нестабильной атеросклеротической бляшки (АСБ). При использовании катетеров, проводников, баллонов во время ЧКВ могут происходить фрагментация тромбов, разрыв АСБ с последующей дистальной эмболией коронарных артерий [3]. Этиология феноменов замедленного и невосстановленного кровотока обусловлена множественными факторами, включая эндотелиальное повреждение микроциркуляторного русла во время ишемии и дистальную эмболию микрочастицами во время реперфузии [4]. Восстановление кровотока останавливает ишемическое повреждение, но, как это ни парадоксально, вызывает самостоятельное повреждение, называемое реперфузионным. В основе реперфузионных осложнений лежит избыточное поступление электролитов, глюкозы, кислорода и других субстратов к поврежденным или некротизированным тканям, потерявшим способность их метаболизировать. Наличие микроваскулярной обструкции является независимым предиктором постинфарктных осложнений даже при внесении поправки на размер финальной площади некроза. Современные рекомендации подчеркивают, что в поиске идеальных режимов реперфузии необходимо фокусироваться не только на максимально быстром восстановлении эпикардиального кровотока, но и на мероприятиях для защиты миокарда в зоне риска и минимизации его дополнительного повреждения [5]. Среди них уменьшение задержки в проведении реперфузионной терапии, адекватное обезболивание, коррекция уровня глюкозы крови, сердечного ритма, артериального давления, волемии и кислотно-щелочного состояния, назначение аспирина, антикоагулянтов и нагрузочных доз ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов при ЧКВ [6]. Наиболее изучены следующие способы лечения уже развившегося феномена no-reflow:

— интракоронарное введение вазодилататоров венечных артерий (верапамил, аденозин, нитропруссид натрия) во время ЧКВ или аортокоронарного шунтирования;

— системное введение антиагрегантов;

— механическая защита от дистальной эмболии [7].

К медикаментозным методам профилактики феномена no-reflow относятся ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Препараты этой группы препятствуют связыванию фибриногена с гликопротеиновыми IIb/IIIа рецепторами и, как следствие, предотвращают дальнейшую агрегацию тромбоцитов, особенно в случае дислокации тромботических масс и фрагментов АСБ в дистальное коронарное русло и прогрессирования тромбоза. Из основных препаратов этой группы на территории Российской Федерации внушительную доказательную базу имеют только два: абциксимаб и эптифибатид.

Учитывая одинаковую эффективность этих двух препаратов, но больший профиль безопасности у эптифибатида, его использование выглядит более обоснованным [8]. Селективное введение болюсной дозы эптифибатида через аспирационный катетер является безопасным и не приводит к снижению сократительной способности миокарда левого желудочка во время ЧКВ. Достоверным предиктором синдрома no-reflow является неудовлетворительный результат мануальной тромбаспирации, который характеризуется отсутствием эвакуированного материала и/или наличием остаточных тромботических изменений в коронарной артерии с обструкцией более 90% просвета или дистальной макроэмболией. Использование предложенных критериев оценки эффективности мануальной тромбаспирации позволяет оптимизировать объем первичного ЧКВ и качественно улучшить его конечные результаты за счет уменьшения частоты поражения микроциркуляторного русла [9].

До настоящего времени не опубликовано результатов целенаправленных исследований, посвященных ОКС или ИМ у больных с COVID-19. Статистика ИМ у больных с COVID-19 отсутствует, но при других вирусных респираторных инфекциях встречаемость ИМ, скорее всего, существенно повышена. Изложенные соображения побудили клиницистов к выработке протоколов интенсивного лечения ИМ у больных с COVID-19 [10].

Предыдущее исследование MERS and SARS показало, что SARS-CoV может вызвать нестабильность АСБ в коронарных артериях и привести к ОКС [11]. Ведение ОКС у пациентов с подозреваемой или подтвержденной инфекцией COVID-19 должно сбалансировать риск нозокомиальной передачи вируса и пользу ЧКВ. При необходимости ЧКВ требуются специальные маршруты для перемещения пациентов в лабораторию катетеризации и из нее. Адекватная защита персонала во время вмешательства средствами индивидуальной защиты, включая защиту глаз, лица, халат и перчатки, необходима, и правила должны соблюдаться в соответствии с предложениями группы инфекционного контроля в больнице [12].

Преобладающей находкой при коронарографии (КАГ) у пациентов с ИМ и подъемом сегмента ST является наличие протяженного тромбоза независимо от наличия обструктивной бляшки, при этом одновременно вовлекаются и другие сосуды. Из-за большого объема тромбоза и риска no-reflow большинство интервенционистов рекомендуют аспирационную тромбэктомию и применение инъекционных антитромбоцитарных препаратов, таких как эптифибатид и тирофибан, во время ЧКВ или через 24—48 ч после процедуры [13—16].

В статье описано селективное интракоронарное введение ингибиторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов при остром ИМ у пациента с COVID-19 в ходе ЧКВ.

Пациент П., 60 лет, поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии регионального сосудистого центра (РСЦ) с диагнозом острого переднебокового инфаркта миокарда, COVID-19. Внутривенный тромболизис на догоспитальном этапе выполнен не был ввиду быстрой транспортировки в РСЦ. При интерпретации электрокардиограммы при поступлении и на догоспитальном этапе выявлены элевация сегмента ST в отведениях V1—V5 и реципрокные изменения по нижней стенке левого желудочка, нормальное положение электрической оси сердца. По данным эхокардиографии в приемном покое выявлен гипокинез среднего и верхушечного сегмента левого желудочка. На догоспитальном этапе пациент получил ацетилсалициловую кислоту 300 мг и клопидогрел 300 мг. Через 10 мин после прибытия в отделение интенсивной терапии пациент переведен в отделение рентгенэндоваскуярных методов диагностики и лечения. По результатам коронарографии визуализирован реканализированный тромбоз в средней части передней межжелудочковой артерии (ПМЖА), замедлен антеградный кровоток по дистальной части ПМЖА и диагональной ветви (ДВ) (TIMI-1) (рис. 1). Отмечалось частичное слабое коллатеральное заполнение из дистальных ветвей правой коронарной артерии (рис. 2).

Рис. 1. Коронарография левой коронарной артерии, проекция RAO-25 CRA-30.

Реканализированный тромбоз средней части ПМЖА (TIMI-1) (частичное просачивание контраста ниже точки окклюзии).

Задержка контраста указана стрелкой. MBG-0 (отсутствие перфузии миокарда — миокардиального румянца).

Рис. 2. Коронарография правой коронарной артерии, проекция CRA-20 LAO-25.

Во время третьей фазы контрастирования визуализируется слабое частичное заполнение верхушечной части ПМЖА из дистальных ветвей правой коронарной артерии через ретроградные перетоки.

Рекомендовано экстренное стентирование ПМЖА. Время «дверь — проводник» составило 45 мин. Проводник заведен в дистальную часть ПМЖА. Выполнена мануальная тромбаспирация из средней трети ПМЖА аспирационным катетером (рис. 3). В периферические сегменты ДВ и ПМЖА заведены проводники с последующей поочередной баллонной ангиопластикой в области стеноза средней части ПМЖА и устья ДВ баллонным катетером 2×20 мм под давлением 10—12 атм (рис. 4, а). По данным КАГ, кровоток TIMI-0 (рис. 4, б). В область остаточного стенозирования в средней части ПМЖА имплантирован стент с лекарственным покрытием (СЛП) 3×26 мм под давлением 15 атм (рис. 5, а). По данным КАГ, остаточный стеноз 80% в средней части ПМЖА и замедленный антеградный кровоток (TIMI-0) (рис. 5, б). Имплантирован СЛП 3×12 мм с перекрытием проксимального края ранее имплантированного стента под давлением 16 атм (рис. 6, а). При промежуточной КАГ значимо восстановить кровоток не удалось, отмечен феномен no-reflow (рис. 6, б). Было принято решение о внутриартериальном введении болюса блокаторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (эптифибатид). В просвет аспирационного катетера, проведенного до средней трети ПМЖА, введен болюс эптифибатида в дозе 6,2 мл. Интраоперационно была установлена внутривенная инфузия эптифибатида. После интракоронарного введения через аспирационный катетер суммарной дозы нитроглицерина 150 мкг и болюса эптифибатида восстановлен кровоток по ПМЖА и ветвям (TIMI-3, MBG-2). Аппозиция стентов полная с небольшим превышением по диаметру (рис. 7).

Рис. 3. Проводник первого выбора заведен в дистальную часть ПМЖА.

Выполнена мануальная тромбаспирация из средней части ПМЖА аспирационным катетером. Ангиографическая проекция LAO-30 CRA-30. Замедлен антеградный кровоток (TIMI-2) (контрастирование сосуда с замедленным наполнением дистального конца).

Рис. 4. Ангиопластика ДВ и ПМЖА.

а — в периферические отделы ДВ и ПМЖА заведены проводники с последующей поочередной баллонной ангиопластикой в области окклюзии средней части ПМЖА и устья ДВ баллонным катетером 2×20 мм под давлением 10—12 атм; б — при КАГ кровоток TIMI-0. Ангиографическая проекция LAO-30 CRA-30.

Рис. 5. Стентирование ПМЖА.

а — в среднюю часть ПМЖА имплантирован СЛП 3×26 мм под давлением 15 атм; б — коронарография после стентирования средней трети ПМЖА. Остаточный стеноз перед стентом и замедленный антеградный кровоток (TIMI-0). Ангиографическая проекция LAO-30 CRA-30.

Рис. 6. Стентирование ПМЖА.

а — имплантирован СЛП 3×12 мм с перекрытием проксимального края ранее имплантированного стента под давлением 16 атм; б — коронарография левой коронарной артерии после имплантации стента. Кровоток TIMI-0. Феномен no-reflow.

Рис. 7. После интракоронарного введения нитроглицерина 150 мкг и болюса эптифибатида через аспирационный катетер восстановлен кровоток по ПМЖА и ее ветвям (TIMI-3, MBG-2), аппозиция стентов полная с небольшим превышением по диаметру.

а — проекция RAO-20, CRA-30; б — проекция LAO-30, CRA-30.

Перед стентированием пациент получил нагрузочную дозу тикагрелора 180 мг. Больной переведен в отделение интенсивной терапии для продолжения инфузии эптифибатида. Спустя 12 ч после стабилизации состояния пациент был переведен в госпиталь для лечения COVID-19.

Обсуждение

Нужно принять во внимание, что в катетеризационных лабораториях разных стран специалисты применяют препараты группы ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов интракоронарно или интракоронарно селективно. В метаанализе 10-летних данных (2007—2017 гг.), выполненном китайскими исследователями отделения кардиологии третьей университетской больницы провинции Хэбэй, объединены 6 рандомизированных клинических исследований (РКИ) (751 пациент). Средний возраст больных составил 60 лет. В 5 РКИ отбирали пациентов с ИМ и подъемом сегмента ST, в одном РКИ — больных с ОКС. Интракоронарное селективное введение в целевую артерию ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов было произведено у 386 пациентов. Остальным 365 пациентам лекарственный агент вводили интракоронарно. В 3 РКИ оценивали абциксимаб, в 3 других исследованиях — тирофибан. Селективное введение тирофибана и абциксимаба в 6 РКИ осуществляли с помощью аспирационных катетеров, перфузионных катетеров Clearway RX. Перед введением лекарственного агента в 5 РКИ проводили тромбаспирацию. Лечебная доза тирофибана при интракоронарном селективном и интракоронарном введении в большинстве случаев составляла 8—10 мкг/кг, при последующем внутривенном сопровождении в течение 12—36 ч — 0,1 мкг/кг/мин. Для абциксимаба доза была 0,25 мг/кг, при последующем внутривенном сопровождении в течение 12 ч — 0,125 мг/кг/мин. За первичную конечную точку в 4 РКИ были взяты восстановление антеградного кровотока по шкале TIMI и интраоперационное снижение сегмента ST. В группе интракоронарного селективного введения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов отмечены лучшие результаты по первичной конечной точке (восстановление антеградного кровотока — ОШ 2,29; 95% ДИ 1,31—4,01, p=0,004; снижение сегмента ST — ОШ 1,55; 95% ДИ 1,12—2,14, p=0,008) в сравнении с группой интракоронарного введения. За вторичную конечную точку в 3 РКИ было взято количество больших кардиальных событий (MACE). Достоверных различий в обеих группах не было (ОШ 0,63; 95% ДИ 0,30—1,31, p=0,22). Относительно критериев безопасности не наблюдали достоверных различий с точки зрения внутрибольничных кровотечений между обеими группами (ОШ 2,52; 95% ДИ 0,66—9,62, p=0,18) [17].

На сегодняшний день нет РКИ и метаанализов по селективному, интракоронарному и внутривенному введению ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов у пациентов с ИМ и подъемом сегмента ST на фоне COVID-19. Есть частные случаи применения данных препаратов, опубликованные в зарубежных статьях. Есть опыт внутривенного применения тирофибана в дозе 400 нг/кг/мин в течение 30 мин в Королевской больнице Кембриджа у пациентов с ИМ на фоне COVID-19 [18]. На основании работы европейских центров использование аспирационной тромбэктомии в сочетании с введением инъекционных антитромбоцитарных препаратов (тирофибан, эптифибатид) во время ЧКВ или через 24—48 ч после него рекомендуется большинством интервенционистов в лечении больных с COVID-19 и ИМ с подъемом сегмента ST и тромбозом коронарных артерий [19]. Есть данные совместного использования нефракционированного гепарина и ингибиторов IIb/IIIa рецепторов. Такая комбинация безопасна для первичного ЧКВ в когорте больных с COVID-19, но необходим регулярный мониторинг активированного времени свертывания для поддержания его терапевтического уровня [19].

Заключение

В соответствии с требованиями к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристикой лекарственных препаратов для медицинского применения, утвержденными решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.16 №88 [20], в инструкции к лекарственному препарату указывается путь введения и приводятся исчерпывающие рекомендации по правильному введению и применению (п. 4.2.4), а также указываются все риски, обусловленные неправильным путем введения (например, риск некроза при внесосудистом введении внутривенного препарата или неврологических последствий при внутривенном введении вместо внутримышечного), с рекомендациями по их устранению (п. 4.4). В соответствии с инструкцией по применению эптифибатида данный препарат должен вводиться преимущественно внутривенно. Однако в инструкции также предусмотрены категории пациентов, которым проводится ЧКВ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.