Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Бузиашвили Ю.И.

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

Кокшенева И.В.

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

Какауридзе М.А.

ФГБУ «ННПЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия

Абуков С.Т.

ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» РАМН

Инаури И.А.

ФГБУ «ННПЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия

Турахонов Т.К.

ФГБУ «ННПЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия

Влияние генетических факторов, участвующих в регуляции метаболизма липидов, на результаты чрескожных коронарных вмешательств

Авторы:

Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Какауридзе М.А., Абуков С.Т., Инаури И.А., Турахонов Т.К.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2018;11(4): 4‑19

Просмотров: 390

Загрузок: 3

Как цитировать:

Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Какауридзе М.А., Абуков С.Т., Инаури И.А., Турахонов Т.К. Влияние генетических факторов, участвующих в регуляции метаболизма липидов, на результаты чрескожных коронарных вмешательств. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2018;11(4):4‑19.
Buziashvili IuI, Koksheneva IV, Kakauridze MA, Abukov ST, Inauri IA, Turakhonov TK. Influence of genetic factors regulating lipid metabolism on the outcomes of percutaneous coronary interventions. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2018;11(4):4‑19. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/kardio20181144

?>
a:2:{s:4:"TEXT";s:101160:"

Современное развитие интервенционных технологий привело к существенному улучшению эффективности и безопасности интервенционных процедур, количество которых увеличивается с каждым годом. Значительный прогресс в интервенционной кардиологии обусловлен разработкой и внедрением в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием, применением высокоэффективных антиагрегантов. Современные технологии позволяют восстанавливать кровоток в области бифуркаций, устьев коронарных артерий; разработаны методы оценки оптимальности стентирования (внутрисосудистое ультразвуковое исследование). Эти факторы явились предпосылками для расширения показаний к стентированию у различных категорий больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). Однако, несмотря на имеющийся существенный прогресс в интервенционных технологиях, остается много открытых вопросов. Актуальной задачей является поиск маркеров, связанных с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), которые в свою очередь могут являться следствием:

— рестеноза внутри стента;

— прогрессирования атеросклероза в сегментах коронарных сосудов вне зоны стентирования и дестабилизации атеромы;

— тромбоза стента [1].

Выявление маркеров, определяющих высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ, может являться важным базисом для выработки оптимальной тактики лечения. В последние годы все больше внимания уделяется изучению роли генетических факторов, увеличивается количество публикуемых данных.

Цель настоящего исследования — анализ влияния различных аспектов (традиционные факторы риска ИБС, факторы, связанные с анатомическими особенностями коронарного поражения, технические аспекты ЧКВ, показатели агрегационной функции тромбоцитов, липидного профиля, генетические факторы, участвующие в регуляции метаболизма липидов) на отдаленные результаты ЧКВ.

Материал и методы

В исследование включены 84 пациента с ИБС, которым было выполнено плановое коронарное стентирование. Критериями включения являлись: 1) наличие ИБС с клиническими проявлениями стенокардии или наличием безболевой ишемии миокарда, подтвержденными данными инструментальных методов исследования, в том числе развитием стресс-индуцированной ишемии миокарда, выявленной по данным стресс-теста; 2) характер поражения коронарного русла, технически позволяющий выполнить эндоваскулярное вмешательство. Пациенты, которым выполнялось ЧКВ в связи с наличием острого коронарного синдрома, в данное исследование не включались.

Были проанализированы две группы больных ИБС в зависимости от достижения клинических конечных точек, которыми считались:

— возврат стенокардии после ЧКВ;

— развитие инфаркта миокарда после ЧКВ (за период наблюдения после выписки);

— сердечно-сосудистая смерть.

Последние имели ангиографическое подтверждение в виде рестеноза внутри стента, прогрессирования атеросклероза в сегментах коронарных сосудов вне зоны стентирования, тромбоза стента.

1-я группа (n=28) — больные, которые достигли клинических конечных точек (возврат стенокардии после ЧКВ и/или инфаркт миокарда после ЧКВ, и/или сердечно-сосудистая смерть).

2-я группа (n=56) — больные, у которых не наблюдалось неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ за период наблюдения.

Средний срок наблюдения составил 6,15±0,2 года.

Лабораторная диагностика. Исследование липидного профиля (общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды) выполнялось на аппарате UniCel DxC 800 Cynchron Clinical System компании «Bercman Coulter» по ферментативной методологии с использованием Lipid Study Panel.

Тестирование функции тромбоцитов. Исследование агрегационной функции тромбоцитов выполняли с использованием двухканального лазерного анализатора Biola (НПФ «Биола», Россия) модели 230 LA на основе двух методов: турбидиметрического и анализа флюктуаций светопропускания (ФСП). Оценивались спонтанная агрегация тромбоцитов, агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ в концентрациях 0,1, 1 и 5 мМоль АДФ. Обработка результатов осуществлялась с помощью программы AGGR (версия 2.20).

Целевыми значениями агрегационной функции тромбоцитов на фоне антиагрегантной терапии считались: спонтанная — 1,0—1,2 у.е., индуцированная 0,1 мМоль АДФ — 1,0—1,6 у.е., индуцированная 1,0 мМоль АДФ — 2,7—4,4 у.е., индуцированная 5,0 мМоль АДФ — 25—40%.

Молекулярно-генетический анализ. Молекулярно-генетический анализ проводили в лаборатории Центра «Биоинженерия» (Москва). Образцы ДНК получали из буккального эпителия. Выделение геномной ДНК проводили по протоколам коммерческого набора реактивов фирмы «Qiagen» (Германия) QIAamp DNA Blood Mini Kit, обеспечивающего высокую чистоту выделенной ДНК — OD 260/280 нм 1,6—2,0. Генотипирование проводили по протоколу GoldenGate компании «Illumina» (США) с синтезированными на заказ пробами. По этому протоколу две пробы (короткие олигонуклеотидные одноцепочечные ДНК-последовательности) отжигались рядом с полиморфизмом, производились достройка цепи между ними и лигирование. Далее полученный фрагмент амплифицировался с праймерами, содержащими флюоресцентную метку, и гибридизировался с микроматрицей. Микроматрица отмывалась от неспецифически связавшейся ДНК и сканировалась по двум каналам флюоресценции на системе BeadArray Reader («Illumina», США), каждый из которых соответствует своему значению аллели полиморфизма. Значения полиморфизмов были рассчитаны после сканирования в программе GenomeStudio («Illumina», США).

Были генотипированы 23 полиморфизма 12 генов-кандидатов, участвующих в метаболизме липидов: ABCA1 (rs2740483; rs1800977; rs1800977), LPL (rs268; rs285; rs328; rs1801177; rs2083637; rs10096633), PCSK9 (rs505151). АРОА5 (rs964184), АРОС3 (rs2854116; rs4520; rs5128), АРОЕ (rs405509; rs429358+rs7412), LPA (rs1853021), PON1 (rs854560; rs662), TRIB1 (rs29540029), LRP8 (rs5174), ANGPTL3 (rs10889353), XKR6-AMAC1L2 (rs7819412).

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Instat3Demo. Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди—Вайнберга использовали модифицированный критерий χ2. Доверительные интервалы частот аллелей и генотипов рассчитывали на основе точной формулы с использованием F-распределения. При попарном сравнении частот генотипов и аллелей использовался двусторонний критерий Фишера (F2). Достоверными считали различия частот аллелей и генотипов при значении р<0,05.

Для выявления ассоциаций рассчитывали отношение шансов (ОШ). При OШ=1 — ассоциации нет; OШ>1 — положительная ассоциация заболевания с аллелью (генотип); OШ<1 — отрицательная ассоциация с аллелью (генотип).

Результаты

При сравнении клинико-анамнестических данных на начало наблюдения по возрастным показателям и половому составу больные двух групп не различались. Средний возраст больных на начало наблюдения составил 61,2±2,1 го-да в 1-й группе и 58,7±1,2 года во 2-й группе (р>0,05). В 1-й группе были 23 (82%) мужчины и 5 (18%) женщин; во 2-й группе — 45 (80%) мужчин и 11 (20%) женщин (р>0,05).

Анализ традиционных факторов риска ИБС, наличие которых предрасполагает к прогрессированию атеросклеротического процесса, показал, что по основным факторам риска группы существенно не различались. Так, анамнез курения имели 14 (50%) пациентов 1-й группы и 23 (41%) — 2-й группы (р>0,05). Артериальной гипертензией страдали 75% пациентов 1-й группы и 71 — 2-й группы (р>0,05). Малоподвижный образ жизни и гиподинамию отмечали 46% пациентов 1-й группы и 38% — 2-й (р>0,05). Ожирением страдали 18 (64%) пациентов 1-й группы и 36 (64%) — 2-й (р>0,05). Средний показатель индекса массы тела не различался существенно между группами (28,1±0,87 кг/м2 против 29,0±1,0 кг/м2; р>0,05). Сахарным диабетом страдали 6 (21%) пациентов 1-й группы и 11 (20%) — 2-й (р>0,05). Семейный анамнез коронарной болезни сердца отмечался у 10 (36%) пациентов 1-й группы и 16 (29%) — 2-й (р>0,05). Следует отметить, что частота встречаемости всех основных факторов риска ИБС была выше в 1-й группе, но различия между группами не достигали статистической значимости.

У большинства пациентов обеих групп до первичного ЧКВ отмечались тяжелые проявления коронарной недостаточности — стенокардия высокого функционального класса (ФК). Стенокардия I—II ФК отмечалась в 1-й группе у 4 (14%), во 2-й — у 9 (16%) (р>0,05). Стенокардия III—IV ФК имела место в 1-й группе у 23 (82%) больных, во 2-й — у 44 (79%) (р>0,05). Безболевая форма ишемии миокарда определялась у 1 (4%) пациента в 1-й группе и у 3 (5%) — во 2-й (р>0,05).

Инфаркт миокарда в анамнезе перенесли 11 (39%) больных 1-й группы и 27 (48%) — 2-й (р>0,05). Среднее количество инфарктов миокарда в анамнезе у 1 больного составило 0,8±0,1 в 1-й группе и 0,7±0,04 во 2-й (р>0,05).

Симптомы хронической сердечной недостаточности I—II ФК (NYHA) отмечались у 5 (18%) пациентов 1-й группы и у 7 (13%) — 2-й (р>0,05). Больных с тяжелыми проявлениями хронической сердечной недостаточности (III—IV ФК) не было среди пациентов, вошедших в данное исследование.

Медикаментозная терапия. Медикаментозная терапия проводилась в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. В течение 1 года после ЧКВ все пациенты принимали двойную антиагрегантную терапию (аспирин 100 мг/сут+клопидогрел 75 мг/сут), затем — монотерапию (аспирин 100 мг/сут). Проводился контроль агрегационной функции тромбоцитов (до выполнения ЧКВ, непосредственно после ЧКВ, через 1, 3, 6 мес и 1 год после процедуры). При недостаточном ответе на двойную антитромбоцитарную терапию проводилась коррекция схемы терапии: исключались межлекарственные взаимодействия препаратов, имеющих конкурентный метаболизм в системе цитохрома Р450 (ингибиторы протонной помпы (омепразол), аторвастатин), коррекция гипогликемической терапии у пациентов с сахарным диабетом — при необходимости увеличивалась доза аспирина до 300 мг/сут или клопидогрела до 150 мг/сут для достижения целевого уровня агрегационной способности тромбоцитов.

β-Адреноблокаторы (бисопролол) принимали большинство пациентов обеих групп: в 1-й группе — 23 (82%) пациента, во 2-й — 42 (75%) (р>0,05). Ингибиторы АПФ (периндоприл, квинаприл, хинаприл) получали 19 (68%) пациентов в 1-й группе и 43 (77%) — во 2-й (р>0,05). Антагонисты кальция (амлодипин) принимали несколько больше пациентов в 1-й группе, что было необходимо для коррекции артериальной гипертензии: в 1-й группе 11 (39%) пациентов, во 2-й — 7 (13%) (р=0,01).

Все пациенты получали терапию статинами: аторвастатин — 26 (92%) пациентов 1-й группы и 48 (86%) — 2-й (р>0,05); розувастатин — 1 (4%) пациент 1-й группы и 4 (7%) — 2-й (р>0,05); симвастатин — 1 (4%) пациент 1-й группы и 4 (7%) — 2-й (р>0,05). На начало наблюдения средняя суточная доза аторвастатина была несколько больше у пациентов 1-й группы (21,3±1,57 мг/сут против 17,0±1,37 мг/сут; р=0,049). Коррекция гиполипидемической терапии проводилась у тех пациентов, у которых не отмечалось достижения целевого уровня липидограммы. Коррекция включала увеличение дозы статина или замены на розувастатин, у части пациентов к терапии статином добавлялся фибрат.

До эндоваскулярного вмешательства объемные показатели ЛЖ и фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ) существенно не различались между группами. Средние значения конечного систолического объема (КСО) — 78,7±7,5 мл в 1-й группе, 64,1±4,2 мл во 2-й (р=0,05); конечного диастолического объема (КДО) — 154,6±11,7 мл в 1-й группе, 143,7±13,8 мл во 2-й (р>0,05); ФВ ЛЖ — 51,8±1,4% в 1-й группе, 54,2±0,91% во 2-й (р>0,05). Количество асинергичных сегментов и зоны нарушенного коронарного кровоснабжения миокарда также было сопоставимо между двумя группами.

Через 6 мес после ЧКВ наблюдались уменьшение объемных показателей ЛЖ и улучшение его сократительной функции в обеих группах. Так, средние значения КСО составили 60,4±3,4 и 59,4±1,6 мл в 1-й и 2-й группах соответственно; КДО — 136,8±6,6 и 138,6±6,5 мл; ФВ ЛЖ — 55,6±0,5 и 55,9±0,8%. Количество асинергичных сегментов также уменьшилось у пациентов обеих групп.

Через 1 год после ЧКВ анализ функциональных параметров ЛЖ показал дальнейшую положительную динамику в виде уменьшения количества асинергичных сегментов и увеличения ФВ ЛЖ в обеих группах. Средние значения КСО составили 54,3±3,3 мл в 1-й группе, 59,4±1,6 мл во 2-й; КДО — 137,6±6,6 мл в 1-й группе, 138,6±2,7 мл во 2-й; ФВ ЛЖ — 56,0±0,5% в 1-й группе, 57,1±0,4% во 2-й.

В отдаленные сроки наблюдения количество асинергичных сегментов в состоянии покоя несколько увеличилось у пациентов 1-й группы, тогда как во 2-й группе количество асинергичных сегментов оставалось аналогичным таковому через 1 год после ЧКВ. ФВ ЛЖ в 1-й группе составила 51,2±0,5%, во 2-й — 57,0±0,5%.

До эндоваскулярного вмешательства большинству пациентов была выполнена стресс-эхокардиография с тредмил-тестом для выявления стресс-индуцированной ишемии миокарда. С учетом клинических данных и данных коронарографии это позволило определить показания к реваскуляризации миокарда. До первичного ЧКВ стресс-тест был выполнен 21 пациенту в 1-й группе и 52 больным во 2-й. Порог толерантности к физической нагрузке и длительность нагрузки были ниже у пациентов 1-й группы. Так, у пациентов 1-й группы средняя достигнутая ступень по протоколу Брюса составила 1,2±0,09, у пациентов 2-й — 1,89±0,14 (р=0,001), средняя длительность нагрузки у пациентов 1-й группы — 3,0±0,4 мин, у пациентов 2-й — 4,8±0,4 мин (р=0,002). У всех пациентов 1-й группы стресс-тест был расценен как положительный, во 2-й группе у 51 (98%) — как положительный, у 1 (2%) — как сомнительный. Отрицательных результатов стресс-теста не отмечалось в обеих группах.

Через 1 год после ЧКВ стресс-эхокардиография с тредмил-тестом выполнялась при динамическом обследовании для выявления стресс-индуцированной ишемии миокарда, а при ее наличии — для определения показаний к контрольной коронарографии. Через 1 год после ЧКВ стресс-тест выполнили 18 пациентам 1-й группы и 36 — 2-й группы. Порог толерантности к физической нагрузке и длительность нагрузки значительно увеличились в обеих группах, однако они оставались ниже у больных 1-й группы. Средняя достигнутая ступень по протоколу Брюса через 1 год после ЧКВ в 1-й группе составила 2,1±0,27, во 2-й группе — 2,9±0,11 (р=0,002). Средняя длительность нагрузки в 1-й группе составила 6,3±0,7 мин, во 2-й — 8,1±0,1 мин (р=0,02). У подавляющего большинства пациентов 1-й группы результат стресс-теста был отрицательным (n=15, 83%), лишь у 2 (11%) пациентов — положительным (р>0,05) и у 1 (6%) больного сомнительный. У всех пациентов 2-й группы результат стресс-теста был отрицательным.

В отдаленные сроки после ЧКВ стресс-эхокардиография с тредмил-тестом также выполнялась для выявления стресс-индуцированной ишемии миокарда и определения показаний к коронарографии. В отдаленные сроки наблюдения стресс-тест был выполнен 24 пациентам 1-й группы и 51 — 2-й группы. Порог толерантности к физической нагрузке был ниже у пациентов 1-й группы. В 1-й группе средняя достигнутая ступень по протоколу Брюса составила 2,0±0,17, во 2-й группе — 2,89±0,1 (р=0,001). Однако он был выше в обеих группах, чем на начало наблюдения. В 1-й группе результат стресс-теста у большинства пациентов был расценен как положительный — у 22 (92%) больных, тогда как во 2-й группе положительный результат теста был определен лишь у 4 (8%) (р=0,01). Отрицательный результат стресс-теста отмечался у 41 (80%) пациента 2-й группы, тогда как в 1-й группе отрицательного результата не было ни у одного пациента (р=0,04). Сомнительный результат пробы отмечался у 2 (8%) больных 1-й группы и у 6 (12%) — 2-й (р>0,05).

Развитие стресс-индуцированной ишемии миокарда отмечено во всех зонах кровоснабжения основных коронарных артерий, но несколько чаще в бассейнах правой коронарной артерии (ПКА) и передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ). В 1-й группе стресс-индуцированная ишемия миокарда была выявлена в бассейне ПМЖВ у 7 (29%) больных, в бассейне огибающей ветви (ОВ) — у 4 (17%), в бассейне ПКА — у 11 (46%).

До первичного эндоваскулярного вмешательства характер поражения коронарного русла и его тяжесть были сопоставимы у больных двух групп. По типам коронарного кровоснабжения миокарда не было выявлено различий между группами. Правый тип коронарного кровоснабжения был определен у 24 (86%) больных 1-й группы и у 49 (88%) — 2-й (р>0,05); левый тип — у 2 (7%) пациентов 1-й группы и у 4 (7%) — 2-й (р>0,05); сбалансированный тип определялся у 2 (7%) больных 1-й группы и у 3 (5%) — 2-й (р>0,05).

Среднее количество пораженных коронарных артерий существенно не отличалось между двумя группами и составило 1,96±0,15 в 1-й группе, 1,98±0,11 во 2-й (р>0,05). Показатель SyntaxSCORE был сопоставим у больных двух групп (10,5±1,11 против 11,7±0,77; р>0,05). Среднее количество гемодинамически значимых стенозов у 1 больного составило 2,21±0,31 в 1-й группе, 2,2±0,19 во 2-й (р>0,05); среднее количество окклюзий у 1 больного в 1-й группе — 0,38±0,11, во 2-й — 0,3±0,08 (р>0,05).

Частота поражения различных коронарных артерий также существенно не различалась между группами. Поражение ПМЖВ выявлено в 1-й группе у 19 (68%) больных, во 2-й — у 43 (77%) (р>0,05). Поражение системы ОВ определено в 1-й группе у 17 (61%) пациентов, во 2-й — у 23 (41%) (р>0,05). Поражение ПКА несколько чаще встречалось у пациентов 2-й группы: 11 (39%) больных 1-й группы и 35 (63%) — 2-й (р=0,045).

Характеристика первичных ЧКВ. При анализе выполненных эндоваскулярных процедур следует заключить, что по количеству стентированных коронарных артерий, количеству имплантированных стентов у 1 больного, частоте стентирования различных коронарных артерий существенных различий между двумя группами не отмечалось. Среднее количество стентированных коронарных артерий у 1 больного составило 1,42±0,11 в 1-й группе, 1,48±0,09 во 2-й (р>0,05). Среднее количество имплантированных стентов у 1 больного в 1-й группе составило 1,6±0,12, во 2-й — 1,8±0,13 (р>0,05).

Стентирование в системе ПМЖВ было выполнено 15 (54%) больным в 1-й группе и 37 (66%) — во 2-й (р>0,05). Стентирование в системе ОВ в 1-й группе выполнялось 10 (36%) пациентам, во 2-й — 15 (27%) (р>0,05). В ПКА установлены стенты у 8 (29%) пациентов 1-й группы и 23 (41%) — 2-й (р>0,05).

При ЧКВ применялись как стенты с лекарственным покрытием: Cypher (сиролимус), Xiencе V (эверолимус), Endeavor Resolut (зотаролимус), PROMUS Element (эверолимус), Taxus (паклитаксел), так и стенты без лекарственного покрытия: Optima, Driver. Процентное соотношение имплантированных стентов с лекарственным покрытием и «непокрытых» металлических стентов в двух группах было сопоставимо (табл. 1).

Таблица 1. Данные коронарографии и характеристика выполненных первичных ЧКВ в двух группах больных Примечание. Здесь и в табл. 2: Нд — различия статистически недостоверны (р>0,05).

Выполнить полную реваскуляризацию миокарда удалось у большей части пациентов обеих групп (17 (61%) больных 1-й группы и 37 (66%) — 2-й (р>0,05)). Соответственно неполная реваскуляризация миокарда вследствие технической невозможности выполнить стентирование всех пораженных сегментов коронарных артерий была выполнена 11 (39%) больным 1-й группы и 19 (34%) — 2-й (р>0,05) (см. табл. 1).

Сопоставление показателей агрегации тромбоцитов в двух группах в течение 1 года после ЧКВ (наиболее критичный период относительно тромботических осложнений) показало следующие тенденции. До первичного ЧКВ на фоне двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин+клопидогрел) показатели спонтанной агрегации тромбоцитов, а также с разведением 0,1, 1 и 5 ммоль АДФ были в пределах целевых значений и существенно между группами не различались (р>0,05 для всех показателей).

Через 3 мес после ЧКВ в 1-й группе отмечались повышенные значения как спонтанной реактивности тромбоцитов, так и при разведении 0,1 и 1 ммоль АДФ. Во 2-й группе все показатели агрегационной способности тромбоцитов находились в пределах «терапевтического окна», различия между группами были статистически значимы. Так, спонтанная агрегация тромбоцитов 1-й группе составила 1,32±0,07, во 2-й — 1,13±0,04 (р=0,05). Агрегация с разведением 0,1 ммоль АДФ в 1-й группе составила 1,95±0,15, во 2-й — 1,53±0,07 (р=0,02). Агрегация с разведением 1 ммоль АДФ в 1-й группе — 5,27±0,62, во 2-й — 3,11±0,25 (р=0,002). Агрегация с разведением 5 ммоль АДФ была в пределах «терапевтического окна» в обеих группах: в 1-й группе 38,54±3,31%, во 2-й — 30,03±1,87% (р=0,05).

Через 6 мес после ЧКВ показатели реактивности тромбоцитов (спонтанная, при разведении 0,1, 1 и 5 ммоль АДФ) у больных 1-й группы также оставались несколько повышенными. Во 2-й группе все показатели агрегационной способности тромбоцитов находились в пределах «терапевтического окна». Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов в 1-й группе составили 1,39±0,09, во 2-й — 1,2±0,05 (р>0,05). Агрегация с разведением 0,1 ммоль АДФ в 1-й группе — 2,17±0,16, во 2-й — 1,66±0,08 (р=0,01). Агрегация с разведением 1 ммоль АДФ в 1-й группе — 5,6±0,58, во 2-й — 4,1±0,39 (р=0,05). Агрегация с разведением 5 ммоль АДФ в 1-й группе составила 46,28±2,86%, в 2-й — 40,29±1,93% (р>0,05).

Через 1 год показатели агрегационной способности тромбоцитов также оставались несколько повышенными в 1-й группе, но различия с аналогичными показателями во 2-й группе были статистически незначимы. Так, спонтанная агрегация тромбоцитов через 1 год в 1-й группе составила 1,21±0,07, во 2-й — 1,17±0,02 (р>0,05). Агрегация с разведением 0,1 ммоль АДФ в 1-й группе — 1,9±0,19, во 2-й — 1,65±0,07 (р>0,05). Агрегация с разведением 1 ммоль АДФ в 1-й группе — 4,63±0,55, во 2-й — 4,67±0,29 (р>0,05). Показатели агрегации с разведением 5 ммоль АДФ в 1-й группе составили 45,03±3,56%, во 2-й — 42,7±2,0% (р>0,05).

Таким образом, можно говорить, что на протяжении первого года наблюдения после ЧКВ показатели агрегационной функции тромбоцитов у больных группы были повышенными во всех временных точках тестирования (через 3, 6 и 12 мес), что могло влиять на риск негативных кардиальных событий как в ранние, так и отдаленные сроки наблюдения. У пациентов 2-й группы на протяжении 1-го года наблюдения показатели реактивности тромбоцитов находились в пределах «терапевтического окна» во всех временных точках тестирования.

В течение всего периода наблюдения пациенты принимали статины. Схемы гиполипидемической терапии корректировались в зависимости от показателей липидограммы для достижения целевых значений ее показателей. Согласно рекомендациям Национального Общества по изучению атеросклероза «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена (V пересмотр)» (2012), целевыми значениями липидных параметров крови (для пациентов очень высокого риска) считались общий холестерин менее 4,0 мМоль/л, ЛПНП менее 1,8 мМоль/л, ЛПВП более 1,0 мМоль/л, триглицериды менее 1,7 мМоль/л.

Сопоставление показателей липидограммы пациентов двух групп в течение периода наблюдения показало следующую тенденцию. На начало наблюдения у пациентов 1-й группы значения общего холестерина и ЛПНП были выше целевого уровня. Во 2-й группе уровень общего холестерина, ЛПВП, триглицеридов был в пределах целевого уровня, только ЛПНП были умеренно повышены. Различия между двумя группами были статистически значимы. Уровень общего холестерина в 1-й группе составил 5,1±0,26 мМоль/л, во 2-й — 4,3±0,15 мМоль/л (р=0,01); ЛПНП в 1-й группе — 3,3±0,2 мМоль/л, во 2-й — 2,4±0,13 мМоль/л (р=0,001); ЛПВП в 1-й группе — 1,0±0,04 мМоль/л, во 2-й — 1,1±0,04 мМоль/л (р=0,05); триглицеридов в 1-й группе — 1,5±0,15 мМоль/л, во 2-й — 1,4±0,12 мМоль/л (р>0,05); индекс атерогенности также был выше у пациентов 1-й группы — 4,0±0,34, 3,2±0,17 — во 2-й группе (р=0,049).

Через 1 месяц после ЧКВ показатели липидограммы у пациентов 1-й группы стали значительно лучше, основные показатели были на уровне целевых значений за исключением ЛПНП, которые оставались умеренно повышенными. Во 2-й группе все показатели липидограммы были на уровне целевых значений. Так, уровень общего холестерина в 1-й группе составил 4,2±0,19 мМоль/л, во 2-й — 3,8±0,11 мМоль/л (р>0,05); ЛПНП в 1-й группе — 2,5±0,14 мМоль/л, во 2-й — 2,1±0,07 мМоль/л (р=0,02); ЛПВП в 1-й группе — 1,0±0,05 мМоль/л, во 2-й — 1,0±0,02 мМоль/л (р>0,05); триглицеридов в 1-й группе — 1,3±0,14 мМоль/л, во 2-й — 1,4±0,15 мМоль/л (р>0,05); индекс атерогенности в 1-й группе — 3,4±0,2, во 2-й — 3,2±0,21 (р>0,05).

Через 3 мес наблюдения у пациентов 1-й группы сохранялись умеренно повышенные уровни ЛПНП, остальные показатели липидограммы были на уровне целевых значений. У пациентов 2-й группы все показатели липидограммы были в пределах целевого уровня. Средние значения общего холестерина в 1-й группе составили 4,3±0,22 мМоль/л, во 2-й — 4,0±0,12 мМоль/л (р>0,05); ЛПНП в 1-й группе — 2,6±0,2 мМоль/л, во 2-й — 2,3±0,1 мМоль/л (р>0,05); ЛПВП в 1-й группе — 1,1±0,05 мМоль/л, во 2-й — 1,0±0,04 мМоль/л (р>0,05); триглицеридов в 1-й группе — 1,2±0,11 мМоль/л, во 2-й — 1,3±0,1 мМоль/л (р>0,05); индекс атерогенности в 1-й группе 3,2±0,21, во 2-й — 3,0±0,04 (р>0,05).

Через 6 мес наблюдения у пациентов 1-й группы вновь определялись повышенные показатели общего холестерина и ЛПНП. Тогда как во 2-й группе все показатели липидограммы были на уровне целевых значений. Различия между группами были статистически значимыми. Так, среднее значение общего холестерина в 1-й группе составило 4,9±0,21 мМоль/л, во 2-й — 3,8±0,09 мМоль/л (р=0,001); ЛПНП в 1-й группе — 3,0±0,18 мМоль/л, во 2-й — 2,0±0,04 мМоль/л (р=0,001); ЛПВП в 1-й группе — 1,1±0,04 мМоль/л, во 2-й — 1,0±0,03 мМоль/л (р=0,05); триглицеридов в 1-й группе — 1,6±0,2 мМоль/л, во 2-й — 1,2±0,14 мМоль/л (р>0,05); индекс атерогенности также был выше в 1-й группе — 3,8±0,23, во 2-й — 2,7±0,11 (р=0,001).

Через 1 год наблюдения показатели общего холестерина и ЛПНП в 1-й группе также оставались умеренно повышенными. Во 2-й группе все показатели липидограммы находились на уровне целевых значений. Средние значения общего холестерина через 1 год наблюдения в 1-й группе составили 4,6±0,09 мМоль/л, во 2-й — 4,0±0,22 мМоль/л (р=0,01); ЛПНП в 1-й группе — 2,8±0,08 мМоль/л, во 2-й — 2,1±0.1 мМоль/л (р=0,001); ЛПВП в 1-й группе — 1,1±0,04 мМоль/л, во 2-й — 1,1±0,03 мМоль/л (р>0,05); триглицеридов в 1-й группе — 1,4±0,13 мМоль/л, во 2-й — 1,2±0,14 мМоль/л (р>0,05); индекс атерогенности в 1-й группе — 3,3±0,23, во 2-й — 2,9±0,1 (р>0,05).

В отдаленные сроки после ЧКВ отмечались умеренно повышенные показатели ЛПНП в обеих группах и триглицеридов в 1-й группе. Так, значения общего холестерина в 1-й группе составили 4,39±0,25 мМоль/л, во 2-й — 4,1±0,14 мМоль/л (р>0,05); ЛПНП в 1-й группе — 2,48±0,17 мМоль/л, во 2-й — 2,48±0,14 мМоль/л (р>0,05); ЛПВП в 1-й группе — 1,0±0,4 мМоль/л, во 2-й — 1,3±0,22 мМоль/л (р>0,05); триглицеридов в 1-й группе — 1,88±0,15 мМоль/л, во 2-й — 1,42±0,09 мМоль/л (р=0,01); индекс атерогенности в 1-й группе — 3,48±0,24, во 2-й — 3,06±0,18 (р>0,05).

Таким образом, анализ параметров липидограммы в двух группах показал, что у пациентов 1-й группы на протяжении всего периода наблюдения показатели общего холестерина и ЛПНП не достигали целевых значений в большинстве временных точек исследования, что могло оказывать влияние на риск развития негативных кардиальных событий. У пациентов 2-й группы показатели липидограммы находились на уровне целевых значений на протяжении всего периода наблюдения по всем временным точкам исследования.

Отдаленные результаты лечения в двух группах больных в зависимости от достижения клинических конечных точек. Мы проследили в отдаленные сроки судьбу всех 84 пациентов, включенных в исследование. Средние сроки наблюдения пациентов составили 6,1—6,5 года.

Клинические исходы. Так как критерием деления больных на группы было развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (возврат стенокардии, инфаркт миокарда после ЧКВ, сердечно-сосудистая смерть), то в связи с этим во 2-й группе не было пациентов, перенесших инфаркт миокарда, имевших возврат стенокардии, не было и случаев сердечно-сосудистой смерти.

В 1-й группе инфаркт миокарда за период наблюдения после ЧКВ перенесли 8 (29%) пациентов (р=0,009). Возврат стенокардии отмечался у 24 (86%) пациентов (р=0,006), из них I—II ФК отмечен у 7 (25%) больных, III—IV ФК — у 17 (61%). Умер 1 (4%) пациент через 4 года после ЧКВ (сердечно-сосудистая смерть).

Данные коронарографии в отдаленные сроки после ЧКВ. 27 больным 1-й группы и 11 пациентам 2-й группы была выполнена коронарография в отдаленные сроки после ЧКВ. Показаниями к коронарографии являлись возврат клинической картины стенокардии, положительный или сомнительный результат стресс-эхокардиографии с тредмил-тестом. Четыре пациента поступили в отделение экстренно с острым инфарктом миокарда вследствие тромбоза стента.

Ангиографическим критерием рестеноза считалось уменьшение диаметра просвета сосуда в зоне имплантированного стента. Гемодинамически значимым считался рестеноз более 75%. Сужение просвета коронарного сосуда вне зоны имплантированного стента или в других артериях расценивалось как прогрессирование атеросклероза после ЧКВ.

По данным контрольной коронарографии, рестеноз внутри имплантированного стента был выявлен у 13 (48%) больных в 1-й группе и у 1 (2%) пациента — во 2-й (р=0,007). Из них рестеноз 1 стента определен у 9 (33%) больных 1-й группы и у 1 (2%) 2-й группы (р=0,009). Рестеноз 2 стентов выявлен у 3 (11%) (р=0,04), 3 стентов — у 1 (4%) больного только в 1-й группе. У 1-го пациента 2-й группы выявленный рестеноз имел умеренную степень сужения (60%), и поэтому не выполнялось повторное эндоваскулярное вмешательство.

Прогрессирование атеросклероза вне зоны стентированных сегментов коронарных артерий выявлено в 1-й группе у 17 (63%) больных, во 2-й — у 2 (4%) (р=0,005). Прогрессирование атеросклероза в 1 коронарной артерии определено у 15 (56%) больных в 1-й группе и у 1 (2%) — во 2-й (р=0,006); в 2 коронарных артериях — у 2 (7%) пациентов 1-й группы и у 1 (2%) — во 2-й. Выявленные новые атеросклеротические бляшки в коронарных артериях у больных 2-й группы имели умеренную степень сужения (60%).

Тромбоз стента был документирован у 4 (15%) пациентов только в 1-й группе (р=0,008), из них у 2 (7,5%) — подострый тромбоз, у 2 (7,5%) — поздний тромбоз.

Повторные реваскуляризации миокарда были выполнены 27 больным 1-й группы, во 2-й группе повторных процедур реваскуляризации не выполнялось (р=0,002). Некоторым пациентам 1-й группы выполнялось несколько эндоваскулярных процедур за период наблюдения. Среднее количество повторных процедур реваскуляризации миокарда за период наблюдения у больных 1-й группы составило 1,52±0,13.

Нами было проанализировано влияние 23 полиморфизмов 12 генов-кандидатов, участвующих в метаболизме липидов: ABCA1 (rs2740483; rs1800977; rs1800977), LPL (rs268; rs285; rs328; rs1801177; rs2083637; rs10096633), PCSK9 (rs505151). АРОА5 (rs964184), АРОС3 (rs2854116; rs4520; rs5128), АРОЕ (rs405509; rs429358+rs7412), LPA (rs1853021), PON1 (rs854560; rs662), TRIB1 (rs29540029), LRP8 (rs5174), ANGPTL3 (rs10889353), XKR6-AMAC1L2 (rs7819412).

Было проанализировано распределение генотипов и аллелей выбранных генов-кандидатов в обеих группах больных. Частоты аллелей и генотипов в двух группах представлены в табл. 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных в отдаленные сроки наблюдения в двух группах больных
Выявлены достоверные различия частот аллелей и генотипов между двумя группами для 4 полиморфизмов гена LPL (rs285, rs328, rs2083637, rs10096633).

Были выявлены ассоциации носительства аллелей и генотипов четырех полиморфизмов гена LPL с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ:

LPL rs285. Аллели Т: ОШ=2,68; 95% ДИ 1,38—5,21. Генотипа Т.Т.: ОШ=2,98; 95% ДИ 1,07—8,26.

LPL rs328 (S447X). Аллели G: ОШ=6,06; 95% ДИ 1,54—23,8. Генотипа CG: ОШ=7,07; 95% ДИ 1,7—29,3.

LPL rs2083637. Аллели G: ОШ=2,45; 95% ДИ 1,2—5,01.

LPL rs10096633. Аллели Т: ОШ=7,13; 95% ДИ 2,42—21,0. Генотипа С.Т.: ОШ=5,67; 95% ДИ 1,71—18,8.

Для других проанализированных полиморфных маркеров не было выявлено ассоциаций с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ.

Было проанализировано предикторное значение ряда параметров, включая традиционные факторы риска атеросклероза, аспекты, связанные с процедурой ЧКВ, ответ агрегационной функции тромбоцитов на антитромбоцитарную терапию, достижение целевого уровня липидограммы на фоне терапии статинами, влияние полиморфизма генов липидного метаболизма в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в среднеотдаленные сроки после ЧКВ.

По результатам проведенного анализа предикторами развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, возврат стенокардии, сердечно-сосудистая смерть) в среднеотдаленные сроки после ЧКВ явились:

— недостаточное подавление агрегационной функции тромбоцитов на фоне приема антиагрегантной терапии (χ2=6,7; р=0,01);

— недостигнутый целевой уровень липидограммы на фоне терапии статинами (χ2=6,46; р=0,04);

— носительство вариантной аллели LPL rs285 (Т) (χ2=10,0; р=0,01), генотипа ТТ (χ2=5,55; р=0,05);

— носительство вариантной аллели LPL rs328 (G) (χ2=8,2; р=0,01), генотипа СG (χ2=8,8; р=0,01);

— носительство вариантной аллели LPL rs2083637 (G) (χ2=30,6; р=0,007), генотипов GG и AG (χ2=6,2; р=0,04);

— носительство вариантной аллели LPL rs10096633 (Т) (χ2=15,7; р=0,01), генотипов СТ и ТТ (χ2=13,3; р=0,01).

Не было выявлено значимого влияния на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ традиционных факторов риска ИБС, таких как курение (χ2=0,6; р>0,05), артериальная гипертензия (χ2=0,12; р>0,05), гиподинамия (χ2=0,62; р>0,05), ожирение (χ2=0,01; р>0,05), сахарный диабет (χ2=0,04; р>0,05), а также наличие мультифокального атеросклероза (χ2=2,9; р>0,05).

Не показали значимого влияния на развитие неблагоприятных кардиальных событий и такие факторы, связанные с процедурой ЧКВ, как установка стентов без лекарственного покрытия (χ2=2,6; р>0,05) и неполная реваскуляризация миокарда (χ2=0,23; р>0,05).

Носительство полиморфных аллелей гена АpоЕ также не показало значимого влияния на развитие неблагоприятных кардиальных событий: аллели АроЕ rs405509 © (χ2=0,6; р>0,05), генотипов АС и СС (χ2=0,45; р>0,05); аллели АpоЕ rs429358+rs7412 (ε4) (χ2=0,74; р>0,05), генотипов ε3ε4 и ε4ε4 (χ2=1,8; р>0,05) (табл. 3).

Таблица 3. Распределение генотипов исследованных полиморфизмов и ассоциации аллелей и генотипов с достижением клинических конечных точек Примечание. * — статистически значимая ассоциация. ОШ — отношение шансов; 95% ДИ — доверительный интервал.

Таблица 3. (продолжение) Распределение генотипов исследованных полиморфизмов и ассоциации аллелей и генотипов с достижением клинических конечных точек Примечание. * — статистически значимая ассоциация. ОШ — отношение шансов; 95% ДИ — доверительный интервал.

Таблица 3. (окончание) Распределение генотипов исследованных полиморфизмов и ассоциации аллелей и генотипов с достижением клинических конечных точек Примечание. * — статистически значимая ассоциация. ОШ — отношение шансов; 95% ДИ — доверительный интервал.

Таким образом, проведенный анализ показал, что наиболее значимыми факторами, влияющими на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в среднеотдаленные сроки после ЧКВ, являются функциональная активность тромбоцитов на фоне антитромбоцитарной терапии, показатели липидного спектра (по данным нашего исследования, преимущественно уровни ЛПНП и общего холестерина) на фоне терапии статинами, а также носительство вариантных аллелей гена липопротеинлипазы (rs285 (Т), rs328 (G), rs2083637 (G), rs10096633 (Т) (табл. 4).

Таблица 4. Предикторы развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ

Обсуждение

Атеросклероз — главная причина коронарной болезни сердца. В основе развития атеросклероза и коронарной болезни сердца лежит формирование атеросклеротической бляшки, а главной причиной окклюзии коронарного сосуда является тромбоз. Существуют несколько гипотез, объясняющих

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail