Аневризмы брюшной аорты (АБА) составляют 95% от всех аневризм, при этом примерно у 9% людей старше 65 лет заболевание протекает бессимптомно. Частота заболевания составляет 2—5% среди мужчин старше 60 лет. Ежегодно в мире диагностируется до 200 000 случаев аневризм брюшной аорты. В США от разрывов и послеоперационных осложнений АБА умирают до 15 000 человек в год, при этом от 30 до 50% больных погибают от разрыва аневризм брюшной аорты до оказания медицинской помощи. АБА занимает 15-е место среди всех причин смерти и 10-е место среди причин смерти у мужчин старше 60 лет [1]. Размер аневризмы увеличивается в среднем на 10% в год, часто без симптомов и единственным проявлением заболевания может быть ее разрыв со смертельным исходом. Развивается АБА чаще всего на фоне гипертонической болезни, что увеличивает опасность спонтанного разрыва.
Наличие АБА является независимым предиктором возникновения сердечно-сосудистых расстройств. При аневризмах как больших (свыше 55 мм), так и малых (30—55 мм) размеров отмечается усиление распада фибрина. D. Parry и соавт. [2] регистрировали повышенное содержание фибриногена (Фг), комплекса тромбин—антитромбин III (TAT), фрагмента протромбина F1+2 (F1+2) и D-димера у больных с небольшими АБА по сравнению с контрольной группой. Авторы установили корреляцию концентрации указанных маркеров с максимальным диаметром аорты. При мультивариантном регрессионном анализе обнаружена достоверная взаимосвязь между наличием аневризмы и уровнями Фг, ТАТ, F1+2 и D-димера. На основании полученных данных исследователи делают вывод о том, что даже при наличии АБА небольших размеров, независимо от сопутствующих заболеваний и дополнительных факторов риска, отмечается усиление распада фибрина, что может способствовать повышенной опасности развития сердечно-сосудистых осложнений.
АБА зачастую сопровождаются легочной дисфункцией и хронической обструктивной дыхательной недостаточностью. F. Fowkes и соавт. [3] высказали гипотезу о том, что взаимосвязь между формированием аневризмы и развитием легочных нарушений может быть связана с активацией системы гемостаза у больных с АБА.
При анализе взаимосвязи между морфологией аневризм брюшной аорты и состоянием системы гемостаза было установлено, что наибольший диаметр аневризмы коррелировал с уровнями ТАТ, D-димера, продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) и свободной формой ингибитора пути тканевого фактора (ИПТФ) [4]. Извилистость аневризмы сочеталась с усилением активации фибринолитической системы, а максимальная толщина тромбов в аневризматическом мешке значимо коррелировала не только с концентрациями ТАТ, D-димера и ПДФ, но и с размером самой аневризмы. Таким образом, одновременная активация коагуляции и фибринолиза у больных с аневризмой брюшной аорты имеет тесную связь с ее морфологическими характеристиками. A. Folsom и соавт. [5] установили, что повышенный уровень Фг, D-димера, тропонина Т, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного протеина С наряду с лейкоцитозом ассоциируются с риском АБА. Ранее A. Ihara и соавт. [6] показали, что D-димер наряду с комплексом ТАТ может быть полезен в качестве маркера развития и прогноза АБА.
Для системы гемостаза у пациентов с АБА характерно усиление активации тромбина. T. Kölbel и соавт. [7] изучили содержание нового биологического маркера генерации тромбина — комплекса активированный протеин—С-ингибитор протеина С (АПС-ИПС) у больных с патологией артериального русла. У пациентов с атеросклерозом регистрировалось повышенное содержание АПС-ИПС, причем при наличии АБА отмечалось трехкратное увеличение этого параметра. Выявленное усиление генерации тромбина являлось результатом местной активации гемостаза. Следует иметь в виду, что на фоне приема статинов у данной категории больных отмечается рост АПС-ИПС [8]. У пациентов с АБА были зафиксированы достоверные корреляции уровня АПС-ИПС с диаметром аневризмы, индексом массы тела и возрастом, однако взаимосвязь со скоростью роста аневризмы отсутствовала [9]. Схожие результаты приводят D. Flondell-Sité и соавт. [10]. При консервативном лечении 206 пациентов с АБА на протяжении 5 лет авторы установили, что АПС-ИПС не может использоваться в качестве прогностического показателя роста или разрыва АБА. Вместе с тем двумя годами ранее эти же исследователи показали, что содержание АПС-ИПС напрямую зависит от размера АБА [11].
В целом у больных с АБА наблюдается активация как протромботических, так и фибринолитических механизмов системы гемостаза, а наличие интралюминальных тромбов вызывает взаимодействие протромботических и воспалительных процессов [12]. Острое развитие АБА без признаков ее расслоения ассоциируется со снижением генерации тромбина и активацией системного фибринолиза за счет истощения его ингибиторов. Аналогичные данные приводят и D. Adam и соавт. [13]. Авторы считают, что гемостатические маркеры, особенно уровень F1+2 и активность ингибиторов активации плазминогена (PAI), могут быть полезны в дифференциальной диагностике расслаивающейся и нерасслаивающейся АБА.
Для изучения взаимосвязи между маркерами системы гемостаза и наличием и размерами АБА D. Sidloff и соавт. [14] провели метаанализ 22 нерандомизированных исследований, в которые были включены данные 9862 пациентов с АБА и без нее. У больных с АБА по сравнению с пациентами без аневризмы регистрировалось более высокое содержание Фг, D-димера и комплекса ТАТ, что свидетельствует об усилении процессов деградации фибрина, генерации тромбина и активации фибринолиза. При этом уровень тканевого активатора плазминогена (ТАП) и F1+2, количество тромбоцитов не зависели от наличия АБА. Мета-регрессионный анализ результатов всех 22 исследований продемонстрировал сильную и значимую корреляцию (r2=0,94; р<0,001) между концентрацией D-димера и диаметром аневризмы, что позволяет использовать этот лабораторный показатель в качестве биомаркера — предиктора размеров АБА.
E. Skagius и соавт. [15] изучили состояние системы фибринолиза у 43 больных на фоне разрыва аневризмы брюшной аорты, сопровождавшегося шоком, у 12 — без шока и у 40 пациентов с аневризмой, но без ее разрыва. Группу сравнения составил 41 человек без аортальной патологии. Фибринолитическую активность оценивали по уровню антигена ТАП и PAI-I; также определяли концентрацию D-димера. У пациентов без признаков разрыва АБА регистрировалась нормальная фибринолитическая активность, тогда как при разрыве аневризмы — гиперфибринолиз. В случаях, когда разрыв аневризмы сопровождался шоком, наблюдалась еще большая интенсификация процесса фибринолиза. Однако основными причинами летальных исходов при разрывах АБА, сопровождавшихся шоком, были тромбозы, что, по мнению авторов, демонстрирует бόльшую клиническую значимость протромботического статуса.
Активация тромбоцитов и повышенное тромбообразование являются ключевым моментом в формировании интралюминальных тромбозов и прогрессировании АБА. В экспериментальном исследовании J. Dai и соавт. [16] продемонстрировали, что использование антагониста тромбоцитарных рецепторов P2Y12 подавляет тромбоцитарную активацию, значимо замедляет формирование тромба, что в свою очередь тормозит процесс развития аневризмы.
S. Urbanavicius и соавт. [17] предприняли попытку выявить возможный биомаркер, который являлся бы предиктором размера аневризмы, степени ее расслоения или разрыва [17]. При анализе данных 39 опубликованных статей оказалось, что комплекс плазмин—антиплазмин отвечал всем этим требованиям, что делает его определение перспективным для будущих исследований.
Разрыв АБА зачастую сопровождается коагулопатией и внутрибрюшным кровотечением. При оценке взаимосвязи основных лабораторных показателей гемостаза (Фг, протромбиновое и активированное частичное тромбопластиновое время, число тромбоцитов) с предоперационными параметрами гемодинамики и интраоперационной кровопотерей оказалось, что низкий дооперационный уровень Фг достоверно коррелировал с гипотензией до и повышенной кровопотерей во время операции по поводу разрыва АБА [18]. У пациентов с гемодинамическим шоком и с артериальным давлением менее 70 мм рт.ст. концентрация фибриногена была ниже 1,5 г/л; в таких случаях риск высокой интраоперационной кровопотери (более 2000 мл) возрастал в 10 раз. Вместе с тем в обзорной статье A. Kordzadeh и соавт. [19] показано, что только у 6% пациентов с разрывом инфраренальной аневризмы аорты наблюдалась выраженная коагулопатия.
Цель исследования D. Adam и соавт. [13] — оценка показателей системы гемостаза в качестве маркеров для диагностики разрыва острой симптоматической АБА. До операции у 44 пациентов с подозрением на разрыв АБА определяли следующие показатели системы гемостаза: количество тромбоцитов, концентрацию Фг, протромбиновое и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активность ТАП и PAI, содержание F1+2 и D-димера. Оказалось, что у больных с острой АБА без признаков разрыва регистрировались достоверно более высокий уровень Фг и повышенная активность ТАП, а АЧТВ, активность PAI, концентрации F1+2 и D-димера были значимо ниже по сравнению с данными, полученными у пациентов с разрывом АБА. Во всех наблюдениях при уровне F1+2, равном или превышающем 2,5 нмоль/л, чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность данного теста как маркера разрыва АБА составляли 89, 86, 97 и 60% соответственно. У пациентов с нормальным артериальным давлением чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность теста активности PAI при его значениях, равных или превышающих 16 AU/мл, составляли 83, 100, 100 и 88% соответственно. Авторы делают заключение, что для острой АБА без признаков разрыва характерны уменьшение генерации тромбина и активация фибринолиза за счет снижения активности его ингибиторов. Дооперационное определение гемостатических маркеров, особенно F1+2 и активности PAI, может быть полезным для уточнения диагноза разрыва АБА.
О большой клинической значимости D-димера в диагностике расслоения аневризмы аорты сообщается в Рекомендациях Европейского кардиологического общества по диагностике и лечению заболеваний аорты [20]. Особо отмечается, что по сравнению с другими заболеваниями, при которых уровень D-димера повышается постепенно, при расслоении аневризмы аорты отмечается очень высокое содержание D-димера. Самой высокой диагностической ценностью D-димер обладает в течение 1-го часа от момента начала расслоения.
R. Davies и соавт. [21] попытались выявить взаимосвязь между размером внутримешкового тромба АБА и процессом генерации тромбина, фибринолизом и активацией тромбоцитов. С этой целью у 30 пациентов с инфраренальной АБА диаметром более 5,5 см рассчитывали объем тромба при помощи компьютерной томографии. В плазме определяли содержание комплекса ТАТ, PAI-I и растворенного Р-селектина как биологических маркеров коагуляции, фибринолиза и активации тромбоцитов соответственно. Уровень ТАТ был значимо выше, Р-селектина — достоверно ниже, а PAI-I не превышал диапазона нормальных значений. При этом не было выявлено корреляций между размерами тромба и изученными показателями системы гемостаза. На основании полученных данных авторы констатируют, что наличие внутримешкового тромба не влияет на уже имеющиеся нарушения свертывающей системы крови у больных с АБА. Повышенные концентрации ТАТ и тканевого фактора свидетельствуют о гиперкоагуляции и формировании интралюминального тромба АБА, который может вызвать протеолитические процессы в стенке аорты [22]. Механизм прогрессирования внутрипросветного тромба остается до конца невыясненным, однако известно, что химические агонисты и антагонисты тромбоцитарной активации, агрегации и адгезии, а также белки, участвующие в коагуляционном каскаде, могут играть важную роль в увеличении тромба. В модельном эксперименте J. Biasetti и соавт. [23] установили, что такие изменения гемостаза в зоне аневризмы ведут к доминированию тромбина в высоких концентрациях в дистальном отделе АБА. Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями о том, что самые большие тромбы встречаются именно в дистальном отделе АБА.
Основной целью исследования A. Siennicka и соавт. [24] явилось сравнение уровней маркеров фибринолиза и тромбоза у пациентов с АБА и у больных контрольной группы. Также были изучены взаимосвязи между лабораторными показателями системы гемостаза с диаметром АБА и размерами внутрипросветного тромба. Оказалось, что cодержание ТАП и D-димера у больных с АБА было выше, чем в контрольной группе. Были выявлены сильная положительная корреляция между размером тромба и диаметром аневризмы (r=0,69; p<0,0001) и отрицательная — между концентрацией ТАП и размером тромба (r=–0,53; p=0,001). По мнению авторов, повышенное содержание ТАП и D-димера подтверждает гипотезу, что в патогенезе формирования АБА важную роль играет вторичный фибринолиз, а обратная корреляция между концентрацией ТАП и размером тромба свидетельствует, что дисбаланс в системе «тромбоз/фибринолиз» может способствовать ускоренному формированию интралюминарного тромба и прогрессированию АБА.
Повышение у больных с АБА плазменных концентраций D-димера и комплекса плазмин—α2-антиплазмин отражает протеолитическую активность пристеночного тромба, именно поэтому лабораторные показатели состояния системы фибринолиза можно использовать для оценки функционального состояния тромба и прогрессирования АБА [25]. V. Fontaine и соавт. [26] предположили, что пристеночный тромб за счет агрегирования тромбоцитов, захвата циркулирующих клеток и адсорбции плазменных компонентов может являться источником секретируемых протеаз в аневризме. В отличие от тромба артериальная стенка содержит в основном тканевые протеазы, включая металлопротеиназы, активаторы плазминогена и протеазы из мезенхимальных клеток. Более того, пристеночная часть тромба может служить твердофазным катализатором между стенкой аорты и тромбом, где и формируется жидкостная фаза с высокой фибринолитической активностью. Дальнейшее взаимодействие протеаз тромба и стенки аорты, не содержащей активного плазмина, может сыграть важную роль в прогрессировании аневризмы, вести к ее дальнейшему расширению и разрыву.
Приведенные данные литературы свидетельствуют о значительных патологических изменениях гемостаза у больных с АБА, которые следует учитывать при подготовке и проведении оперативных вмешательств. Более того, ряд лабораторных параметров свертывающей системы могут являться информативными маркерами тромбоза, роста, расслоения и разрыва аневризмы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.