Защита миокарда во время операций на открытом сердце — важный предиктор исхода хирургического лечения, особенно в детской популяции больных.

Метод ишемического прекондиционирования впервые был описан в работе C. Murry и соавт. [11], опубликованной в 1986 г.; в эксперименте выполняли интермиттирующую окклюзию огибающей коронарной артерии (четыре цикла по 5 мин окклюзии и реперфузии), затем коронарную артерию пережимали на 40 мин, при этом площадь зоны инфаркта в прекондиционированных сердцах оказалась на 75% меньше, чем в группе контроля. Эффект дистанционного ишемического прекондиционирования (ДИП) впервые описан в работе K. Przyklenk и соавт. [12]. В эксперименте на сердцах собак авторы обнаружили, что короткие циклы ишемии и реперфузии в бассейне огибающей коронарной артерии обладали защитным эффектом и уменьшали площадь инфаркта в бассейне передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии — это явление названо внутриорганным прекондиционированием. В дальнейшем появились публикации о том, что транзиторная ишемия почек [7, 14] и тонкого кишечника [4] в эксперименте также уменьшали зону повреждения миокарда после ишемии-реперфузии. Знаковой явилась статья Y. Birnbaum и соавт. [2]. При работе с кроликами авторы обнаружили, что острая ишемия в задней конечности животного в результате окклюзии бедренной артерии способна вызвать ожидаемый защитный эффект, который может быть индуцирован с помощью наружного турникета или раздуваемой манжеты для неинвазивного измерения артериального давления. Исследовательская группа из Торонто [5] развила эту идею. В экспериментах на поросятах авторы вызывали ишемию задней конечности животного с помощью раздуваемой манжеты, а затем на 40 мин окклюзировали переднюю межжелудочковую ветвь левой коронарной артерии. У животных, прошедших процедуру прекондиционирования, зона повреждения миокарда оказалась достоверно меньше. Такая модель стала прототипом методики, используемой в настоящее время в клинической практике.

Как работает ДИП? Существует несколько гипотез. Согласно первой из них, защитный механизм является нейроопосредованным. S. Loukogeorgakis и соавт. [9] предполагают наличие рефлекторной дуги: интермиттирующая ишемия формирует афферентный импульс, в проведении которого в дистантную ткань участвует нейрон, создающий в ткани мишени эфферентный импульс, в ответ на который выделяется медиатр протекции. В формировании афферентного стимула участвуют брадикинин, аденозин и пептид, родственный кальцитонину. Эфферентный стимул изучен слабо. Предполагают, что собственно медиатором кардиопротекции может являться аденозин.

Вторая гипотеза рассматривает гуморальный механизм действия ДИП. M. Shimizu и соавт. [13] сообщают, что транзиторная ишемия конечности приводит к образованию низкомолекулярного (<15 kDa), гидрофобного циркулирующего в крови фактора протеиновой природы, который не зависит от нейрогенной активности. Протективный эффект этого пептида требует активации опиоидных рецепторов и не проявляется при их медикаментозной блокаде.

И наконец, третья гипотеза, представленная I. Konstantinov и соавт. [6], базируется на уменьшении выраженнности системного воспалительного ответа после предпринятого прекондиционирования. Исследователи обнаружили, что ишемия как стимул подавляет экспрессию лейкоцитарных генов, ответственных за выработку провоспалительных цитокинов. Эффект может быть обнаружен спустя 15 мин после прекондиционирования и проявляется в течение 24 ч.

Можно предположить, что механизм ДИП является сложным и многоплановым. Вероятно, в настоящее время все приведенные выше гипотезы могут быть приняты во внимание при изучении механизмов его защитного эффекта.

Эффективность клинического применения метода ДИП отражает обзор литературы, опубликованный J. Marczak и соавт. [10]. Обзор включает 16 работ, в которых проанализированы данные о 1757 клинических наблюдениях, среди которых были сведения о 210 детях. В качестве конечной точки анализа во всех работах фигурировала динамика уровня биохимических маркеров повреждения миокарда, таких как тропонин I (TnI) и креатинфосфокиназы МВ-фракция (КФК-МВ). Достоверные различия уровня маркеров повреждения миокарда в группах больных после ДИП по сравнению с контролем отмечены в 13 из 16 исследований, в том числе во всех исследованиях, выполненных в детской популяции. Таким образом, метод ДИП, по мнению авторов, в большинстве клинических наблюдений имел кардиопротективное действие, хотя в 18% случаев ожидаемый эффект не был продемонстрирован.

В отечественной литературе клинические эффекты ДИП по защите миокарда у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) представлены в работе В.В. Ломиворотова и соавт. [1]. Сведениями об отечественных исследованиях, выполненных в детской группе пациентов с врожденными пороками сердца, мы не располагаем.

Учитывая обнадеживающие результаты в отношении защиты миокарда и уменьшения явлений системного воспаления после искусственного кровообращения (ИК), полученные в эксперименте, и противоречивые суждения в отношении эффективности клинического применения ДИП в педиатрической популяции, нами проведено собственное исследование. Целью работы стала клинико-лабораторная оценка эффективности метода ДИП в защите миокарда при операциях в условиях ИК у детей.

Проспективно исследован процесс ДИП при хирургическом лечении 33 пациентов со средней площадью поверхности тела (BSA) 0,39±0,067 м² и медианой возраста 278 (100—1433) дней. В основную группу вошли 13 (39,4%) больных, оперированных в условиях ИК после ДИП, в контрольную — 20 пациентов, оперированных в тех же условиях без предшествующего ДИП. Между данными двух групп наблюдений не было различий в возрасте (p=0,951) и BSA (p=0,712). В исследование вошли последовательно оперированные пациенты с диагнозами: тетрада Фалло (n=18), общий открытый атриовентрикулярный канал (n=13) и комбинации этих пороков (n=2). Достоверных различий в распределении больных между группами не обнаружено (табл. 1).

ДИП индуцировали с помощью трех циклов 5-минутной ишемии и 5-минутной реперфузии обеих нижних конечностей. Ишемию создавали с помощью двух манжет для измерения неинвазивного артериального давления, размещенных на правом и левом бедре пациента. Процедуру ДИП начинали спустя 10 мин после индукции в наркоз. Давление в манжетах во время периода ишемии поддерживали на уровне 30 мм рт.ст. выше инвазивно измеряемого систолического артериального давления.

За 10 ч до хирургического вмешательства все больные получали преднизолон из расчета 3 мг/кг, за 30 мин до операции — мидазолам (0,2 мг/кг). Индукцию анестезии проводили фентанилом (10 мкг/кг) и севофлюраном (3 объемных%) и поддерживали с помощью фентанила (10 мг/кг/ч). Во время перфузии дополнительно применяли оксибутират натрия (50—100 мг/кг/ч). Подачу севофлюрана в дыхательный контур (1—1,5 объемных%) возобновляли во время периода согревания. Для нейромышечной блокады применяли пипекурония бромид. Средняя продолжительность ИК составила 140±20,4 мин, пережатия аорты — 98±14,6 мин. Различий средних величин продолжительности ИК и пережатия Ао в группах наблюдений не отмечено (табл. 2). При всех операциях использовали кристаллоидную кардиоплегию (Custodiol). Основной этап операции проводили в условиях гипотермии при 28 °C.

Из операционной больных доставляли в палату интенсивной терапии в условиях полной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и медикаментозного сна, пролонгированного в течение первых послеоперационных суток.

Первичной точкой статистического анализа выбрана динамика уровня биохимических маркеров повреждения миокарда. Измеряли концентрацию TnI, КФК-МВ и миоглобина сразу после индукции анестезии и спустя 24 ч после операции. Измерения выполняли с помощью тестовой системы RAMP («Response Biomedical Corp.», Канада).

Вторичными точками анализа стали следующие клинические факторы:

— продолжительность ИВЛ после операции в часах (ИВЛ п/о);

— продолжительность пребывания в палате интенсивной терапии в днях (ИТ п/о);

— значение вазоактивной инотропной шкалы (vasoactive inotropic score — «VIS»=[(допамин + добутамин) · 1 + (левосимендан) · 10 + адреналин · 100] в контрольных точках 0, 6 и 24 ч после операции;

— значения венозного рО2 и sO2, концентрации лактата в плазме крови в контрольных точках 0, 6 и 24 ч после операции (измерения выполняли с помощью биохимического анализатора ABL 800 FLEX («Radiometer Medical», Дания).

Подробный протокол выполненных исследований представлен на рисунке.

Параметрические данные представляли в виде средних значений ± SD, непараметрические — в виде медианы вариационного ряда с указанием минимального и максимального значений. Сравнение средних значений выполняли с помощью t-test. Дихотомические варианты анализировали с помощью критерия χ². Значение p<0,05 принимали статистически значимым. Данные обрабатывали с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., Tulsa, OK, США).

Все пациенты (n=33) благополучно перенесли операцию и были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии.

Анализ биохимических маркеров повреждения миокарда до операции не выявил статистически достоверных различий между исследуемыми группами (табл. 3). Через 24 ч после операции обнаружено, что в группе больных, получивших ДИП перед операцией, концентрация маркеров повреждения миокарда в плазме крови была достоверно ниже, чем в контрольной группе наблюдений (табл. 4).

Достоверных различий между вторичными точками анализа (значениями «VIS», венозного pO2 и sO2, концентрации лактата в плазме крови, измеренными спустя 0, 6 и 24 ч после операции; продолжительностью ИВЛ и ИТ после операции) в группах наблюдений обнаружено не было (табл. 5).

Опубликованные к настоящему моменту данные немногочисленных исследований дают возможность предположить, что ДИП могло бы служить простым неинвазивным методом, способствующим уменьшению повреждения миокарда во время операций на открытом сердце у детей. Но существуют данные других исследований, опровергающие это утверждение.

Первой клинической работой, отметившей подобный факт, стало исследование M. Cheung и соавт. [3] из госпиталя Торонто, в котором были представлены данные 37 пациентов: 20 — группа контроля; 17 — основная группа. ДИП индуцировали четырьмя циклами 5-минутной ишемии/реперфузии одной нижней конечности с помощью манжеты для неинвазивной регистрации артериального давления. В исследование были включены дети с дефектами межжелудочковой перегородки (ДМЖП; n=15), ООАВК (n=4), ТФ (n=15), недостаточностью клапана аорты (n=1), транспозицией магистральных артерий (n=2). Все пациенты перенесли операцию в условиях искусственного кровообращения и кровяной кардиоплегии. Среднее время пережатия аорты в контрольной группе составило 59±13 мин, в группе ДИП — 55±13 мин (р=0,4). Авторы обнаружили, что уровень TnI после операции в контрольной группе был выше, чем в группе ДИП (р=0,04), что указывало на большее повреждение миокарда у больных контрольной группы. Наряду с этим, потребность в кардиотониках спустя 3 и 6 ч после операции была выше в наблюдениях контрольной группы по сравнению с пациентами, получившими ДИП до операции (p=0,04 и p=0,03 соответственно).

Иные результаты изучения эффектов применения ДИП при операциях у детей представили J. Lee и соавт. [8]. В статье были представлены данные обследования 55 пациентов (28 — группа контроля; 27 — группа ДИП) с легочной гипертензией, которые перенесли коррекцию ДМЖП. ДИП индуцировали классическим способом: четырьмя циклами 5-минутной ишемии/реперфузии одной нижней конечности с помощью манжеты для неинвазивной регистрации артериального давления. Все дети были оперированы в условиях И.К. Применявшийся метод кардиоплегии в работе не был указан. Авторы также сообщают, что после прекращения искусственного кровообращения всем больным была выполнена модифицированная ультрафильтрация. Изучали уровень TnI после индукции в анестезию и спустя 1, 6, 12 и 24 ч после операции. Были также изучены другие клинические данные, такие как: инотропный индекс, pO2 и sO2, продолжительность ИВЛ после операции, длительность пребывания в палате И.Т. Авторы не обнаружили статистически значимых различий в уровне изучавшихся показателей на этапах исследования между обеими группами. Главный вывод авторов работы — ДИП не способствует редукции концентрации TnI после коррекции ДМЖП у детей с легочной гипертензией.

Анализируя причины различий в результатах этих работ, мы предположили, что эффект прекондиционирования может быть заметнее при более длительном периоде интраоперационной аноксии миокарда. Поэтому настоящее исследование предпринято при операциях у пациентов с ТФ, ООАВК и их комбинацией: коррекция этих пороков сопровождалась периодом пережатия аорты на 98±14,6 мин, что в среднем более чем в 2 раза превышает продолжительность этого периода при коррекции ДМЖП в нашей клинике. Кроме того, мы модифицировали классический метод индукции ДИП, выполняя три цикла 5-минутной ишемии/реперфузии на обеих нижних конечностях. Такая модификация, как мы предположили, позволяла нам сократить время индукции ДИП на 10 мин и сохранить, а может быть, и усилить позитивные протективные эффекты метода. В результате получены обнадеживающие лабораторные данные, свидетельствующие о существенно более низких концентрациях TnI (p=0,009), КФК-МВ (p=0,029) и миоглобина (р=0,004) спустя 24 ч после операции в основной группе по сравнению с контрольной. Не было обнаружено существенных различий между группами при анализе других изучавшихся клинических данных, в том числе инотропным индексом, продолжительностью ИВЛ и периода пребывания в палате ИТ после операций, что, как мы полагаем, отражает особенности организации работы в наших палатах ИТ.

Факторами, лимитирующими интерпретацию данных настоящего исследования, целесообразно считать: ограниченную серию клинических наблюдений и имевшее место в ряде случаев удлинение сроков пребывания больного в палате ИТ, связанное с особенностями организации работы в клинике.

Представленные данные лабораторных исследований демонстрируют кардиопротективный эффект ДИП, индуцированного тремя 5-минутными циклами ишемии/реперфузии обеих нижних конечностей, при операциях на открытом сердце у детей. Клиническое значение этого наблюдения нуждается в дополнительном исследовании.