Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Осипова Ю.В.

Факультетская терапевтическая клиника им. В.Н. Виноградова ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»

Благова О.В.

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Недоступ А.В.

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Коган Е.А.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

Сулимов В.А.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова;
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Фролова Ю.В.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Дземешкевич С.Л.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Донников А.Е.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

Кадочникова В.В.

лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова», Москва, Россия

Куприянова А.Г.

ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова

Зайденов В.А.

ФГБУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Значимость различных неинвазивных маркеров в диагностике латентного миокардита в сопоставлении с данными биопсии

Авторы:

Осипова Ю.В., Благова О.В., Недоступ А.В., Коган Е.А., Сулимов В.А., Фролова Ю.В., Дземешкевич С.Л., Донников А.Е., Кадочникова В.В., Куприянова А.Г., Зайденов В.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2015;8(1): 40‑56

Просмотров: 1510

Загрузок: 48

Как цитировать:

Осипова Ю.В., Благова О.В., Недоступ А.В., Коган Е.А., Сулимов В.А., Фролова Ю.В., Дземешкевич С.Л., Донников А.Е., Кадочникова В.В., Куприянова А.Г., Зайденов В.А. Значимость различных неинвазивных маркеров в диагностике латентного миокардита в сопоставлении с данными биопсии. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2015;8(1):40‑56.
Osipova YuV, Blagova OV, Nedostup AV, Kogan EA, Sulimov VA, Frolova IuV, Dzemeshkevich SL, Donnikov AE, Kadochnikova VV, Kupriianova AG, Zaĭdenov VA. Significance of different non-invasive markers in diagnosis of latent myocarditis in comparison with biopsy data. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2015;8(1):40‑56. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/kardio20158140-56

?>

Миокардит является одним из наиболее распространенных некоронарогенных заболеваний миокарда и отличается полиморфизмом клинических проявлений — от латентного и бессимптомного течения до тяжелой сердечной недостаточности и фульминантных форм. Первые рекомендации по диагностике и лечению миокардита были опубликованы лишь в июле 2013 г. [7] и представляют собой согласованное мнение ведущих европейских экспертов. Многоцентровые рандомизированные исследования, на которых можно было бы строить рекомендации с более высоким уровнем доказательности, по-прежнему отсутствуют.

Авторы рекомендаций настаивают на том, что никакие современные методики, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), не заменяют «золотого стандарта» диагностики миокардита — эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ). Любые данные, полученные в пользу миокардита неинвазивным путем, требуют морфологической верификации. С этим можно согласиться, особенно с учетом значимости информации о наличии вирусного генома в миокарде, которую на сегодня можно получить только с помощью биопсии миокарда (серологические маркеры вирусной инфекции в этом плане недостаточно информативны).

Однако те же авторы рекомендаций, которые являются лидерами европейских центров по диагностике и лечению миокардитов, признают, что количество таких центров явно недостаточно, пациенты попадают в них поздно, ЭМБ в целом проводится существенно реже, чем это необходимо, и вызывает опасения у кардиологов. Существует явное несоответствие между количеством больных с предполагаемым миокардитом и возможностями выполнения ЭМБ опытными специалистами (что является необходимым условием безопасности процедуры).

В этой ситуации актуальной задачей остается разработка алгоритмов неинвазивной диагностики миокардита, значимость которых определена в сопоставлении с данными ЭМБ. Авторами рекомендаций приводится перечень современных клинико-лабораторно-инструментальных методов, которые следует использовать для выявления возможного миокардита, однако сопоставление с морфологическим исследованием проведено лишь для некоторых из них (в частности, МРТ) и дало противоречивые результаты. Так, по данным клиники Шарите, чувствительность отсроченного накопления контрастного препарата в миокарде составляет всего 30,6% при специфичности 88,1% [14], для комбинации признаков (отсроченное накопление и «отек» в режимах Т1 и Т2) эти показатели составляют 39,3 и 93,1%, в то время как другие авторы сообщают о недостаточно высокой специфичности МРТ (54%) [12]. Кроме того, метод информативнее при остром миокардите.

Несмотря на большую историю изучения роли различных антикардиальных антител (АТ) в патогенезе миокардита [13], их диагностическое значение остается по сей день неясным. В рекомендациях 2013 г. их место в клинической диагностике миокардита также четко не определено: в связи с отсутствием единого валидизированного метода определения аутоантител предлагается использовать данный биомаркер при наличии в соответствующем центре лабораторного метода, прошедшего экспертную оценку [7]. Рутинное определение IgG к кардиотропным вирусам в крови не рекомендуется.

Следует отметить, что ранее исследователи неоднократно предлагали различные алгоритмы диагностики миокардита, однако их недостатками были отсутствие универсальности (например, хорошо известные критерии NYHA, включающие кардиогенный шок, применимы только для диагностики тяжелого острого миокардита), а также валидизации с помощью биопсии. Нами проведена предварительная оценка значимости целого ряда неинвазивных признаков миокардита в сопоставлении с данными ЭМБ у пациентов с трудно диагностируемым хроническим миокардитом, которая позволила выявить наиболее значимые маркеры [2]. При этом частота латентного миокардита у больных с так называемыми идиопатическими аритмиями и синдромом дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) — дилатацией камер сердца со снижением сократимости неустановленной этиологии — оказалась высока, что позволяет продолжить исследование.

Цель настоящего исследования — количественная оценка значимости различных клинических, лабораторных и инструментальных признаков в диагностике латентного миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями, синдромом ДКМП и в контрольной группе в сопоставлении с морфологическим исследованием сердца.

Материал и методы

Основную группу составили 95 больных в возрасте от 16 лет (34 женщины и 61 мужчина; средний возраст 44,7±12,4 года) с так называемыми идиопатическими аритмиями и синдромом ДКМП, которым было выполнено морфологическое исследование миокарда: ЭМБ — 65 пациентам, интраоперационная биопсия — 13 (в ходе операции обратного ремоделирования у пациентов с синдромом ДКМП), исследование эксплантированного сердца — 6 и аутопсия — 11 больным с ДКМП. Таким образом, в 88,4% исследование миокарда проведено прижизненно.

В подгруппу аритмий вошли 20 пациентов (9 женщин и 11 мужчин; средний возраст 43,1±11,0 года): с фибрилляцией предсердий (n=16), желудочковой экстрасистолией (n=6), неустойчивой и устойчивой желудочковой тахикардией (n=3), изолированной блокадой левой ножки пучка Гиса (n=2); сочетания различных нарушений ритма и проводимости отмечены у 14 (70%) больных. Размеры левого желудочка (ЛЖ) и его сократимость у всех пациентов были в пределах нормы, увеличение левого предсердия (или обоих) неустановленной природы отмечено у 6 больных. Средняя давность аритмии составила 6 лет.

В подгруппу ДКМП вошли 75 пациентов (24 женщины и 51 мужчина; средний возраст 45,2±12,7 года) с признаками дилатации как минимум ЛЖ (конечный диастолический размер (КДР) более 5,5 см и фракцией выброса (ФВ) более 50%; у большинства пациентов были расширены все камеры сердца. Средний КДР составил 6,8±1,0 см, конечный диастолический/систолический объемы ЛЖ 225,7±103,7 и 166,1±86,1 мл, ФВ 27,0±19,0%, левое предсердие 98,9±37,8 мл, правое предсердие 79,5±41,8 мл, правый желудочек 3,2±0,7 см, систолическое давление в легочной артерии 50,0 [37,75; 62,0] мм рт.ст. Хроническая сердечная недостаточность имелась у всех: IIА—IIБ—III стадии — у 56, 36 и 8% больных соответственно, II, III и IV функционального класса — у 34,7, 45,3 и 20% больных с синдромом ДКМП соответственно.

Критерии исключения из основной группы: инфаркт миокарда или острый коронарный синдром давностью менее 6 мес; врожденные и ревматические пороки сердца (кроме ДМПП без значимого сброса); инфекционный эндокардит давностью менее 6 мес; тиреотоксическое, гипертоническое сердце (гипертрофия ЛЖ более 14 мм); гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); диффузные болезни соединительной ткани; верифицированные саркоидоз, амилоидоз, болезни накопления, системные васкулиты; лимфопролиферативные заболевания; состояние после химиотерапии антрациклиновыми препаратами; операция на сердце давностью менее 2 мес (включая стентирование и радиочастотную абляцию), отказ от участия в исследовании.

Контрольную группу составили 50 больных (26 женщин и 24 мужчины; средний возраст 53,3±11,9 года) с различными органическими заболеваниями сердца, без признаков его существенной дилатации и снижения сократимости (КДР ЛЖ менее 6,0 см, ФВ более 50%), которым проводилась операция на открытом сердце (n=47), что позволило получить миокард для морфологического исследования, ЭМБ (n=2) либо аутопсия (n=1).

Внутри контрольной группы также было выделено три подгруппы: 1) пациенты с ИБС (в том числе постинфарктным кардиосклерозом), неревматическими пороками сердца (дегенеративными, диспластическими, врожденными), хронической тромбоэмболией легочной артерии с развитием правожелудочковой сердечной недостаточности (n=28) — роль воспаления в поражении миокарда практически исключалась; 2) пациенты с ревматическими пороками сердца, у которых клинически и лабораторно не было выявлено активности ревматического процесса (n=11); 3) пациенты с ГКМП (n=11), значение генетических факторов в развитии которой не вызывает сомнений.

Исключались пациенты с инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом, инфекционным эндокардитом, активным ревматическим процессом в последние полгода; тиреотоксикозом, саркоидозом, системными воспалительными и лимфопролиферативными заболеваниями. Цель набора контрольной группы — оценка диагностической значимости серологических и морфологических маркеров миокардита в сопоставлении с основной группой. Всем пациентам проведена ПЦР-диагностика вирусной инфекции в крови и миокарде, 37 — морфологическое исследование миокарда, 32 — определение уровня антикардиальных антител в крови; все четыре исследования выполнены 31 больному контрольной группы.

Эндомиокардиальная биопсия проводилась по стандартной методике доступом через бедренную вену биопсийными щипцами Cordis STANDARD 5.5 F 104 FEMORAL c забором 3—5 участков. Интраоперационно забирали фрагменты миокарда ЛЖ (папиллярной мышцы) и Л.П. Использовали окраску препаратов гематоксилином и эозином, по Ван-Гизону, а также конго красным и ШИК-реактивом (по показаниям). В миокарде и крови определяли ДНК кардиотропных вирусов (вирусы герпеса 1—2-го типов (ВПГ-1, 2), 6-го типа (HHV6), Эпштейна—Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), парвовирус В19 (парвоВ19) методом ПЦР в реальном времени в лаборатории «ДНК-технология»; в крови — IgG к вирусам в лаборатории НИИ эпидемиологии.

В лаборатории иммуногистохимии ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова определяли титры АТ к антигенам эндотелия, кардиомиоцитов, гладкой мускулатуры, волокон проводящей системы сердца, а также антинуклеарный фактор (АНФ) с антигеном сердца быка. Использовали метод иммуноферментного анализа с применением чистых антител против IgG человека, меченных ФИТЦ (флюоресцеинизотиоцианатом) или его аналогами (препарат «Алекса 480»), а также люминесцирующих сывороток против IgG человека производства ННИЭМ им. Н.Ф. Гамалея. Учет результатов проводили с помощью люминесцентных микроскопов Leica (Laborlux и DM4000В) при увеличении 400 и 600.

Как диагностически значимое расценивалось обнаружение АНФ в любом титре, всех прочих антител — в титрах 1:160—1:320 и выше. Впервые метод был применен более 40 лет назад для исследования сывороток больных ревматизмом, у которых были выявлены гетерофильные антитела к антигенам интерстициальной соединительной ткани и клеток эндотелия сосудов миокарда быка [1]. При тестировании донорской крови высокоположительные реакции на антикардиальные АТ не отмечены, слабоположительные получены у 15,6% доноров [3]. Из дополнительных визуализирующих методик коронарография выполнена 45 больным, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) сердца с внутривенным контрастированием — 39, МРТ с гадолинием — 18, сцинтиграфия миокарда — 27.

Исследование одобрено Межвузовским комитетом по этике.

Обработку данных проводили с помощью программы SPSS 11.5 for Windows. Количественные признаки представлены как М±δ либо в виде медианы с указанием 1-го и 3-го квартилей. Проверка нормальности распределения проводилась с помощью теста Колмогорова—Смирнова. Для оценки статистической значимости различий использовались критерии Стьюдента, Манна—Уитни, Уилкоксона. Различия считались значимыми при р<0,05.

Результаты

По результатам морфологического исследования миокарда активный/пограничный миокардит (согласно далласским критериям; рис. 1) диагностирован у 68 (71,6%) больных основной группы (75,5% в группе аритмий и 70,7% в группе ДКМП) и у 8 больных контрольной группы (21,6% среди тех, кому выполнено морфологическое исследование); p<0,001. В основной группе оказались также выше титры АТ к антигенам кардиомиоцитов 1:80 (1:80; 1:160) и 1:80 (1:40; 1:80) (p<0,001) и волокон проводящей системы сердца 1:160 (1:160; 1:320) и 1:80 (1:80; 1:160) (p<0,01); имелась тенденция к более высокому титру специфического АНФ, АТ к антигенам эндотелия (рис. 2) и более частому выявлению вирусного генома в крови (22,4 и 14,9%).

Рис. 1. Морфологические признаки миоэндокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями (верхний ряд) и синдромом дилатационной кардиомиопатии (нижний ряд). Окраска гематоксилином и эозином, большое (а—в, е, з) и малое (г, д, ж) увеличение; лимфоцитарные инфильтраты, содержащие более 14 клеток, в интерстиции (а, д), пристеночном эндокарде (в, з), периваскулярно (ж); некроз кардиомиоцитов (е), в том числе вследствие внутриклеточного проникновения лимфоцитов (б), отек и дезорганизация интерстиция (ж), субэндокардиальный липоматоз (г).

Рис. 2. Сравнение уровня антикардиальных антител у пациентов основной и контрольной групп с миокардитом и без него. а (верхний ряд) — сравнение титров антител у больных основной группы (слева) и контрольной группы (справа); б (нижний ряд) — сравнение титров антител у больных обеих групп с морфологическими признаками миокардита (слева) и без него (справа); по оси ординат отложена кратность повышения титра антител по отношению к норме (1:40): 2 — 1:80, 3 — 1:160, 4 — 1:320; АНФ — антинуклеарный фактор, АТ — антитела, АГ — антигены, ПС — проводящая система.

В миокарде вирусный геном у больных контрольной группы сравнения определялся чаще, чем в основной группе (66 и 42%; p<0,01), причем это касается в первую очередь парвоВ19 (58,0 и 29,5%; p<0,01) и HHV6 (34,0 и 15,9%; p<0,05); ВЭБ и ВПГ-1, 2 чаще выявлялись в основной группе (10,2 и 4,5% против 2 и 2%), а ЦМВ был выявлен исключительно в ней (5,7%); микстинфекция диагностирована у 35% вирус-позитивных больных основной группы и у 46% пациентов контрольной группы. При сопоставлении контрольной группы с подгруппой больных с синдромом ДКМП статистически значимых различий не было (вирус выявлен у 49,3%), но тенденция сохранялась. Наиболее редко вирусный геном обнаруживался в подгруппе больных с «идиопатическими» аритмиями (15,8%). Однако частота обнаружения морфологических признаков активного/пограничного миокардита у вирус-позитивных больных основной группы оказалась выше, чем в контрольной группе (78,4 и 26,0%; p<0,001).

В основной группе сочетания миокардита с различными генетическими кардиомиопатиями (синдромом некомпактного миокарда, аритмогенной дисплазией правого желудочка, миопатией и пр.) отмечены у 16,8%, что наложило отпечаток как на клиническую картину миокардита, так и на результаты его инструментальной диагностики (в частности, затруднена трактовка повышенного титра АТ к антигенам кардиомиоцитов у таких больных). В отдельных случаях (n=6) выявлены признаки постмиокардиотического кардиосклероза. У пациентов основной группы без миокардита диагностированы изолированные генетические кардиомиопатии, в том числе неуточненной природы, а также идиопатическая ДКМП.

В группе сравнения морфологические признаки миоэндокардита выявлены прежде всего у пациентов с ГКМП (n=3), ревматическим пороком сердца (n=2), а также у 2 больных с синдромом мезенхимальной дисплазии и недостаточностью клапанов и пациентки с врожденным пороком сердца (частичным аномальным дренажем легочных вен). При этом вирусного генома не отмечено только у пациентов с дисплазией. Однако при моноинфекции парвоВ19 у двух ревматических больных говорить о вирусном генезе миокардита сложно — более вероятна активность ревматического процесса, клинически не диагностированная (типичные гранулемы выявлены в эндокарде у одной из них).

Таким образом, среди обследованных обеих групп морфологические признаки миокардита имелись у 76 пациентов и отсутствовали у 56, что позволило оценить диагностическую значимость серологических маркеров миокардита, независимо от исходного диагноза. Пациенты с миокардитом отличались статистически значимо более высоким титром специфического и АТ к антигенам проводящей системы сердца (см. рис. 2). АНФ с антигеном сердца быка в любом титре обладал достаточно высокой специфичностью (81,6%) и положительной прогностической ценностью (81,0%) в диагностике миокардита, АТ к антигенам кардиомиоцитов в титре от 1:80 и АТ к антигенам волокон проводящей системы сердца в титре от 1:160 и выше — чувствительностью 75,3 и 79,2% (табл. 1).

Таблица 1. Значимость маркеров вирусной инфекции и антикардиальных антител в диагностике миокардита, % Примечание. Se — чувствительность; Sp — специфичность; PPV+ — положительная прогностическая ценность; PPV– — отрицательная прогностическая ценность; АТ — антитела; АНФ — антинуклеарный фактор (с антигеном сердца быка); КМЦ — кардиомиоциты.

Наибольшей диагностической значимостью обладала совокупность всех антикардиальных АТ. С учетом множества различных комбинаций повышенных титров они были разбиты на 8 кластеров: 1 — абсолютная норма (1:40—1:80 без АНФ), 2 — условная норма (один из титров 1:160 без АНФ), 3 — один из титров (не к антигенам кардиомиоцитов) 1:320 без АНФ, 4 — АТ к антигенам кардиомиоцитов 1:160—1:320, 5 — типичная комбинация (АТ к антигенам эндотелия и волокон проводящей системы 1:160—1:320 без АНФ), 6 — АНФ 1:40—1:80, 7 и 8 — АНФ 1:160—1:320 с умеренным (до 1:80) или выраженным (1:160—1:320) повышением других титров. Выявление 3—8 кластеров АТ обладало максимальной чувствительностью (84,9%) в диагностике миокардита с хорошей положительной и отрицательной (69,7 и 63,6%) прогностической ценностью, выявление 7 и 8 кластеров — максимальной специфичностью (93,8%).

При этом диагностическая значимость АТ и их комбинаций несколько отличалась в более однородных подгруппах (см. табл. 1): при исключении из анализа пациентов контрольной группы возросла чувствительность и специфичность антикардиальных АТ, что особенно заметно у пациентов с «идиопатическими» аритмиями в отношении АНФ и 7—8 кластеров АТ (их специфичность составила 100%) и у больных с ДКМП в отношении АТ к антигенам кардиомиоцитов в титре от 1:80 и волокон проводящей системы сердца в титре от 1:160 и выше (их чувствительность возросла до 78,9 и 88,3%).

Что касается обнаружения вирусного генома в крови, то этот тест, будучи недостаточно чувствительным в выявлении миокардита, оказался, тем не менее, более специфичным по сравнению с выявлением вирусов в миокарде, в том числе после исключения из анализа пациентов контрольной группы (см. табл. 1). Положительная прогностическая ценность наличия вирусов в крови/миокарде в отношении миокардита была достаточно высокой в основной группе (77—78%); наименее значимо было обнаружение вирусного генома в миокарде у пациентов контрольной группы. Отметим, что в крови, в отличие от миокарда, геном парвоВ19 никогда не выявлялся, что может быть подтверждением пассивной роли этого вируса, особенно у больных контрольной группы без морфологических признаков миокардита.

Далее была проведена оценка диагностической значимости развернутого спектра клинических, лабораторных и инструментальных маркеров миокардита у пациентов основной группы (в контрольной группе такое обследование не выполнялось). Как видно из табл. 2, большинство признаков имеет высокую специфичность и положительную прогностическую ценность, но недостаточную чувствительность. Это означает, что их выявление существенно облегчает диагностику миокардита, но их отсутствие не позволяет отвергнуть этот диагноз.

Таблица 2. Диагностическая ценность различных клинических, лабораторных и инструментальных признаков в диагностике миокардита, % Примечание. Se — чувствительность, Sp — специфичность, PPV+ — положительная прогностическая ценность, PPV– — отрицательная прогностическая ценность, АСЛО — анти-О-стрептолизин, ДНР РФП — диффузное неравномерное распределение радиофармпрепарата, МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография, МРТ — магнитно-резонансная томография.

К таким высокоспецифичным признакам относятся полная анамнестическая триада (острое начало, связь дебюта с инфекцией, давность появления симптомов менее года) и ее компоненты, системные иммунные проявления (бронхиальная астма, артрит/артралгии, аутоиммунный тиреоидит, дерматит, псориаз, неспецифический язвенный колит, кожный васкулит, синдром Шегрена, гломерулонефрит и пр., а также стандартный АНФ, повышение уровня АТ к ДНК, кардиолипину, ретикулярному фактору, гипер-γ-глобулинемия), ангины в анамнезе и повышение уровня анти-О-стрептолизина, общевоспалительные изменения, зубцы Q/комплексы QS на ЭКГ, локальные гипокинезы, выпот в полости перикарда, атриомегалия (при аритмиях). Достаточно специфичным для миокардита является стенокардия/ишемия при неизмененных коронарных артериях, но и на фоне атеросклероза не исключен микроваскулярный компонент.

К числу признаков с высокой чувствительностью относятся возраст старше 40 лет (в котором заметно снижается доля генетических причин аритмий и синдрома ДКМП), острое начало и связь с инфекцией (встречаются существенно чаще полной триады), а также любые нарушения перфузии при сцинтиграфии и отсроченное накопление по данным МСКТ/МРТ. Поскольку эти инструментальные признаки недостаточно специфичны (значимость очаговых нарушений перфузии при сцинтиграфии требует дальнейшей проверки в связи с небольшим числом наблюдений), их активное выявление целесообразно при отсутствии других данных в пользу миокардита, когда необходимо доказать факт поражения миокарда как таковой.

Следует отметить некоторые взаимосвязи, выявленные между клиническими и морфологическими признаками миокардита. Одним из наиболее существенных фактов представляется обнаружение миокардиального васкулита у 77,8% больных с системными иммунными проявлениями (вирус-позитивны при этом только 27,8%): васкулит, вероятно, следует рассматривать как одно из типичных проявлений активного аутоиммунного процесса, хотя у этих пациентов и нет критериев «больших» системных васкулитов. Частота стенокардии при наличии микроваскулита была несколько выше, чем без него (29,4 и 22,4%; p>0,05).

Некроз (в 15,8% биопсий) чаще отмечали у пациентов с острым началом заболевания, при наличии генома ЦМВ в крови и миокарде, а также во всех случаях выявления повышенного уровня тропонина (его определение проведено единичным больным). У больных с некрозом миокарда чаще регистрировали пароксизмы неустойчивой и устойчивой желудочковой тахикардии (73,3 и 37,2%; p<0,05), а также внутрисердечный тромбоз по данным эхокардиографии (46,7 и 9,3%; p<0,001), что патогенетически вполне закономерно.

Субэндокардиальный липоматоз, выявленный в 43,6% биопсий, может рассматриваться не только как характерное морфологическое проявление миокардита, ассоциированное с мелкоочаговым фиброзом и склерозом эндокарда, но и как морфологический маркер устойчивых нарушений ритма (отмечен у 73,3% больных с воспалительной природой «идиопатических» аритмий) и возможное следствие воздействия АТ к антигенам эндотелия, титр которых у больных с липоматозом был выше, чем без него (p<0,01).

Выделение наиболее значимых клинических, лабораторных и инструментальных признаков латентного миокардита у пациентов с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП позволяет проводить индивидуальную оценку вероятности миокардита и целесообразность выполнения биопсии миокарда конкретному пациенту (рис. 3):

Рис. 3. Алгоритм клинико-лабораторно-инструментальной диагностики миокардита у пациентов с «идиопатическими» аритмиями и синдромом дилатационной кардиомиопатии. Пояснения в тексте.

1. Значение анамнеза у пациентов с подозрением на миокардит невозможно переоценить. При наличии анамнестической триады, системных иммунных проявлений, а также отчетливого эффекта стероидной терапии в анамнезе (нашим пациентам она ранее не проводилась) вероятность миокардита сразу рассматривается как высокая, что позволяет перейти к этапу оценки уровня антикардиальных АТ: любое повышение их уровня (кластеры 3—8) следует рассматривать как подтверждение диагноза, биопсия в этом случае не обязательна, но желательна для уточнения вида миокардита и наличия вирусного генома. При нормальном уровне АТ диагноз миокардита остается вероятным (возможны неиммунные механизмы), однако проведение биопсии для его верификации в этом случае безусловно целесообразно.

2. При отсутствии больших диагностических признаков необходим целенаправленный поиск других маркеров миокардита из разных подгрупп (анамнестических, лабораторных, инструментальных) — при обнаружении хотя бы некоторых из них имеется средняя вероятность миокардита. Целесообразность выполнения биопсии имеется у всех больных этой подгруппы, но при отсутствии значимого повышения титров антикардиальных АТ диагноз миокардита (с последующим назначением терапии) не может быть поставлен без проведения биопсии. При обнаружении вирусного генома в крови проведение ЭМБ становится менее актуальным в связи с тем, что уже имеются безусловные показания к проведению противовирусной терапии.

3. При отсутствии не только больших, но и дополнительных критериев миокардита его вероятность у пациентов с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП должна рассматриваться как низкая до получения анализа крови на антикардиальные АТ: при нормальных титрах миокардит может быть исключен, при повышенных необходима биопсия. Оценка уровня антикардиальных АТ является завершающим этапом перед решением вопроса о биопсии не только в связи с их высокой чувствительностью и специфичностью, но и с учетом значимости степени иммунной активности для выбора режима иммуносупрессивной терапии.

Алгоритм не включает оценку симптомов, поскольку речь идет об определенных категориях больных — с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП. У пациентов с ДКМП обязательным является исследование коронарных артерий (МСКТ или коронарография), однако выявление коронарного атеросклероза не исключает дальнейшего поиска миокардита. При подозрении на острый инфарктоподбный миокардит также обязательно проводится оценка коронарного русла, на первый план выходит и проведение МРТ с гадолинием. У многих больных одновременно с верификацией миокардита необходима попытка выявления различных форм генетических кардиомиопатий.

Обсуждение

Объектом изучения в настоящем исследовании стали пациенты с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП, частота выявления миокардита у которых по данным литературы варьирует в широких пределах (от 0 до 80%). В связи с этим в первую очередь представляют интерес непосредственные результаты морфологического исследования.

Среди 20 пациентов с «идиопатическими» аритмиями (преимущественно фибрилляцией предсердий, но также желудочковой экстрасистолией и блокадой левой ножки пучка Гиса) миокардит выявили в 75%, вирусный геном  — всего в 15,8% (что, вероятно, следует считать одним из объяснений относительно благоприятного течения миокардита). В единичных исследованиях при фибрилляции предсердий частота миокардита достигала 66%, вирусный геном никогда не изучался [8]. Больным, включенным в исследование, ЭМБ проводили почти исключительно при наличии высоких титров антикардиальных АТ, однако высокая частота латентного миокардита при «идиопатических» аритмиях, безусловно, отражает истинное положение вещей.

То же касается и синдрома ДКМП — среди 75 пациентов миокардит выявили в 70,7%, более чем в половине случаев вирусный (52,9%), в том числе на фоне генетических заболеваний миокарда. В этой связи интересны данные, полученные в контрольной группе, — частота обнаружения вирусного генома в миокарде оказалась у них выше, чем в основной, однако миокардит выявлялся реже. Этот факт доказывает определяющую роль макроорганизма в развитии миокардита с дисфункцией сердца и говорит о том, что обнаружение вируса не может являться единственным ориентиром при выборе лечения.

Необходимо учитывать, что материал в контрольной группе был получен почти исключительно интраоперационно (в большем объеме, чем при ЭМБ, из левых камер). Однако достаточно выявленная высокая частота признаков миокардита говорит и о недообследованности пациентов хирургических стационаров, недостаточных возможностях обнаружения латентного ревмокардита, а также, вероятно, о более высокой частоте развития миокардита на фоне генетически детерминированных заболеваний миокарда и клапанов, чем это принято считать. По данным некоторых авторов, частота обнаружения вирусов у пациентов без ДКМП, оперированных на открытом сердце, достигает 85% [11]; есть сведения о высокой частоте вирусного миокардита у больных с декомпенсированной ГКМП [9]. Ведутся также дискуссии относительно возможности рассматривать парвоВ19 как вирус-наблюдатель, который не играет существенной роли в развитии миокардита [10].

Следующим существенным результатом исследования представляется доказательство высокой клинической значимости антикардиальных АТ в диагностике миокардита. В мире до сих пор не выработано однозначное отношение к этому тесту, в широкой клинической практике он не используется (хотя и применяется у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями). Наши данные говорят об одновременно высокой чувствительности и специфичности панели АТ, чего лишены практически все остальные маркеры воспаления. Уровень А.Т. к антигенам кардиомиоцитов оказался в большей степени повышен в основной группе (большую часть которой составили больные с выраженной систолической дисфункцией): можно предполагать, что они относятся к разряду литических АТ к миолемме и сарколемме; необходимо сопоставление с определением АТ к конкретным антигенам.

В то же время титры специфического АНФ и АТ к антигенам проводящей системы оказались статистически значимо выше у всех пациентов с миокардитом, независимо от группы. Специфический АНФ как маркер аутоиммунного миокардита в англоязычной литературе не встречается, все упоминания ANA (включая анти-Ro/SS-A) и антител к ДНК касаются случаев миокардита при системной красной волчанке. Отечественными авторами изучена роль абзимов — каталитических АТ, способных вызывать гидролиз и раскручивание ДНК [4]. Показано не просто двукратное повышение их уровня у больных с иммунным миокардитом [5], но и корреляция с тяжестью течения: отсутствие повышения АТ не исключало диагноза миокардита, но означало меньшую его активность [6], что подтверждают наши данные по АНФ.

Клиническое значение использованной панели АТ было изучено авторами методики у пациентов кардиохирургического профиля: наряду с бóльшими титрами у больных в сравнении со здоровыми донорами, не получено статистических различий между пациентами с ИБС (в том числе с инфарктом миокарда), миокардитом и кардиомиопатиями (повышенные титры определялись примерно у 50%, а высокоположительные у 22—33% [3]). Однако в нашем исследовании такие различия получены, что может быть обусловлено как большим числом пациентов, так и более четкой диагностикой миокардита.

Оценка диагностической значимости более известных неинвазивных маркеров миокардита показала, что большинство из них не обладает необходимой чувствительностью: это касается и широко изучаемых сегодня у больных с нарушениями ритма и ДКМП биомаркеров воспаления, в первую очередь С-реактивного белка, уровень которого редко сопоставлялся с данными биопсии. По некоторым данным [15], он не коррелирует с морфологическими признаками миокардита (включая определение самого С-реактивного белка в ткани) у больных с ДКМП. Нами получены данные о достаточно высокой специфичности основных маркеров воспаления, но еще большее значение имело выявление ряда иммунных показателей (АТ к ДНК и др.).

Предложенный алгоритм поэтапного определения вероятности миокардита отличается от последних рекомендаций 2013 г. тем, что построен на точном сопоставлении данных биопсии миокарда и неинвазивного обследования в едином исследовании и в качестве завершающего этапа перед принятием решения о биопсии включает оценку уровня антикардиальных А.Т. Естественно, он может применяться для вероятностной диагностики миокардита и при невозможности выполнения ЭМБ. Будучи ориентирован на наиболее сложные для неинвазивной диагностики группы больных с миокардитом, алгоритм может быть опробован и при других формах этого заболевания, что делает актуальным продолжение работы.

Выводы

1. По данным морфологического исследования миокарда активный/пограничный, согласно далласским критериям, миокардит (изолированный и в сочетании с генетическими кардиомиопатиями) диагностирован у 71,6% больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП (75,0 и 70,7%), что больше, чем в группе сравнения у пациентов с ИБС, гипертрофической кардиомиопатией, пороками сердца (21,6%; p<0,001).

2. Частота обнаружения вирусного генома в миокарде при аритмиях статистически значимо меньше (15,8%), чем при ДКМП (49,3%), что может служить одним из объяснений отсутствия систолической дисфункции в группе аритмий. Более частое выявление вирусного генома в миокарде пациентов контрольной группы (66,0 и 42,0%; p<0,01) реже сопровождалось морфологическими признаками миокардита (26,0 и 78,4%; p<0,001), что снижает абсолютное значение обнаружения вирусов в миокарде в диагностике миокардита.

3. Вирусный геном в крови в основной группе выявлялся несколько чаще, чем в контрольной группе (22,4 и 14,9%; p>0,05), его специфичность и положительная прогностическая ценность в диагностике миокардита в основной группе составили 77,8 и 76,5% соответственно. Наиболее значимым лабораторным маркером миокардита является уровень антикардиальных антител: АНФ с антигеном сердца быка (специфичность 83,3%), антитела к антигенам кардиомиоцитов в титре от 1:80 и волокон проводящей системы сердца в титре от 1:160 (чувствительность 77,6 и 83,3%), а также комбинации повышенных титров антител (чувствительность 75—88%, специфичность 64—96%, положительная прогностическая ценность 85—95%).

4. Другими неинвазивными признаками миокардита с положительной прогностической ценностью выше 70% являются полная анамнестическая триада и ее компоненты (острое начало, связь с инфекцией, давность заболевания менее года), системные иммунные проявления, ангины и повышение уровня анти-О-стрептолизина, общевоспалительные маркеры, микроваскулярная стенокардия, увеличение предсердий у больных с аритмиями, Q/QS на ЭКГ, локальные гипокинезы, выпот в полости перикарда, однако чувствительностью выше 60% обладают только возраст старше 40 лет, острое начало, нарушения перфузии (диффузное неравномерное и очаговое) по данным сцинтиграфии и отсроченное накопление при МРТ.

5. Применение данного комплекса неинвазивных клинических, лабораторных и инструментальных признаков позволяет проводить индивидуальную оценку вероятности латентного миокардита у пациентов с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП и определять показания к биопсии миокарда у этих категорий больных.

119991 Москва, ул. Б. Пироговская, д. 6, с. 1

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail