Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют основной фактор инвалидизации и преждевременной смерти во всем мире [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, на ССЗ приходится более 17 млн смертей в год, и эта цифра, по прогнозам, вырастет до 23 млн к 2030 г. [2, 3]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из самых сложных проблем кардиологии, среди ССЗ она занимает лидирующую позицию. Главным этиологическим фактором данной патологии является атеросклероз, который часто на ранних стадиях протекает бессимптомно. Коварство ИБС заключается в том, что более чем у 1/2 больных эта болезнь дебютирует инфарктом миокарда (ИМ) или внезапной сердечной смертью [4].
Важной задачей современной кардиологии являются поиск и изучение новых сердечно-сосудистых биологических маркеров, способных помогать ранней диагностике ССЗ, служить лабораторным инструментом оценки эффективности проводимого лечения, выступать в качестве прогностического маркера возможных неблагоприятных клинических исходов и значимого критерия стратификации риска [5]. Несмотря на идентификацию сердечно-сосудистых биомаркеров, их внедрение в клиническую практику до сих пор остается в значительной степени безуспешным. В то время как кардиоспецифические маркеры, включающие мозговой натрийуретический пептид, его предшественник (МНУП, proBNP) и высокочувствительные тропонины (hsTn), широко используются в клинической практике, необходимость применения других маркеров не имеет достаточных доказательств [5]. В настоящее время только галектин-3 (Gal-3) и растворимый ST2-рецептор (sST2) — относительно новые биологические маркеры сердечной недостаточности (СН), включенные в рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации по проблемам сердца, но важность их применения в практической медицине все еще требует подтверждения [6, 7].
Цель представленного обзора литературы — рассмотреть оментин в качестве нового диагностического и прогностического маркера при сердечно-сосудистой патологии.
Методология поиска источников
В статье представлен обзор актуальных публикаций. Мы провели анализ источников литературы, включавший все релевантные публикации до 20.01.23, в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. При поиске статей использовали следующие ключевые слова: «биологические маркеры», «сердечно-сосудистые заболевания», «атеросклероз», «оментин», «biological markers», «cardiovascular diseases», «atherosclerosis», «omentin».
Биологические аспекты оментина
Оментин-1, также известный как рецептор лактоферрина кишечника, эндотелиальный лектин HL-1, галактофураноз-связывающий лектин, или интеллектин-1, — недавно идентифицированный секреторный белок, который избирательно экспрессируется в висцеральной жировой ткани. Зрелый оментин-1 представляет гликопротеин, состоящий из 295 аминокислот и 1 связанного олигосахарида. Оментин синтезируется в основном стромальными сосудистыми клетками висцеральной жировой ткани. Существуют 2 идентифицированные формы оментина (оментин-1 и оментин-2), которые демонстрируют аналогичную экспрессию генов. Оментин может вырабатываться в эпикардиальной жировой ткани, легких, яичниках, энтероцитах и плаценте. Специфические рецепторы оментина не идентифицированы [8, 9].
Оментин-1 играет решающую роль в поддержании метаболизма организма и чувствительности к инсулину, а также оказывает противовоспалительное, антиатеросклеротическое и кардиопротективное действие в основном через каскад AMPK (клеточная протеинкиназа, контролирующая энергетический баланс клетки)/Akt (внутриклеточный фермент, один из трех членов семейства протеинкиназ B)/NF-kB (ядерный фактор «каппа-би»)/ERK (киназа, регулируемая внеклеточным сигналом), JNK и p38 (митогенактивируемые протеинкиназы) [10].
Антагонистические эффекты оментина-1 на воспаление и атеросклероз подтверждены различными исследованиями in vivo и in vitro [8, 9]. Трансгенные мыши с геном человеческого оментина демонстрировали снижение экспрессии провоспалительных цитокинов посредством стимуляции Akt [11]. Оментин-1 также подавляет агрегацию макрофагов и апоптоз [11—13]. Введение оментина-1 может ингибировать образование некротических ядер и экспрессию провоспалительных цитокинов при атеросклерозе. Возможные механизмы — подавление апоптоза и экспрессии провоспалительных цитокинов в макрофагах за счет связывания с интегриновыми рецепторами αvβ3 и αvβ5. [11, 12]. Неоинтимальная гиперплазия и пролиферация VSMC (гладкомышечные клетки сосудов) уменьшаются под влиянием оментина через путь AMPK/ERK [14]. Аналогичным образом гиперэкспрессия оментина-1 уменьшает кальцификацию артерий посредством PI3K (фосфоинозитид-3-киназа)/Akt-зависимых механизмов [15]. Сердечно-сосудистая дисфункция также уменьшается при участии оментина-1 [8, 9]. Биодоступность оксида азота (NO) увеличивается оментин-опосредованным фосфорилированием эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), что способствует вазорелаксации и реваскуляризации в суженной артерии [16—18]. Оментин действует как адипокин, который уменьшает острую ишемическую травму сердца путем подавления апоптоза миоцитов посредством AMPK- и Akt-зависимых механизмов [19]. Оментин уменьшает патологическую гипертрофию миокарда посредством активации AMPK в сердце [20]. Избыточная экспрессия оментин-1 улучшает параметры сердечной функции и активность сердечных митохондрий, возможно, за счет активации GSK-3 (киназа гликогенсинтаза-3) [21].
Оментин и сердечно-сосудистая патология: данные клинических исследований
В последние годы активно изучается роль оментина при ССЗ [8, 9, 22, 23]. Перекрестные исследования определили значительно более низкие уровни оментина-1 у пациентов с ожирением по сравнению с лицами с нормальной массой тела [24, 25]. Даже после корректировки на индекс массы тела (ИМТ) как сывороточные, так и адипоцитарные уровни оментина-1 были обратно связаны с наличием метаболического синдрома (МС) [26]. Выявлена отрицательная корреляция сывороточных уровней оментина-1 с наличием сахарного диабета 2-го типа (СД2) и гестационного сахарного диабета (ГСД) [25, 27]. Концентрация циркулирующего оментина-1 обратно пропорциональна сывороточному уровню глюкозы [28]. Отмечено более выраженное снижение уровня оментина-1 в крови у пациентов с осложненным СД2 по сравнению с пациентами с СД2 без осложнений [29, 30]. Показано, что снижение уровня оментина-1 в крови не только достоверно связано с ИБС, но и отражает тяжесть заболевания с более низкими значениями при остром коронарном синдроме (ОКС), чем при стабильной стенокардии [31, 32]. Более высокие уровни оментина в крови связаны с лучшей сердечной функцией у пациентов с ИМ и сердечной недостаточностью (СН) [19, 33]. Было показано, что оментин-1 влияет на артериальное давление (АД) и липидный обмен. У больных с артериальной гипертензией (АГ) I и II стадии отмечен значительно более низкий уровень оментина-1 в крови по сравнению с нормотензивными людьми [34]. Концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов очень низкой плотности коррелируют с уровнями оментина-1 положительно и отрицательно соответственно [24, 26]. Снижение исходных уровней оментина-1 предсказывает худший прогноз, нестабильность сонных бляшек и годичную смертность у пациентов с острым ишемическим инсультом [35—38], а также худшие клинические исходы при остром внутримозговом кровоизлиянии [39]. Более низкие уровни оментина-1 при ИБС являются прогностическими маркерами частых серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), более тяжелого поражения коронарных артерий (КА) согласно данным коронароангиографии и слабого коллатерального коронарного кровотока [30, 40, 41].
Целью исследования S. Cetin Sanlialp и соавт. послужило определение взаимосвязи между уровнями циркулирующего оментина-1 и МС, не осложненного СД2 или ССЗ, у пациентов с АГ. В это исследование были включены 110 пациентов (54 мужчины, средний возраст 49,72±11,32 года), получавших лечение по поводу АГ без СД2 и/или ССЗ. Имели МС 66 пациентов (1-я группа), были без МС 44 пациента (2-я группа). Уровни циркулирующего оментина-1 у пациентов с МС были значительно ниже, чем у пациентов без МС (46,35 (42,70—57,70) нг/мл против 130,95 (62,83—236,48) нг/мл, p<0,001). Оментин-1 обратно коррелировал с индексом триглицеридов и глюкозы (TyG) (r= –0,204, p=0,033). В многомерном логистическом регрессионном анализе оментин-1, TyG и ИМТ были независимыми предикторами МС. ROC-анализ показал, что наилучшее пороговое значение для оментина-1 при прогнозировании МС составило 62,20 нг/мл, а площадь под кривой (AUC) была 0,880 (95% доверительный интервал (ДИ) от 0,817 до 0,942, p<0,001). Результаты этого исследования показали, что уровни циркулирующего оментина-1 обратно пропорциональны наличию МС и могут быть надежными маркерами для прогнозирования развития МС у пациентов с АГ [42].
В исследование P. Bai и соавт. включались пациенты с ИБС (n=300); 300 участников без ИБС с аналогичным демографическим профилем были включены в контрольную группу. Уровень оментина в крови был значительно ниже у пациентов с ИБС по сравнению с больными без ИБС (61,21±0,21 нг/дл против 95,22±12,21 нг/дл; p<0,0001). У обоих полов уровень оментина-1 в крови ниже у пациентов с ИБС по сравнению с лицами без ИБС (p<0,0001). Данное исследование выявило отрицательную связь между оментином-1 и ИБС. Низкий уровень оментина-1 может играть роль в патогенезе атеросклероза. Следовательно, оментин-1 может быть потенциальным биомаркером для прогнозирования развития и прогрессирования ИБС [31].
Работа M. Baig и соавт. посвящена изучению ассоциаций уровня сывороточного оментина-1, хемерина и лептина с острым инфарктом миокарда (ОИМ) (122 пациента с ОИМ, группа контроля — 52 здоровых человека). Уровень оментина-1 был значительно снижен, в то время как уровни хемерина и высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) — значительно повышены у лиц с ОИМ по сравнению со здоровыми людьми. Сывороточный оментин-1, хемерин и лептин достоверно коррелировали с массой тела, ИМТ, окружностью талии у пациентов с ОИМ и лицами контрольной группы. Бинарный логистический регрессионный анализ показал, что возникновение ИМ положительно коррелировало с уровнем глюкозы в плазме натощак, общим холестерином (ОХ), триглицеридами (ТГ), холестерином липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), вчСРБ и хемерином и отрицательно — с холестерином ЛПВП и оментином. Согласно данным множественного логистического регрессионного анализа, хемерин и оментин-1 также были связаны с ИМ [43].
Целью исследования А.С. Драгановой и соавт. была оценка сывороточной концентрации оментина-1 у больных с ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбПST), перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) (104 человека), и пациентов со стабильным течением ИБС (80 человек). Группа контроля — 38 добровольцев без ИБС. У пациентов с ОКСбПST, перенесших ЧКВ, концентрация оментина-1 была меньше, чем у лиц контрольной группы (7,53 (5,00—10,55) и 12,56 (7,84—15,34) нг/мл соответственно; p<0,001). Уровни оментина-1 у пациентов с ОКСбПST и стабильным течением ИБС достоверно не отличались. У пациентов с ОКСбПST уровень оментина-1 при многососудистом поражении КА был меньше, чем при одно- и двухсосудистом поражении (7,30 (3,91—8,17) и 9,44 (6,54—9,93) нг/мл соответственно; p<0,001). Аналогичные тенденции были выявлены и в группе лиц со стабильным течением ИБС (p<0,001). Уровень оментина-1 у женщин с ОКСбПSТ со стабильным течением ИБС и у обследованных без ИБС был больше, чем у мужчин соответствующих групп (p<0,001). У пациентов с ОКСбПST и со стабильным течением ИБС с повышенным ИМТ уровень оментина-1 был ниже, чем у больных ИБС и с нормальным ИМТ (p<0,001). У больных ОКСбПST и абдоминальным ожирением (АО) концентрация оментина-1 была ниже по сравнению с лицами ОКСбПST без АО как у мужчин, так и у женщин (p<0,001). Данные регрессионного анализа продемонстрировали, что уровень оментина-1 у больных с ОКСбПST связан с ИМТ (b= –0,30; beta= –0,23; p=0,002) и полом больного (b=2,21; beta=0,16; p=0,029); у больных со стабильным течением ИБС — с ИМТ (b= –0,38; beta= –0,27; p=0,029). Авторы сделали следующие выводы: 1) для пациентов как с ОКСбПST, так и со стабильным течением ИБС характерна низкая сывороточная концентрация оментина-1; 2) наиболее низкие уровни оментина-1 обнаружены у пациентов с многососудистым поражением КА и повышенным ИМТ; 3) значения оментина-1 в крови у лиц женского пола выше, чем у лиц мужского пола; 4) уменьшение сывороточной концентрации оментина-1 у больных с ОКСбПST и со стабильным течением ИБС связано с ИМТ, полом больного и выраженностью коронарного атеросклероза [44].
M. Dogdus и соавт. оценивали уровни оментина-1 в сыворотке крови пациентов с атеросклеротическим аортальным стенозом (ААС). В исследование были включены 86 пациентов с ААС и 92 человека из контрольной группы тех же возраста и пола. Средний уровень оментина-1 был значительно ниже в группе ААС (+) по сравнению с контрольной группой (78,16±44,95 нг/мл против 163,57±59,84 нг/мл, p<0,001). Оментин-1 (отношение шансов (ОШ) 3,45; 95% ДИ 1,88—5,39; p<0,001) и ХС-ЛПНП (ОШ 1,82; 95% ДИ 1,33—2,16; p=0,015) были признаны независимыми предикторами ААС согласно многофакторному логистическому регрессионному анализу. Уровень оментина-1 <92,45 нг/мл имел 90,5% чувствительность и 71,4% специфичность для прогнозирования ААС (AUC: 0,697, p<0,001). Авторы пришли к выводу, что более низкий уровень оментина-1 связан с повышенным риском ААС [45].
Исследование S. Giovannini и соавт. было направлено на оценку возможной роли соотношения сортилина/оментина-1 в качестве легко измеряемого маркера поражения периферических артерий (ППА) у пациентов с СД2 (295 пациентов с СД2, из них 116 без ППА (1-я группа), 179 с ППА (2-я группа)). Концентрация сортилина была значительно выше во 2-й группе по сравнению с 1-й, и наблюдалась тенденция к повышению уровня сортилина по мере увеличения тяжести заболевания. Уровни оментина-1 в сыворотке крови были значительно ниже у пациентов 2-й группы по сравнению с 1-й группой. Кроме того, уровни оментина-1 постепенно снижались по мере утяжеления заболевания. Отношение сортилина к оментину-1 было значительно выше у пациентов 2-й группы по сравнению с 1-й группой. Таким образом, соотношение сортилина и оментина-1, по-видимому, является прогностическим фактором ППА у пациентов с СД2 и может быть многообещающим маркером клинически значимого атеросклероза нижних конечностей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти данные и оценить их клиническую значимость [46].
Повышение регуляции циркулирующих уровней оментина-1 может быть новым терапевтическим подходом для уменьшения прогрессирования кардиометаболических заболеваний. Проспективное когортное исследование детей с избыточным весом тела и ожирением показало, что как краткосрочные, так и долгосрочные изменения образа жизни положительно коррелируют с уровнями оментина-1 [47]. Аналогичным образом программа упражнений высокой интенсивности продолжительностью 12 нед и потеря веса после бариатрических операций увеличивали уровень оментина-1 в крови [48, 49]. Показано, что широко используемые лекарственные препараты, такие как метформин и аторвастатин, повышают уровень оментина-1 в сыворотке крови [50, 51].
Целью исследования H. Alkuraishy и соавт. было установление связи между сывороточным уровнем оментина-1 и ОИМ у пациентов, получавших метформин (85 пациентов с СД2 и ОИМ). Больные были распределены следующим образом: 1-я группа — 62 больных СД2, получавших метформин до развития ОИМ; 2-я группа — 23 больных СД2, не получавших метформин до развития ОИМ; 3-я группа — 30 здоровых добровольцев. Метформин повышал уровень оментина-1 и снижал уровень TnI по сравнению с контрольной группой и пациентами, не получавшими метформин. Таким образом, фармакотерапия метформином повышает уровень оментина-1 в сыворотке крови у пациентов с СД2 [50].
N. Kadoglou и соавт. оценивали адипокины при доклиническом атеросклерозе сонных артерий (СА) и влияние терапии статинами на их уровни. Восьмидесяти четырем пациентам (1-я группа), ранее не принимавшим статины, с доклиническим атеросклерозом СА и повышенным уровнем ХС-ЛПНП (>130 мг/дл) назначили аторвастатин (от 10 до 80 мг/сут). Группа контроля (2-я группа) — 46 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу, без хронических заболеваний. В начале исследования пациенты 1-й группы показали более низкие уровни оментина-1 и васпина в сыворотке крови по сравнению с лицами 2-й группы (p≤0,001). Кроме того, уровни оментина-1 показали независимую связь с холестерином ХС-ЛПНП; уровни васпина были независимо связаны с вчСРБ и наличием атеросклероза СА (p<0,05). В 1-й группе 12-месячная терапия аторвастатином достоверно повышала концентрацию оментина-1 (с 202,79±91,41 до 262,56±101 нг/мл, p<0,001) и васпина (с 1,29±0,51 до 1,70±0,5 нг/мл), p=0,002). Согласно данным стандартного множественного регрессионного анализа, наличие каротидного атеросклероза было связано с исходным уровнем васпина (β= –0,232, p<0,001), в то время как вызванное аторвастатином повышение васпина было независимо связано со снижением концентрации вчСРБ (β= –0,198, p=0,045). Таким образом, низкие уровни оментина-1 и васпина в сыворотке крови связаны с доклиническим атеросклерозом СА; прием аторвастатина значительно повышал активность обоих адипокинов [51].
Исследование N. Ouerghi и соавт. было направлено на оценку влияния высокоинтенсивных интервальных тренировок (ВИИТ) на адипокины крови и кардиометаболические маркеры у молодых людей с нормальным и избыточным весом. Восемнадцать здоровых юношей (18,2±1,06 года) были разделены на 2 группы: с нормальной (ИМТ 20,5±1,51 кг/м2, n=9, 1-я группа) и избыточной (ИМТ 30,8±4,56 кг/м2, n=9, 2-я группа) массой тела. Участники выполнили 8-недельную программу ВИИТ без ограничения калорий. Состав тела, уровни лептина, адипонектина, хемерина, оментина-1, липидов, СРБ и индекс инсулинорезистентности (homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR) оценивали до и после программы ВИИТ. Программа привела к значительному увеличению уровней оментина в 1-й (27%) и 2-й (22%) группах (p<0,01), но не изменила уровни лептина, адипонектина и хемерина в обеих группах. ИМТ (–1,62%; p=0,015), жировые отложения (–1,59%; p=0,021), ОХ (–11,8%; p=0,026), ТГ (–21,3%; p=0,023) и HOMA-IR (–31,5%; p=0,043) снизились только во 2-й группе [52].
Заключение
В современном мире имеются высокие технологии для идентификации новых биологических маркеров, вследствие чего целесообразно создание мультибиомаркерной модели диагностики и прогнозирования течения кардиоваскулярной патологии. Конечно же, для этого потребуется совершенствование биоинформационных технологий, необходимых для анализа большой базы данных. Представленный обзор литературы указывает на потенциально важную диагностическую и прогностическую значимость оценки оментина. Ожидается, что дальнейшие научно-клинические исследования продемонстрируют возможность использования оментина-1 в качестве дополнительного лабораторного инструмента диагностики и оценки прогноза у пациентов кардиологического профиля. Регуляция концентрации и экспрессии оментина с помощью медикаментозных препаратов, возможно, окажется многообещающей мишенью для лечения патологии сердца и сосудов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.