Введение
В настоящее время более 50% больных с сердечной недостаточностью (СН) имеют сохраненную фракцию выброса левого желудочка (СНсФВ), с каждым годом распространенность СНсФВ продолжает увеличиваться [1]. Несмотря на большую значимость СНсФВ, до сих пор ни один класс препаратов не доказал эффективности в отношении улучшения прогноза этого заболевания [2]. Ограниченность терапевтических возможностей при СНсФВ во многом связана с выраженной гетерогенностью пациентов с СНсФВ с различными этиологическими и патогенетическими механизмами, из-за чего один и тот же препарат может быть высоко эффективным у одних пациентов, но неэффективным и даже небезопасным у других [3].
Одним из ключевых фенотипов СНсФВ является фенотип дефицита натрийуретических пептидов (НУП). О биодоступности мозгового натрийуретического пептида (МНП) можно судить по величине МНП в крови. В целом у пациентов с СНсФВ уровень МНП в несколько раз ниже, чем у пациентов с СН со сниженной ФВ ЛЖ (СНнФВ), главным образом, из-за концентрической гипертрофией левого желудочка (кГЛЖ; что уменьшает выработку НУП) и частой встречаемости ожирения и СД 2 типа (что увеличивает элиминацию НУП) [4].
ГЛЖ часто встречается при СНсФВ [5]. Кроме того, кГЛЖ — мощный фактор риска развития СНсФВ: за время 8-летнего наблюдения за 223 бессимптомными пациентами с гипертоническим сердцем (ГС) только 13% пациентов остались бессимптомными, тем временем у 72% больных развилась СНсФВ и у 15% — СНнФВ [6].
Низкая биодоступность НУП приводит к снижению активности внутриклеточной оси цГМФ-PKG, играющей важную роль в поддержании диастолической функции ЛЖ, способствуя улучшению расслабления и снижению жесткости ЛЖ, а также уменьшению гипертрофии и фиброза ЛЖ [7]. При СНсФВ активность этой оси существенно ниже, чем при СНнФВ [8].
Добиться повышения активности данной оси можно с помощью сакубитрила/валсартана, уменьшающего деградацию НУП и обладающего плейотропными эффектами, необходимыми при СНсФВ: диуретическим, сосудорасширяющим, антифибротическим, антигипертрофическим, противовоспалительным [9—11].
В настоящее время доказана способность сакубитрила/валсартана улучшать прогноз при СНнФВ [12]. Однако при СНсФВ были получены более скромные результаты: в исследовании PARAGON-HF прием сакубитрила/валсартана не приводил к значимому снижению комбинированного показателя сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций по поводу СН, однако было отмечено достоверное уменьшение количества госпитализаций и улучшение качества жизни больных [13]. При этом в PARAGON-HF кГЛЖ была выявлена лишь у 12% больных, а средний ИММ ЛЖ составил 87 г/м2 [14, 15]. Т.е. пациенты, возможно, не имели подходящего субстрата в лице максимально низкой биодоступности НУП для реализации всех плейотропных эффектов сакубитрила/валсартана. Согласно нашей гипотезе, максимальный эффект от терапии сакубитрилом/валсартаном следует ожидать у пациентов с СнсФВ, имеющих максимально сниженную биодоступность НУП, т.е. с кГЛЖ.
Материал и методы
Участники исследования
Настоящее исследование было выполнено в Отделе амбулаторных лечебно-диагностических технологий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии».
В исследовании приняли участие пациенты старше 40 лет со стабильной ХСН II—III ФК (NYHA), ФВ ЛЖ более 50%, умеренной/выраженной ГЛЖ (индекс массы ЛЖ ≥132 г/м2 у мужчин или ≥109 г/м2 у женщин) и признаками повышения давления наполнения ЛЖ в покое (диастолической дисфункцией (ДД) II—III ст.) или при физической нагрузке [по данным диастолического стресс-теста (ДСТ)].
В исследование не включались пациенты, которым в силу разных причин не представлялось возможным выполнить нагрузочный тест, а также пациенты с постоянной формой трепетания или фибрилляции предсердий, значимым поражением клапанов сердца (стенозом или регургитацией), признаками ишемии миокарда во время ДСТ; хронической болезнью почек (ХБП) IV−V ст.; иными причинами СНсФВ (амилоидоз и другие инфильтративные заболевания миокарда, гипертрофическая кардиомиопатия, констриктивный перикардит и др.).
Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» (11/2019).
Дизайн исследования
Всего 80 последовательных пациентов с выраженной гипертрофией ЛЖ и СНсФВ, соответствующих критериям включения/невключения, были обследованы в период с декабря 2019 по октябрь 2021 г. 45 пациентов соответствовали критериям включения/невключения и вошли в окончательную когорту. Пациенты в соотношении 2:1 были рандомизированы в группу приема сакубитрила/валсартана в максимально переносимой дозе (до 400 мг/сут; n=30) или группу оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ), в которую включался ранее принимаемый ингибитор АПФ/блокатор ангиотензиновых рецепторов; n=15. Все участники исследования были проинформированы о назначенном лечении.
Помимо этого, пациенты при наличии показаний получали стандартную терапию СН (включающую диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, бета-блокаторы), которая оставалась стабильной в течение минимум 1 мес до начала исследования. Больные, распределенные в группу приема сакубитрила/валсартана, переводились с ранее принимаемых ингибиторов РААС согласно принципу эквивалентности доз. При отсутствии осложнений и хорошей переносимости сакубитрила/валсартана дозу препарата увеличивали вдвое с шагом в 2 недели. При титрации дозы сакубитрила/валсартана оценивали клиническое состояние, АД, функцию почек и уровень калия.
Всем пациентам исходно и через 6 мес проводилась оценка клинического состояния (включающая 6-минутный тест ходьбы и оценку качества жизни согласно Миннесотскому опроснику), эхокардиографическое исследование, ДСТ и определение биомаркеров.
Эхокардиографическое исследование
Эхокардиографическое исследование выполнялось с помощью ультразвуковых аппаратов Vivid S-70 и Vivid E95 «GE Healthcare».
У всех пациентов были определены структурные и функциональные показатели сердца, включавшие объемы и размеры предсердий и желудочков, сократимость левого и правого желудочков, массу миокарда ЛЖ согласно действующим рекомендациям [16]. Для повышения точности измерений усредняли значения, полученные в 3 и более сердечных циклах. Объемы и ФВ ЛЖ рассчитывали методом Симпсона. Массу миокарда ЛЖ определяли линейным методом по формуле куба. Критерием диагностики ГЛЖ являлся ИММ ЛЖ более 115 г/м2 у мужчин и 95 г/м2 у женщин, критерием умеренной ГЛЖ был ИММ ЛЖ более 132 г/м2 у мужчин и 109 г/м2 у женщин, выраженной ГЛЖ — более 148 г/м2 у мужчин и 121 г/м2 у женщин [16].
Для оценки диастолической функции ЛЖ определяли скорость трансмитрального кровотока в раннюю диастолу (E), систолу предсердий (A) и их соотношение (E/A), оценивали кровоток в легочных венах (ЛВ). С помощью тканевого доплеровского исследования оценивали скорость диастолического подъема основания ЛЖ (e’) и соотношение E/e’. Оценка тяжести диастолической дисфункции ЛЖ проводилась на основании соответствующих рекомендаций [17].
Диастолическую функцию ПЖ оценивали с помощью определения скорости подъема основания ПЖ в диастолу (e′ПЖ); трикуспидального соотношения Е/А (Е/АТК) и E/e′ (Е/e′ТК); индекса максимального объема ПП.
Расчет систолического давления в легочной артерии (СДЛА) проводился с помощью определения скорости трикуспидальной регургитации (ТР) и давления в ПП, которое оценивали по диаметру НПВ и степени ее коллабирования на вдохе.
Диастолический стресс-тест
Всем пациентам был выполнен ДСТ для диагностики СНсФВ, а также для оценки переносимости нагрузки и исключения стресс-индуцированной ишемии миокарда. Исследование проводилось на полулежачем велоэргометре, начальная нагрузка составляла 25 Вт и увеличивалась на 25 Вт каждые 3 мин [18].
Во время теста оценивали давление наполнения ЛЖ (по соотношению E/e’ и скорости ТР), систолическую и диастолическую функцию левого и правого желудочков. Все указанные параметры оценивали исходно и на высоте нагрузки, а также в восстановительном периоде. Критериями положительного ДСТ являлось увеличение митрального соотношения E/e’ выше 14 и скорости ТР более 2,8 м/с [18].
Конечные точки исследования. В качестве первичной конечной точки оценивали изменение дистанции 6-МТХ через 6 мес. Вторичные конечные точки включали изменение ИММ ЛЖ, максимального объема ЛП, продолжительности велоэргометрии, митрального соотношения E/e’ в покое и при нагрузке, а также уровня NT-proBNP после 24 нед лечения сакубитрилом/валсартаном в сравнении с ОМТ.
Статистическая обработка результатов
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы MedCalc. Исходные характеристики пациентов представлены как среднее (стандартное отклонение) для количественных показателей при нормальном распределении, а также как медиана (межквартильный диапазон) для признаков с распределением, отличным от нормального, и сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента и критерия Манна—Уитни, соответственно. При сравнении групп по качественному признаку применяли критерий χ2. Статистически значимыми считали различия при значении p<0,05.
Результаты
Исходная характеристика пациентов
Средний возраст пациентов составил 66 лет, из них 58% составляли женщины. Все участники исследования страдали артериальной гипертонией (АГ), большинство участников также имело множество сопутствующих заболеваний, включающих ожирение, ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа и ХБП. Не было выявлено значимых различий в группах по уровню АД и частота сердечных сокращений, исходным эхокардиографическим параметрам, уровню NT-proBNP и принимаемой терапии (табл. 1).
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов с СНсФВ и выраженной ГЛЖ
| Показатель | Валсартан/сакубитрил (n=30) | ОМТ (n=15) |
| Возраст, лет, n (%) | 65 (8) | 65 (9) |
| Женский пол, n (%) | 17 (57%) | 9 (60%) |
| Систолическое АД, мм рт.ст., n (%) | 140 (18) | 140 (13) |
| Диастолическое АД, мм рт ст., n (%) | 89 (11) | 85 (9) |
| ЧСС, мин*, n (%) | 66 (10) | 65 (9) |
| Индекс массы тела, кг/м2, n (%) | 33 (6) | 35 (5) |
| Избыточная масса тела/ожирение, n (%) | 29 (96) | 14 (93) |
| Артериальная гипертония, n (%) | 30 (100) | 15 (100) |
| Пароксизмальная мерцательная аритмия, n (%) | 6 (20) | 3 (20) |
| Ишемическая болезнь сердца, n (%) | 12 (40) | 4 (27) |
| Сахарный диабет, n (%) | 11 (37) | 6 (40) |
| Хроническая болезнь почек, n (%) | 8 (27) | 3 (20) |
| Ингибиторы АПФ/БАР, n (%) | 30 (100) | 15 (100) |
| β-блокаторы, n (%) | 21 (70) | 10 (67) |
| Петлевые диуретики, n (%) | 16 (53) | 7 (47) |
| Спиронолактон, n (%) | 10 (33) | 4 (27) |
| Антагонисты кальция, n (%) | 20 (67) | 11 (73) |
| Статины, n (%) | 28 (93) | 14 (93) |
| Фракция выброса ЛЖ, n (%) | 59 (8) | 58 (8) |
| Индекс массы миокарда ЛЖ, г/м2 | 121 (15) | 124 (18) |
| Индекс объема ЛП, мл/м2 | 45 (10) | 44 (12) |
| Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин/1,73 м2 | 76 (14) | 76 (14) |
| NT-proBNP, пг/мл | 226 (186—304) | 203 (171—330) |
Примечание. * Во всех случаях различия между группами не достоверны.
За время исследования 64% пациентов из группы сакубитрила/валсартана достигли максимальной дозы препарата (400 мг), 21% — дозы 200 мг/сут, 14% пациентов — 100 мг/сут; средняя доза препарата составила 314 мг/сут. Основной причиной недостижения максимальной дозы сакубитрила/валсартана явилась тенденция к артериальной гипотонии, что, однако, не потребовало отмены препарата и позволило удержать таких пациентов на достигнутой ранее дозе препарата или уменьшить дозу. У 2 пациентов из группы ОМТ потребовалось увеличение дозы диуретиков из-за усиления одышки.
В группе сакубитрила/валсартана отмечалось существенно более выраженное снижение как систолического, так и диастолического давления, причем в отношении ДАД различия оказались статистически достоверны (p<0,05). За время исследования в обеих группах концентрация креатинина и калия в крови значимо не изменилась (табл. 2).
Таблица 2. Влияние сакубитрила/валсартана по сравнению с ОМТ на клинические и эхокардиографические показатели в покое
| Показатель | Сакубитрил/валсартан (n=30) | ОМТ (n=15) | |||||||||
| исходно | 6 мес | Δ (95% ДИ) | исходно | 6 мес | Δ (95% ДИ) | ||||||
| Клинические показатели | |||||||||||
| Систолическое АД, мм рт.ст. | 140 (18) | 127 (11) | –13 (–19; –8)* | 140 (13) | 133 (9) | –7 (–13; –1)* | |||||
| Диастолическое АД, мм рт.ст. | 90 (11) | 81 (7) | –8 (–12; –5)* | 83 (8) | 81 (7) | –1 (–6; 4)† | |||||
| Миннесотский опросник, баллы | 31 (19) | 26 (18) | –5 (–8; –2)* | 30 (13) | 27 (13) | –2 (–7; 2)† | |||||
| Продолжительность нагрузки, с | 498 (212) | 579 (232) | 81 (53; 108)* | 418 (142) | 485 (180) | 67 (5; 130) | |||||
| 6-МТХ, м | 438 (85) | 458 (91) | 20 (12; 28)* | 411 (53) | 405 (60) | –6 (–14; 2)† | |||||
| Биомаркеры и биохимические показатели | |||||||||||
| Калий, ммоль/л | 4,5 (0,5) | 4,6 (0,4) | 0,1 (–0,1; 0,2) | 4,4 (0,4) | 4,5 (0,4) | 0,1 (–0,1; 0,3) | |||||
| Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин/1,73 м2 | 76 (14) | 76 (16) | 0,0 (–3; 3) | 75 (16) | 76 (18) | 1 (–5; 8) | |||||
| NT-proBNP, пг/мл | 226 (186–304) | 140 (121–172) | –81 (–143; –54)* | 203 (171–330) | 262 (165–554) | 49 (4; 220)† | |||||
| АсТВТПЖ, мс | 105 (26) | 128 (24) | 23 (14; 32)* | 108 (30) | 112 (24) | 4 (–10; 18)† | |||||
| Индекс ММ ЛЖ, г/м2 | 121 (15) | 104 (17) | –17 (–21; –13)* | 124 (18) | 125 (17) | 1 (–7; 8)† | |||||
| Индекс объема ЛП, мл/м2 | 45,1 (10,5) | 42,2 (10,6) | –2,8 (–9,2; –0,8)* | 44,1 (12,0) | 43,2 (10,4) | –0,8 (–4,2; 3,3)† | |||||
| Базальный размер правого желудочка, см | 4,5 (0,4) | 4,4 (0,3) | –0,1 (–0,2; 0,1) | 4,4 (0,3) | 4,4 (0,3) | –0,1 (–0,2; 0,1) | |||||
| Индекс объема правого предсердия, мл/м2 | 37,3 (11,9) | 38,4 (8,6) | 1,1 (–5,5; 7,7) | 38,0 (13,1) | 38,4 (8,0) | 0,3 (–6,5; 7,0) | |||||
| Трикуспидальное Е/e’ | 5,4 (1,3) | 4,8 (1,2) | –0,6 (–1,7; 0,4) | 5,6 (1,4) | 5,8 (1,2) | 0,2 (–0,7; 1,0) | |||||
| НПВ, см | 1,8 (0,3) | 1,8 (0,2) | 0,0 (–0,3; 0,3) | 1,8 (0,3) | 1,8 (0,2) | 0,0 (–0,3; 0,3) | |||||
| Спадение НПВ на вдохе, % | 53 (9) | 59 (8) | 6 (0,1; 12)* | 50 (10) | 52 (8) | 2 (–3; 5) | |||||
| TAPSE, см | 2,4 (0,6) | 2,5 (0,1) | 0,2 (–0,2; 0,4) | 2,3 (0,5) | 2,4 (0,3) | 0,1 (–0,3; 0,4) | |||||
Примечание. * — p<0,05 по сравнению с исходной величиной; † — p<0,05 по сравнению с группой сакубитрила/валсартана.
Первичная конечная точка и качество жизни. После 6 мес терапии лишь в группе сакубитрила/валсартана наблюдалось увеличение дистанции 6-минутной ходьбы (на 20 м [95% ДИ от 12 до 28] м, p<0,0001), при этом было отмечено уменьшение дистанции 6-МТХ в группе ОМТ (на 6 [95% ДИ от –14 до 2] м), p<0,05 при сравнении различий между группами (см. рисунок, а).
Влияние 6-месячной терапии сакубитрилом/валсартаном и оптимальной медикаментозной терапии на дистанцию 6-минутного теста ходьбы (а) и содержание NT-proBNP в крови (б) у пациентов с выраженной ГЛЖ и СНсФВ.
Прием сакубитрила/валсартана сопровождался достоверным улучшением качества жизни (отмечено уменьшение количества баллов по данным Миннесотского опросника, p=0,0023), в то время как в группе ОМТ значимых изменений не отмечалось (p=0,34; см. табл. 2).
Структурные и гемодинамические параметры сердца. Прием сакубитрила/валсартана сопровождался уменьшением ИММ ЛЖ, максимального объема ЛП и соотношения E/e’, а также увеличением ACTВТПЖ (во всех случаях p<0,0001 по сравнению с исходной величиной), в результате чего различия между группами по этим показателям достигли порога достоверности (во всех случаях p<0,05; см. табл. 2).
Гемодинамика при физической нагрузке. Все участники исследования выполнили ДСТ. Через 6 мес продолжительность нагрузки во время велоэргометрии увеличилась на 78 (95% ДИ от 10 до 162, p=0,003) и не изменилась в группе ОМТ (+5 [95% ДИ от –25 до 50] м).
Исходно в обеих группах во время нагрузки отмечалось значительное увеличение митрального соотношения E/e’ и скорости ТР, что свидетельствовало о росте давления наполнения ЛЖ (табл. 3). Через 6 мес терапии лишь в группе сакубитрила/валсартана отмечалось достоверное снижение соотношения E/e’ как в покое и меньший прирост E/e’ на высоте нагрузки (p<0,05 для различия между группами). Снижение давления наполнения ЛЖ в группе сакубитрила/валсартана сопровождалось уменьшением степени прироста СДЛА при нагрузке (оцененного по скорости ТР) и восстановлением диастолического резерва ЛЖ, о чем свидетельствует увеличение прироста скорости e’ при нагрузке, в то время как в группе ОМТ этого не произошло (в обоих случаях p<0,05 для различия между группами).
Таблица 3. Влияние сакубитрила/валсартана по сравнению с ОМТ на эхокардиографические показатели во время нагрузки
| Показатель | Сакубитрил/валсартан (n=30) | ОМТ (n=15) | ||||||||||
| исходно | через 6 мес | исходно | через 6 мес | |||||||||
| покой | пик нагрузки | ∆ покой-пик (95% ДИ) | покой | пик нагрузки | ∆ покой-пик (95% ДИ) | покой | пик нагрузки | ∆ покой-пик (95% ДИ) | покой | пик нагрузки | ∆ покой-пик (95% ДИ) | |
| Скорость ТР, м/с | 2,5 (0,2) | 3,7 (0,3) | 1,2 (0,9—1,4) | 2,4 (0,2) | 3,4 (0,4)* | 1,0 (0,7—1,3) | 2,5 (0,3) | 3,8 (0,3) | 1,3 (0,9—1,5) | 2,5 (0,2) | 3,9 (0,4)*† | 1,4 (0,9—1,6)† |
| Скорость e’, см/с | 6,1 (1,2) | 9,3 (1,8) | 3,1 (2,3—3,9) | 6,3 (0,8) | 11,2 (1,7)* | 4,9 (3,7—6,0)* | 6,2 (1,3) | 9,4 (1,9) | 3,0 (2,4—4,0) | 6,2 (1,0) | 9,2 (1,8)† | 3,0 (2,7—4,2)† |
| Соотношение E/e’ | 11,7 (3,4) | 14,0 (3,3) | 2,3 (1,0—3,6) | 9,8 (2,4)* | 11,8 (2,7)* | 1,8 (0,7—3,2) | 11,7 (3,5) | 14,2 (3,4) | 2,5 (1,1—3,7) | 12,0 (2,3)† | 14,4 (2,8)† | 2,4 (1,3—4,2)† |
Примечание. * — p<0,05 по сравнению с исходной величиной; † — p<0,05 по сравнению с группой сакубитрила/валсартана.
Биомаркеры. В группе сакубитрила/валсартана отмечалось достоверное уменьшение содержания NT-proBNP в крови на 26% от исходного уровня, в группе же ОМТ, наоборот, содержание пептида незначительно увеличилось, в результате чего различия между группами оказались значимыми (p<0,05; см. табл. 2, рисунок).
Обсуждение
В настоящем исследовании нами было показано, что у больных с выраженной гипертонической ГЛЖ, осложнившейся развитием СНсФВ, сакубитрил/валсартан улучшает переносимость нагрузок и качество жизни, способствует уменьшению выраженности ГЛЖ и улучшению диастолической функции ЛЖ. При этом превосходство сакубитрила/валсартана над ОМТ, включавшей в обязательном порядке тот или иной ИАПФ или БАР, по влиянию на эти показатели оказалось достоверным.
Прием сакубитрила/валсартана сопровождался увеличением дистанции 6-МТХ (что рассматривалось нами в качестве первичной конечной точки). В группе сакубитрила/валсартана также отмечалось значимое улучшение качества жизни по данным Минессотского опросника. В отличие от нашего исследования, в рандомизированном исследовании PARALLAX, не было выявлено достоверных различий в дистанции 6-МТХ и качестве жизни в течение 24 нед в группе сакубитрила/валсартана и ОМТ, однако наблюдался достоверный прирост дистанции 6-МТХ среди женщин, принимавших сакубитрил/валсартан, и уменьшение — среди мужчин [19]. Принимая во внимание, что в исследовании PARAGON-HF также отмечались преимущества терапии сакубитрилом/валсартаном у женщин, требуются дальнейшие исследования для уточнения гендерных различий СНсФВ [20]. Стоит также отметить что, хотя в испытаниях PARAGON-HF и PARAMOUNT переносимость нагрузки не оценивалась с помощью каких-либо специальных тестов, прием сакубитрила/валсартана в этих исследованиях сопровождался достоверным улучшением функционального класса СН [13, 21].
Различные результаты исследований могут быть связаны с разными патофизиологическими механизмами, лежащими в основе снижения переносимости нагрузок [4]. Кроме того, пациенты в исследовании PARALLAX были старше (>80% старше 65 лет, средний возраст — 73 года) и имели более выраженные сопутствующие заболевания, также ограничивающие переносимость физических нагрузок и влияющие на качество жизни. Авторы исследования подчеркивают проблему гетерогенности популяции СНсФВ и необходимость выявления отдельных фенотипов СНсФВ, что поможет адаптировать терапию СН к конкретным подгруппам пациентов [19, 22].
Наши данные позволяют предположить, что у больных с выраженной гипертонической ГЛЖ и СНсФВ положительный эффект сакубитрила/валсартана на переносимость нагрузки и качество жизни реализуется за счет уменьшения выраженности гипертрофии (достоверного снижения ИММ ЛЖ), снижения давления наполнения ЛЖ, а также восстановления диастолического резерва ЛЖ.
В экспериментальных исследованиях был отмечен антигипертрофический эффект сакубитрила/валсартана независимо от уровня снижения АД [23, 24]. По данным эхокардиографии, прием сакубитрила/валсартана сопровождался уменьшением толщины стенок ЛЖ, массы миокарда ЛЖ и конечно-систолического диаметра ЛЖ, что приводило к улучшению геометрии сердца [23, 24]. При гистологическом анализе биоптатов в группе сакубитрила/валсартана наблюдалось уменьшение размеров отдельных кардиомиоцитов по сравнению с группами, получавшими валсартан и эналаприл [23]. Однако точные молекулярные механизмы влияния на ГЛЖ с помощью сакубитрила/валсартана до конца не установлены.
Стоит отметить, что распространенность ГЛЖ в клинических исследованиях, изучавших сакубитрил/валсартан при СНсФВ, была невысокой. Например, в испытании PARAGON-HF, среди пациентов, которым было выполнено эхокардиографическое исследование, ГЛЖ имели всего 21% больных, из них 11% имели концентрический тип и 10% — эксцентрический тип, а средний ИММ ЛЖ составил 87,3±26,5 г/м2. При этом ГЛЖ являлась независимым предиктором госпитализаций по поводу СН и сердечно-сосудистой смертности [25]. В нашем исследовании средний уровень ИММЛЖ составил 121±15 г/м2, что позволило реализовать антигипертрофический эффект сакубитрила/валсартана.
Повышение давления наполнения ЛЖ является одним из важнейших факторов, ограничивающих переносимость нагрузок у пациентов с СНсФВ, а также ассоциируется с увеличением частоты госпитализаций по поводу СН и смертности при СНсФВ [26]. В нашем исследовании наблюдалось улучшение эхокардиографических показателей, напрямую связанных с давлением наполнения — максимального объема ЛП, соотношения E/e’ в покое и высоте нагрузки.
Размер ЛП является одним из основных предикторов неблагоприятных исходов при СН, включая СНсФВ, и, кроме того, одним из наиболее надежных ультразвуковых показателей, отражающих стойкое повышение давление наполнения ЛЖ [26]. Наши результаты согласуются с данными исследования PARAMOUNT, в котором в группе сакубитрила/валсартана также наблюдалось значимое уменьшение размеров ЛП через 36 нед лечения, свидетельствующее об обратном ремоделировании ЛП [21].
В настоящем исследовании снижение давления наполнения ЛЖ на фоне приема сакубитрила/валсартана сопровождалось существенным уменьшением содержания NTproBNP в крови. Снижение уровня NT-proBNP отмечалось во всех вышеупомянутых клинических испытаниях с участием сакубитрила/валсартана [10, 13, 27—32]. При этом, по данным исследования PARAMOUNT, у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, наблюдалось более быстрое снижение NT-proBNP в течение первых 4 нед, что свидетельствовало о более раннем, в сравнении с БРА, снижении давления наполнения ЛЖ [21].
Стоит отметить, что исходный средний уровень NT-proBNP в нашем исследовании был 263 пг/мл, что ниже, чем в проведенных ранее крупных испытаниях с участием сакубитрила/валсартана. Это связано с наличием у участников исследования выраженной концентрической ГЛЖ, поскольку диастолическое напряжение на стенки ЛЖ у таких больных ниже за счет утолщенных стенок и небольшого размера полости ЛЖ. Помимо этого, подавляющее большинство участников нашего исследования имело избыточную массы тела/ожирение (96% пациентов), что увеличивало элиминацию НУП с помощью рецепторов C-типа [4]. Доказано, что уровень НУП при СНсФВ в целом ниже, чем при СНнФВ, и может быть ниже 125 пг/мл (т. е. не превышать пороговое значение для диагностики СН). Поэтому в настоящее время в клинических рекомендациях уровень НУП не является обязательным для диагностики СНсФВ [5].
В настоящем исследовании снижение давления наполнения ЛЖ в группе сакубитрила/валсартана также сопровождалось уменьшением степени прироста СДЛА при нагрузке (оцененного по скорости ТР) и улучшением легочной гемодинамики (увеличением AcT — показателя, обратно связанного с легочным сосудистым сопротивлением).
Поскольку переносимость нагрузки зависит не только от скорости расслабления ЛЖ в покое, но и скорости расслабления ЛЖ при нагрузке (диастолического резерва), чрезвычайно важны свойства сакубитрила/валсартана улучшать диастолический резерв сердца.
Диастолический резерв оценивают по динамике соотношения E/e′ при нагрузке [18]. Доказана прогностическая значимость нарушений диастолического резерва у пациентов с СНсФВ. В исследовании W. Kosmala и соавт. нарушение диастолического и систолического резервов ЛЖ являлись независимыми предикторами неблагоприятного прогноза [27]. В исследовании T. Takagi и соавт. соотношение E/e′ при нагрузке служило независимым предиктором возникновения ФП [28].
В нашем исследовании прием сакубитрила/валсартана сопровождался достоверным приростом скорости диастолического подъема основания ЛЖ (e′), характеризующей процессы расслабления при нагрузке, и снижением соотношения E/e′ на высоте нагрузки.
Таким образом, скорее всего именно пациенты с выраженной ГЛЖ и СНсФВ, у которых наблюдается максимальный дефицит НУП, получат наибольшую пользу от данного класса препаратов. Тем не менее подобные результаты, полученные в ходе одноцентрового открытого исследования, должны быть подтверждены в крупных многоцентровых испытаниях.
Заключение
У больных с выраженной гипертонической ГЛЖ, осложнившейся развитием СНсФВ, сакубитрил/валсартан улучшает переносимость нагрузки и качество жизни, главным образом, за счет уменьшения выраженности гипертрофии (достоверного снижения индекса массы миокарда ЛЖ), снижения давления наполнения ЛЖ (достоверного снижения NT-proBNP, улучшения эхокардиографических показателей, тесно связанных с давлением наполнения — максимального объема ЛП, соотношения E/e’ в покое и высоте нагрузки), восстановления диастолического резерва ЛЖ (увеличение прироста скорости e’ при нагрузке).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.