Введение

В настоящее время более 50% больных с сердечной недостаточностью (СН) имеют сохраненную фракцию выброса левого желудочка (СНсФВ), с каждым годом распространенность СНсФВ продолжает увеличиваться [1]. Несмотря на большую значимость СНсФВ, до сих пор ни один класс препаратов не доказал эффективности в отношении улучшения прогноза этого заболевания [2]. Ограниченность терапевтических возможностей при СНсФВ во многом связана с выраженной гетерогенностью пациентов с СНсФВ с различными этиологическими и патогенетическими механизмами, из-за чего один и тот же препарат может быть высоко эффективным у одних пациентов, но неэффективным и даже небезопасным у других [3].

Одним из ключевых фенотипов СНсФВ является фенотип дефицита натрийуретических пептидов (НУП). О биодоступности мозгового натрийуретического пептида (МНП) можно судить по величине МНП в крови. В целом у пациентов с СНсФВ уровень МНП в несколько раз ниже, чем у пациентов с СН со сниженной ФВ ЛЖ (СНнФВ), главным образом, из-за концентрической гипертрофией левого желудочка (кГЛЖ; что уменьшает выработку НУП) и частой встречаемости ожирения и СД 2 типа (что увеличивает элиминацию НУП) [4].

ГЛЖ часто встречается при СНсФВ [5]. Кроме того, кГЛЖ — мощный фактор риска развития СНсФВ: за время 8-летнего наблюдения за 223 бессимптомными пациентами с гипертоническим сердцем (ГС) только 13% пациентов остались бессимптомными, тем временем у 72% больных развилась СНсФВ и у 15% — СНнФВ [6].

Низкая биодоступность НУП приводит к снижению активности внутриклеточной оси цГМФ-PKG, играющей важную роль в поддержании диастолической функции ЛЖ, способствуя улучшению расслабления и снижению жесткости ЛЖ, а также уменьшению гипертрофии и фиброза ЛЖ [7]. При СНсФВ активность этой оси существенно ниже, чем при СНнФВ [8].

Добиться повышения активности данной оси можно с помощью сакубитрила/валсартана, уменьшающего деградацию НУП и обладающего плейотропными эффектами, необходимыми при СНсФВ: диуретическим, сосудорасширяющим, антифибротическим, антигипертрофическим, противовоспалительным [9—11].

В настоящее время доказана способность сакубитрила/валсартана улучшать прогноз при СНнФВ [12]. Однако при СНсФВ были получены более скромные результаты: в исследовании PARAGON-HF прием сакубитрила/валсартана не приводил к значимому снижению комбинированного показателя сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций по поводу СН, однако было отмечено достоверное уменьшение количества госпитализаций и улучшение качества жизни больных [13]. При этом в PARAGON-HF кГЛЖ была выявлена лишь у 12% больных, а средний ИММ ЛЖ составил 87 г/м² [14, 15]. Т.е. пациенты, возможно, не имели подходящего субстрата в лице максимально низкой биодоступности НУП для реализации всех плейотропных эффектов сакубитрила/валсартана. Согласно нашей гипотезе, максимальный эффект от терапии сакубитрилом/валсартаном следует ожидать у пациентов с СнсФВ, имеющих максимально сниженную биодоступность НУП, т.е. с кГЛЖ.

Материал и методы

Участники исследования

Настоящее исследование было выполнено в Отделе амбулаторных лечебно-диагностических технологий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии».

В исследовании приняли участие пациенты старше 40 лет со стабильной ХСН II—III ФК (NYHA), ФВ ЛЖ более 50%, умеренной/выраженной ГЛЖ (индекс массы ЛЖ ≥132 г/м² у мужчин или ≥109 г/м² у женщин) и признаками повышения давления наполнения ЛЖ в покое (диастолической дисфункцией (ДД) II—III ст.) или при физической нагрузке [по данным диастолического стресс-теста (ДСТ)].

В исследование не включались пациенты, которым в силу разных причин не представлялось возможным выполнить нагрузочный тест, а также пациенты с постоянной формой трепетания или фибрилляции предсердий, значимым поражением клапанов сердца (стенозом или регургитацией), признаками ишемии миокарда во время ДСТ; хронической болезнью почек (ХБП) IV−V ст.; иными причинами СНсФВ (амилоидоз и другие инфильтративные заболевания миокарда, гипертрофическая кардиомиопатия, констриктивный перикардит и др.).

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» (11/2019).

Дизайн исследования

Всего 80 последовательных пациентов с выраженной гипертрофией ЛЖ и СНсФВ, соответствующих критериям включения/невключения, были обследованы в период с декабря 2019 по октябрь 2021 г. 45 пациентов соответствовали критериям включения/невключения и вошли в окончательную когорту. Пациенты в соотношении 2:1 были рандомизированы в группу приема сакубитрила/валсартана в максимально переносимой дозе (до 400 мг/сут; n=30) или группу оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ), в которую включался ранее принимаемый ингибитор АПФ/блокатор ангиотензиновых рецепторов; n=15. Все участники исследования были проинформированы о назначенном лечении.

Помимо этого, пациенты при наличии показаний получали стандартную терапию СН (включающую диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, бета-блокаторы), которая оставалась стабильной в течение минимум 1 мес до начала исследования. Больные, распределенные в группу приема сакубитрила/валсартана, переводились с ранее принимаемых ингибиторов РААС согласно принципу эквивалентности доз. При отсутствии осложнений и хорошей переносимости сакубитрила/валсартана дозу препарата увеличивали вдвое с шагом в 2 недели. При титрации дозы сакубитрила/валсартана оценивали клиническое состояние, АД, функцию почек и уровень калия.

Всем пациентам исходно и через 6 мес проводилась оценка клинического состояния (включающая 6-минутный тест ходьбы и оценку качества жизни согласно Миннесотскому опроснику), эхокардиографическое исследование, ДСТ и определение биомаркеров.

Эхокардиографическое исследование

Эхокардиографическое исследование выполнялось с помощью ультразвуковых аппаратов Vivid S-70 и Vivid E95 «GE Healthcare».

У всех пациентов были определены структурные и функциональные показатели сердца, включавшие объемы и размеры предсердий и желудочков, сократимость левого и правого желудочков, массу миокарда ЛЖ согласно действующим рекомендациям [16]. Для повышения точности измерений усредняли значения, полученные в 3 и более сердечных циклах. Объемы и ФВ ЛЖ рассчитывали методом Симпсона. Массу миокарда ЛЖ определяли линейным методом по формуле куба. Критерием диагностики ГЛЖ являлся ИММ ЛЖ более 115 г/м² у мужчин и 95 г/м² у женщин, критерием умеренной ГЛЖ был ИММ ЛЖ более 132 г/м² у мужчин и 109 г/м² у женщин, выраженной ГЛЖ — более 148 г/м² у мужчин и 121 г/м² у женщин [16].

Для оценки диастолической функции ЛЖ определяли скорость трансмитрального кровотока в раннюю диастолу (E), систолу предсердий (A) и их соотношение (E/A), оценивали кровоток в легочных венах (ЛВ). С помощью тканевого доплеровского исследования оценивали скорость диастолического подъема основания ЛЖ (e’) и соотношение E/e’. Оценка тяжести диастолической дисфункции ЛЖ проводилась на основании соответствующих рекомендаций [17].

Диастолическую функцию ПЖ оценивали с помощью определения скорости подъема основания ПЖ в диастолу (e′_ПЖ); трикуспидального соотношения Е/А (Е/А_ТК) и E/e′ (Е/e′_ТК); индекса максимального объема ПП.

Расчет систолического давления в легочной артерии (СДЛА) проводился с помощью определения скорости трикуспидальной регургитации (ТР) и давления в ПП, которое оценивали по диаметру НПВ и степени ее коллабирования на вдохе.

Диастолический стресс-тест

Всем пациентам был выполнен ДСТ для диагностики СНсФВ, а также для оценки переносимости нагрузки и исключения стресс-индуцированной ишемии миокарда. Исследование проводилось на полулежачем велоэргометре, начальная нагрузка составляла 25 Вт и увеличивалась на 25 Вт каждые 3 мин [18].

Во время теста оценивали давление наполнения ЛЖ (по соотношению E/e’ и скорости ТР), систолическую и диастолическую функцию левого и правого желудочков. Все указанные параметры оценивали исходно и на высоте нагрузки, а также в восстановительном периоде. Критериями положительного ДСТ являлось увеличение митрального соотношения E/e’ выше 14 и скорости ТР более 2,8 м/с [18].

Конечные точки исследования. В качестве первичной конечной точки оценивали изменение дистанции 6-МТХ через 6 мес. Вторичные конечные точки включали изменение ИММ ЛЖ, максимального объема ЛП, продолжительности велоэргометрии, митрального соотношения E/e’ в покое и при нагрузке, а также уровня NT-proBNP после 24 нед лечения сакубитрилом/валсартаном в сравнении с ОМТ.

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы MedCalc. Исходные характеристики пациентов представлены как среднее (стандартное отклонение) для количественных показателей при нормальном распределении, а также как медиана (межквартильный диапазон) для признаков с распределением, отличным от нормального, и сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента и критерия Манна—Уитни, соответственно. При сравнении групп по качественному признаку применяли критерий χ². Статистически значимыми считали различия при значении p<0,05.

Результаты

Исходная характеристика пациентов

Средний возраст пациентов составил 66 лет, из них 58% составляли женщины. Все участники исследования страдали артериальной гипертонией (АГ), большинство участников также имело множество сопутствующих заболеваний, включающих ожирение, ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа и ХБП. Не было выявлено значимых различий в группах по уровню АД и частота сердечных сокращений, исходным эхокардиографическим параметрам, уровню NT-proBNP и принимаемой терапии (табл. 1).

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов с СНсФВ и выраженной ГЛЖ

Примечание. * Во всех случаях различия между группами не достоверны.

За время исследования 64% пациентов из группы сакубитрила/валсартана достигли максимальной дозы препарата (400 мг), 21% — дозы 200 мг/сут, 14% пациентов — 100 мг/сут; средняя доза препарата составила 314 мг/сут. Основной причиной недостижения максимальной дозы сакубитрила/валсартана явилась тенденция к артериальной гипотонии, что, однако, не потребовало отмены препарата и позволило удержать таких пациентов на достигнутой ранее дозе препарата или уменьшить дозу. У 2 пациентов из группы ОМТ потребовалось увеличение дозы диуретиков из-за усиления одышки.

В группе сакубитрила/валсартана отмечалось существенно более выраженное снижение как систолического, так и диастолического давления, причем в отношении ДАД различия оказались статистически достоверны (p<0,05). За время исследования в обеих группах концентрация креатинина и калия в крови значимо не изменилась (табл. 2).

Таблица 2. Влияние сакубитрила/валсартана по сравнению с ОМТ на клинические и эхокардиографические показатели в покое

Примечание. * — p<0,05 по сравнению с исходной величиной; † — p<0,05 по сравнению с группой сакубитрила/валсартана.

Первичная конечная точка и качество жизни. После 6 мес терапии лишь в группе сакубитрила/валсартана наблюдалось увеличение дистанции 6-минутной ходьбы (на 20 м [95% ДИ от 12 до 28] м, p<0,0001), при этом было отмечено уменьшение дистанции 6-МТХ в группе ОМТ (на 6 [95% ДИ от –14 до 2] м), p<0,05 при сравнении различий между группами (см. рисунок, а).

Влияние 6-месячной терапии сакубитрилом/валсартаном и оптимальной медикаментозной терапии на дистанцию 6-минутного теста ходьбы (а) и содержание NT-proBNP в крови (б) у пациентов с выраженной ГЛЖ и СНсФВ.

Прием сакубитрила/валсартана сопровождался достоверным улучшением качества жизни (отмечено уменьшение количества баллов по данным Миннесотского опросника, p=0,0023), в то время как в группе ОМТ значимых изменений не отмечалось (p=0,34; см. табл. 2).

Структурные и гемодинамические параметры сердца. Прием сакубитрила/валсартана сопровождался уменьшением ИММ ЛЖ, максимального объема ЛП и соотношения E/e’, а также увеличением ACT_ВТПЖ (во всех случаях p<0,0001 по сравнению с исходной величиной), в результате чего различия между группами по этим показателям достигли порога достоверности (во всех случаях p<0,05; см. табл. 2).

Гемодинамика при физической нагрузке. Все участники исследования выполнили ДСТ. Через 6 мес продолжительность нагрузки во время велоэргометрии увеличилась на 78 (95% ДИ от 10 до 162, p=0,003) и не изменилась в группе ОМТ (+5 [95% ДИ от –25 до 50] м).

Исходно в обеих группах во время нагрузки отмечалось значительное увеличение митрального соотношения E/e’ и скорости ТР, что свидетельствовало о росте давления наполнения ЛЖ (табл. 3). Через 6 мес терапии лишь в группе сакубитрила/валсартана отмечалось достоверное снижение соотношения E/e’ как в покое и меньший прирост E/e’ на высоте нагрузки (p<0,05 для различия между группами). Снижение давления наполнения ЛЖ в группе сакубитрила/валсартана сопровождалось уменьшением степени прироста СДЛА при нагрузке (оцененного по скорости ТР) и восстановлением диастолического резерва ЛЖ, о чем свидетельствует увеличение прироста скорости e’ при нагрузке, в то время как в группе ОМТ этого не произошло (в обоих случаях p<0,05 для различия между группами).

Таблица 3. Влияние сакубитрила/валсартана по сравнению с ОМТ на эхокардиографические показатели во время нагрузки

Примечание. * — p<0,05 по сравнению с исходной величиной; † — p<0,05 по сравнению с группой сакубитрила/валсартана.

Биомаркеры. В группе сакубитрила/валсартана отмечалось достоверное уменьшение содержания NT-proBNP в крови на 26% от исходного уровня, в группе же ОМТ, наоборот, содержание пептида незначительно увеличилось, в результате чего различия между группами оказались значимыми (p<0,05; см. табл. 2, рисунок).

Обсуждение

В настоящем исследовании нами было показано, что у больных с выраженной гипертонической ГЛЖ, осложнившейся развитием СНсФВ, сакубитрил/валсартан улучшает переносимость нагрузок и качество жизни, способствует уменьшению выраженности ГЛЖ и улучшению диастолической функции ЛЖ. При этом превосходство сакубитрила/валсартана над ОМТ, включавшей в обязательном порядке тот или иной ИАПФ или БАР, по влиянию на эти показатели оказалось достоверным.

Прием сакубитрила/валсартана сопровождался увеличением дистанции 6-МТХ (что рассматривалось нами в качестве первичной конечной точки). В группе сакубитрила/валсартана также отмечалось значимое улучшение качества жизни по данным Минессотского опросника. В отличие от нашего исследования, в рандомизированном исследовании PARALLAX, не было выявлено достоверных различий в дистанции 6-МТХ и качестве жизни в течение 24 нед в группе сакубитрила/валсартана и ОМТ, однако наблюдался достоверный прирост дистанции 6-МТХ среди женщин, принимавших сакубитрил/валсартан, и уменьшение — среди мужчин [19]. Принимая во внимание, что в исследовании PARAGON-HF также отмечались преимущества терапии сакубитрилом/валсартаном у женщин, требуются дальнейшие исследования для уточнения гендерных различий СНсФВ [20]. Стоит также отметить что, хотя в испытаниях PARAGON-HF и PARAMOUNT переносимость нагрузки не оценивалась с помощью каких-либо специальных тестов, прием сакубитрила/валсартана в этих исследованиях сопровождался достоверным улучшением функционального класса СН [13, 21].

Различные результаты исследований могут быть связаны с разными патофизиологическими механизмами, лежащими в основе снижения переносимости нагрузок [4]. Кроме того, пациенты в исследовании PARALLAX были старше (>80% старше 65 лет, средний возраст — 73 года) и имели более выраженные сопутствующие заболевания, также ограничивающие переносимость физических нагрузок и влияющие на качество жизни. Авторы исследования подчеркивают проблему гетерогенности популяции СНсФВ и необходимость выявления отдельных фенотипов СНсФВ, что поможет адаптировать терапию СН к конкретным подгруппам пациентов [19, 22].

Наши данные позволяют предположить, что у больных с выраженной гипертонической ГЛЖ и СНсФВ положительный эффект сакубитрила/валсартана на переносимость нагрузки и качество жизни реализуется за счет уменьшения выраженности гипертрофии (достоверного снижения ИММ ЛЖ), снижения давления наполнения ЛЖ, а также восстановления диастолического резерва ЛЖ.

В экспериментальных исследованиях был отмечен антигипертрофический эффект сакубитрила/валсартана независимо от уровня снижения АД [23, 24]. По данным эхокардиографии, прием сакубитрила/валсартана сопровождался уменьшением толщины стенок ЛЖ, массы миокарда ЛЖ и конечно-систолического диаметра ЛЖ, что приводило к улучшению геометрии сердца [23, 24]. При гистологическом анализе биоптатов в группе сакубитрила/валсартана наблюдалось уменьшение размеров отдельных кардиомиоцитов по сравнению с группами, получавшими валсартан и эналаприл [23]. Однако точные молекулярные механизмы влияния на ГЛЖ с помощью сакубитрила/валсартана до конца не установлены.

Стоит отметить, что распространенность ГЛЖ в клинических исследованиях, изучавших сакубитрил/валсартан при СНсФВ, была невысокой. Например, в испытании PARAGON-HF, среди пациентов, которым было выполнено эхокардиографическое исследование, ГЛЖ имели всего 21% больных, из них 11% имели концентрический тип и 10% — эксцентрический тип, а средний ИММ ЛЖ составил 87,3±26,5 г/м². При этом ГЛЖ являлась независимым предиктором госпитализаций по поводу СН и сердечно-сосудистой смертности [25]. В нашем исследовании средний уровень ИММЛЖ составил 121±15 г/м², что позволило реализовать антигипертрофический эффект сакубитрила/валсартана.

Повышение давления наполнения ЛЖ является одним из важнейших факторов, ограничивающих переносимость нагрузок у пациентов с СНсФВ, а также ассоциируется с увеличением частоты госпитализаций по поводу СН и смертности при СНсФВ [26]. В нашем исследовании наблюдалось улучшение эхокардиографических показателей, напрямую связанных с давлением наполнения — максимального объема ЛП, соотношения E/e’ в покое и высоте нагрузки.

Размер ЛП является одним из основных предикторов неблагоприятных исходов при СН, включая СНсФВ, и, кроме того, одним из наиболее надежных ультразвуковых показателей, отражающих стойкое повышение давление наполнения ЛЖ [26]. Наши результаты согласуются с данными исследования PARAMOUNT, в котором в группе сакубитрила/валсартана также наблюдалось значимое уменьшение размеров ЛП через 36 нед лечения, свидетельствующее об обратном ремоделировании ЛП [21].

В настоящем исследовании снижение давления наполнения ЛЖ на фоне приема сакубитрила/валсартана сопровождалось существенным уменьшением содержания NTproBNP в крови. Снижение уровня NT-proBNP отмечалось во всех вышеупомянутых клинических испытаниях с участием сакубитрила/валсартана [10, 13, 27—32]. При этом, по данным исследования PARAMOUNT, у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, наблюдалось более быстрое снижение NT-proBNP в течение первых 4 нед, что свидетельствовало о более раннем, в сравнении с БРА, снижении давления наполнения ЛЖ [21].

Стоит отметить, что исходный средний уровень NT-proBNP в нашем исследовании был 263 пг/мл, что ниже, чем в проведенных ранее крупных испытаниях с участием сакубитрила/валсартана. Это связано с наличием у участников исследования выраженной концентрической ГЛЖ, поскольку диастолическое напряжение на стенки ЛЖ у таких больных ниже за счет утолщенных стенок и небольшого размера полости ЛЖ. Помимо этого, подавляющее большинство участников нашего исследования имело избыточную массы тела/ожирение (96% пациентов), что увеличивало элиминацию НУП с помощью рецепторов C-типа [4]. Доказано, что уровень НУП при СНсФВ в целом ниже, чем при СНнФВ, и может быть ниже 125 пг/мл (т. е. не превышать пороговое значение для диагностики СН). Поэтому в настоящее время в клинических рекомендациях уровень НУП не является обязательным для диагностики СНсФВ [5].

В настоящем исследовании снижение давления наполнения ЛЖ в группе сакубитрила/валсартана также сопровождалось уменьшением степени прироста СДЛА при нагрузке (оцененного по скорости ТР) и улучшением легочной гемодинамики (увеличением AcT — показателя, обратно связанного с легочным сосудистым сопротивлением).

Поскольку переносимость нагрузки зависит не только от скорости расслабления ЛЖ в покое, но и скорости расслабления ЛЖ при нагрузке (диастолического резерва), чрезвычайно важны свойства сакубитрила/валсартана улучшать диастолический резерв сердца.

Диастолический резерв оценивают по динамике соотношения E/e′ при нагрузке [18]. Доказана прогностическая значимость нарушений диастолического резерва у пациентов с СНсФВ. В исследовании W. Kosmala и соавт. нарушение диастолического и систолического резервов ЛЖ являлись независимыми предикторами неблагоприятного прогноза [27]. В исследовании T. Takagi и соавт. соотношение E/e′ при нагрузке служило независимым предиктором возникновения ФП [28].

В нашем исследовании прием сакубитрила/валсартана сопровождался достоверным приростом скорости диастолического подъема основания ЛЖ (e′), характеризующей процессы расслабления при нагрузке, и снижением соотношения E/e′ на высоте нагрузки.

Таким образом, скорее всего именно пациенты с выраженной ГЛЖ и СНсФВ, у которых наблюдается максимальный дефицит НУП, получат наибольшую пользу от данного класса препаратов. Тем не менее подобные результаты, полученные в ходе одноцентрового открытого исследования, должны быть подтверждены в крупных многоцентровых испытаниях.

Заключение

У больных с выраженной гипертонической ГЛЖ, осложнившейся развитием СНсФВ, сакубитрил/валсартан улучшает переносимость нагрузки и качество жизни, главным образом, за счет уменьшения выраженности гипертрофии (достоверного снижения индекса массы миокарда ЛЖ), снижения давления наполнения ЛЖ (достоверного снижения NT-proBNP, улучшения эхокардиографических показателей, тесно связанных с давлением наполнения — максимального объема ЛП, соотношения E/e’ в покое и высоте нагрузки), восстановления диастолического резерва ЛЖ (увеличение прироста скорости e’ при нагрузке).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.