Венозные тромбозы после катетерных абляций. Особенности диагностики, эффективность и безопасность различных режимов антикоагулятной терапии

Радиочастотная и криотермическая катетерные абляции в настоящее время являются широко распространенными видами немедикаментозного лечения нарушений ритма сердца, став реальной альтернативой лекарственной терапии. Обязательным элементом любых катетерных вмешательств является транссосудистый доступ, включающий в себя пункцию бедренных и, реже, подключичных, кубитальных или яремных вен. В настоящее время для внутрисосудистого доступа обычно пунктируют правую и/или левую бедренные вены [1].

Как известно, любое катетерное вмешательство сопряжено с определенным риском осложнений со стороны места пункции сосуда. Среди осложнений, связанных с катетерными абляциями, особого внимания заслуживает тромбоз места пункции бедренных вен. Это связано с потенциальной опасностью развития тромбоэмболических осложнений, обусловленных проксимальной локализацией венозного тромбоза (ВТ) [2].

Значимость проблемы и факторы риска. Согласно данным различных международных наблюдений, частота возникновения тромбоза места пункции бедренных вен после катетерных вмешательств составляет от 0,3 до 3% [1, 3], однако на сегодняшний день эта проблема является недостаточно изученной. Статистические данные противоречивы, что связано с обсервационным характером исследований, так как наряду с работами, в которых проводили обследование всех пациентов после вмешательств, были исследования, в которых верификация ВТ места пункции была предусмотрена у пациентов только при наличии клинических симптомов [4—10, 13]. В 2017 г. был проведен метаанализ, объединивший данные публикаций 1987—2013 гг. по изучению венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов после электрофизиологических исследований (ЭФИ), радиочастотных (РЧА) и криотермических катетерных абляций, результаты которого представлены в табл. 1 и 2

Как уже было сказано ранее, значение связанных с катетерными электрофизиологическими вмешательствами ВТЭО обусловлено их чрезвычайно высоким потенциальным риском для здоровья и жизни пациента: к наиболее эмбологенным относят тромбозы бедренных и подвздошных, а также нижней полой вен [2].

Основные звенья патогенеза тромбоза места пункции бедренных вен после катетерных вмешательств соответствуют триаде Вирхова: стаз крови, повреждение эндотелия и гиперкоагуляция. А непосредственными причинами могут выступать повреждение эндотелия сосудистой стенки при пункции вены и необходимость иммобилизации пациентов после катетерного вмешательства [14, 15].

Факторы риска развития ВТЭО у пациентов после катетерных вмешательств. Обсуждаемая категория тромбозов в экспертных документах и рекомендациях упоминается редко в связи с отсутствием данных, полученных в результате специально спланированных исследований. Рекомендации ISTH 2016 г., посвященные диагностике, лечению и профилактике ВТЭО, вне связи с катетерными вмешательствами предполагают ориентироваться на два аспекта: 1) является ли данный эпизод ВТ первым или повторным для пациента и 2) имеется ли обратимый фактор, приведший к развитию тромбоза, на основании чего ВТ дифференцируют как спровоцированные или неспровоцированные [16].

Клиническими факторами риска развития ВТ являются возраст старше 40 лет, артериальная гипертония, сердечная недостаточность, варикозное расширение вен нижних конечностей, ВТЭО в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, аутоимунные процессы, онкологические заболевания (наибольший риск при наличии метастазов, а также после химиотерапии), прием эстроген-гестагенных препаратов (в качестве контрацептивов или гормональной заместительной терапии) и многие другие [2]. Некоторые из этих факторов являются модифицируемыми, следовательно, в большинстве случаев на них можно повлиять и тем самым снизить риск возможных тромбоэмболических событий перед планируемым катетерным вмешательством. Однако ряд клинических факторов, такие как возраст, анамнез ВТЭО, являются немодифицируемыми.

К немодифицируемым факторам также относят тромбофилии, под понятием которых понимают врожденное или приобретенное патологическое состояние, характеризующееся склонностью к повышенной свертываемости крови и, соответственно, повышению риска образования тромбов [2]. Высоким тромботическим риском обладают: дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), мутации Лейдена и протромбина, антифосфолипидный синдром. Также показана связь развития ВТЭО с полиморфизмами в генах фолатного цикла: метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), редуктазы (MTRR) и метионинсинтазы (MTR), что имеет значение как фактор риска ВТЭО в случае гипергомоцистеинемии. Однако самостоятельную клиническую значимость генетически обусловленные нарушения фолатного цикла вряд ли имеют в связи с их небольшой распространенностью в популяции. Поиск врожденных тромбофилий оправдан у лиц молодого возраста (до 50 лет), особенно при повторных ВТЭО и в случаях, когда не удалось найти факторы, непосредственно спровоцировавшие тромбоз [2].

Такие факторы, как длительность вмешательства и «суммарный» диаметр интродьюсеров (суммарный диаметр «пункционного отверстия»), также могут сыграть свою роль в патогенезе ВТ после катетерных вмешательств. Эти факторы были изучены в проспективном исследовании G. Moubarak и соавт. [12]. В исследование были включены 220 пациентов, которым проведены внутрисердечные ЭФИ либо РЧА в правых отделах сердца. В ходе процедуры у всех больных проводили пункцию правой бедренной вены с установкой от 1 до 3 интродьюсеров. Средняя продолжительность процедур составляла 45 мин. Всем пациентам через 6 ч после катетерного вмешательства проводили ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) места пункции бедренной вены, выявившее ВТ в 5% случаев: в 7 случаях пристеночный и в 4 случаях флотирующий В.Т. Важно отметить, что клинических проявлений тромбоза ни у одного из пациентов не наблюдали. В качестве факторов, ассоциированных с развитием ВТ, авторы указывали время процедуры (90 мин против 45 мин) и суммарный диаметр использованных интродьюсеров (13 French против 12 French).

Диагностика ВТЭО после катетерных вмешательств. В соответствии с позицией экспертов, отраженной в рекомендациях международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) 2016 [16], для больного с клиническими проявлениями, позволяющими заподозрить ВТ, диагностический алгоритм состоит из оценки клинической вероятности развития тромбоза, определения уровня Д-димера и проведения УЗДС сосудов. У больных с низкой либо умеренной вероятностью развития ВТ нормальный уровень Д-димера позволяет исключить тромбоз и дополнительная диагностика в таких случаях не показана. Пациентам с низкой и умеренной вероятностью развития ВТ, но имеющим повышение уровня Д-димера, а также пациентам с высокой предтестовой вероятностью развития ВТ рекомендовано выполнение УЗДС.

Пациенты, у которых запланировано проведение внутрисердечного ЭФИ либо РЧА, с точки зрения клинических факторов риска могут представлять собой достаточно разнородную популяцию. Наряду с пациентами молодого возраста есть больные, у которых сочетание клинических факторов (артериальная гипертония, сердечная недостаточность, сахарный диабет, онкологическая патология) и технических аспектов самой процедуры (ее продолжительность, большой суммарный диаметр пункционного отверстия, длительная иммобилизация) могут повысить риск развития осложнений [2, 12]. Однако невысокая частота развития ВТЭО, описанная в литературе, позволяет отнести внутрисердечное ЭФИ и РЧА к вмешательствам, ассоциированным с низким риском развития ВТЭО [3—13].

Вопрос о роли определения уровня Д-димера в диагностике ВТ у пациентов после катетерных абляций является спорным. Ориентироваться на уровень Д-димера у этой категории пациентов для исключения или подтверждения ВТ не представляется возможным, так как несмотря на высокую чувствительность этот показатель обладает низкой специфичностью [2] и может быть повышен, в том числе на фоне пристеночных и межмышечных гематом, которые достаточно часто формируются у пациентов в области пункции.

Вопрос о рутинном анализе крови для определения уровня Д-димера всем пациентам перед РЧА специально не изучался. Как уже было сказано ранее, пациенты, подвергаемые катетерным вмешательствам, в большинстве случаев относятся к группе с низкой вероятностью развития ВТЭО. Согласно современным международным рекомендациям Американской коллегии торакальных врачей (American college of chest physicians — АССР) [17] таким пациентам при наличии у них нормального уровня Д-димера проведение дообследования для дальнейшего исключения ВТ не показано в связи с низкой вероятностью ВТЭО. Однако остается неясной ситуация в случае выполнения вмешательства у больных с умеренным/высоким риском ВТ (больных пожилого возраста, имеющих ВТЭО в анамнезе, при наличии онкологической патологии). В подобных клинических ситуациях низкая специфичность Д-димера также, вероятнее всего, будет ограничивать его диагностическую ценность. Тем не менее вопрос о возможности выявить больного с повышенным риском тромбоза после вмешательств представляет научный и практический интерес. Оценка предиктивной значимости Д-димера в отношении тромботических осложнений у коморбидных, пожилых больных, пациентов с факторами риска ВТ требует дальнейшего изучения [17, 18].

Основными клиническими проявлениями тромбоза вен нижних конечностей являются боль, отек, изменение цвета кожных покровов. Однако особенность локализации ВТ у пациентов после катетерных вмешательств, а именно в области подвздошно-бедренного сегмента, обусловливает часто их бессимптомный характер. В таких случаях единственным способом верификации ВТ является выполнение УЗДС: при формировании тромбов в просвете вены визуализируются структуры различной эхогенности, плотности и степени окклюзии [19, 20]. В ряде исследований [11—13] было показано, что при проведении УЗДС тромбоз места пункции бедренных вен у пациентов после РЧА был верифицирован в 0—0,75% случаев, при этом ни один из них не сопровождался клиническими симптомами.

Вероятно, частота развития бессимптомного ВТ может быть выше указанной ранее, так как в ряде работ УЗДС выполняли больным только при наличии симптомов и этот факт не позволяет говорить об истинной частоте ВТ после катетерных вмешательств [3—10].

Профилактика ВТЭО у пациентов после катетерных вмешательств. Важными аспектами в профилактике ВТЭО у пациентов после катетерных вмешательств являются наиболее раннее удаление венозных интродьюсеров, минимальная длительность использования давящих повязок (в случае необходимости) в месте пункции вены, а также ранняя активизация пациентов [3, 12].

При выполнении внутрисердечного ЭФИ и РЧА у пациентов без фибрилляции предсердий (ФП) интраоперационное использование нефракционированного гепарина (НФГ) рекомендовано только в случаях длительного времени операции, а также при высоком риске ВТЭО [3, 21]. В исследовании М. Scheinman и соавт. [6] во время абляций НФГ не применяли, и частота ВТ составила 0,13%; в ряде других исследований, предусматривавших введение гепарина во время вмешательства [4, 5], частота ВТ была 0,3—0,56%. Однако немногочисленность исследований не позволяет сравнивать частоту развития ВТ в месте пункции на фоне интраоперационного введения гепарина и без него.

Таким образом, пациентам без ФП и, в связи с этим, не имеющим показаний к длительной терапии пероральными антикоагулянтами, адекватное введение гепарина во время катетерного вмешательства является залогом отсутствия ВТ места пункции.

Пациентам с ФП, которым проводится крио- или радиочастотная катетерная абляция устьев легочных вен, основу профилактики возникновения ВТ составляет как интра-, так и постоперационная антикоагулятная поддержка [3]. Во время абляции этим пациентам необходимо создание антикоагуляционного фона с использованием НФГ с поддержанием целевого уровня АСТ не менее 300 с. Эти рекомендации в том числе применимы к пациентам, получавшим антикоагулянтную терапию (АКТ) до операции [3, 21—24].

В исследовании L. Haman и соавт. с целью профилактики ВТЭО у пациентов при радиочастотных воздействиях в левых отделах сердца по поводу ФП рассматривалось подкожное введение низкомолекулярного гепарина (НМГ) в терапевтической дозе по массе тела пациента первые 1—2 сут, в последующем назначали антиагрегантную терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 200 мг/сут на срок до 1 мес (следует отметить, что в соответствии с рекомендациями того времени назначение АСК было предусмотрено, а в настоящее время нет). За время наблюдения у 3 (0,75%) из 400 больных был диагностирован ВТ на основании клинических проявлений [11].

АКТ при лечении ВТЭО у пациентов после катетерных вмешательств. Специальных исследований с целью определения тактики лечения ВТЭО у пациентов после катетерных вмешательств не проводилось, и указаний на алгоритм лечения в действующих рекомендациях нет. Также указанную нами группу пациентов не включали в исследования и регистры ни с варфарином, ни с новыми пероральными антикоагулянтами (НОАК).

Как уже было сказано ранее, сформировавшийся ВТ в месте пункции бедренной вены после катетерного вмешательства обладает высоким потенциальным риском для жизни пациента. Именно поэтому в случае его верификации требуется назначение АКТ.

Наиболее изученным и широко применяемым антагонистом витамина К является варфарин, эффективность которого при лечении ВТЭО убедительно доказана в многочисленных клинических исследованиях. Однако длительная терапия варфарином сопряжена с рядом сложностей, таких как необходимость подбора индивидуальной дозы препарата, потребность в постоянном (не реже 1 раза в месяц) лабораторном контроле уровня антикоагуляции — международное нормализованное отношение (МНО), множественные пищевые и лекарственные взаимодействия, влияние генетических особенностей пациентов (носительство полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) на антикоагулянтный эффект и риск геморрагических осложнений. Ограничения в применении варфарина стимулировали разработку и внедрение новых оральных антикоагулянтов, действие которых направлено на различные точки приложения в свертывании крови:

1. Прямые ингибиторы тромбина: дабигатрана этексилат.

2. Прямые ингибиторы фактора Xа: ривароксабан, апиксабан, эдоксабан.

Прямых сравнений препаратов из группы НОАК при лечении ВТ, не связанных с катетерными вмешательствами, не проводилось. В каждом из исследований дабигатран, ривароксабан и апиксабан сравнивали с эноксапарином и/или варфарином, поэтому говорить о преимуществах какого-либо одного из препаратов НОАК является неоправданным. Важно отметить, что несмотря на узкое терапевтическое окно и сложности лабораторного контроля варфарин продолжает оставаться широко назначаемым препаратом. При наличии онкологической патологии в соответствии с современными рекомендациями назначение НМГ предпочтительнее.

Длительное время стандартная терапия ВТ предусматривала назначение парентеральных антикоагулянтов (НМГ в терапевтической дозе) с последующим переходом на пероральный прием антагонистов витамина К на протяжении как минимум 3 мес. Современные рекомендации по лечению ВТ, не связанного с катетерными вмешательствами, предполагают возможность начинать лечение с прямых пероральных антикоагулянтов: в случае ривароксабана и апиксабана — без предварительного использования НМГ, в случае дабигатрана и эдоксабана — после короткого стартового курса парентеральных антикоагулянтов [17].

Пациенты без ФП не нуждаются в длительной АКТ. Тем не менее в случае формирования ВТ требуется назначение антикоагулянтов. Однако, как уже было сказано ранее, вопрос о предпочтительном препарате не изучался, а продолжительность терапии остается объектом дискуссии.

Для больных с ФП важной особенностью является исходная потребность в постоянной АКТ. Обновленные рекомендации АССР выступают за предпочтительное использование НОАК у таких пациентов [17]. Однако важно отметить тот факт, что лечебная доза ривароксабана при ВТ является выше профилактической, назначаемой пациентам с ФП: по 15 мг дважды в сутки на протяжении 3 нед с последующим переходом на прием препарата в дозе 20 мг/сут. При этом коррекция дозы ривароксабана в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) не учитывается. Для апиксабана режим дозирования при лечении ВТ также отличается от профилактической дозы у пациентов с ФП: в течение первой недели препарат назначается в дозе по 10 мг дважды в сутки с последующим переходом на дозировку 5 мг дважды в сутки. Таким образом, лечебная доза этих препаратов выше той, которая назначается пациентам с ФП в профилактических целях. Однако данные о коррекции дозы НОАК при лечении ВТ в современных рекомендациях отсутствуют.

В нашем обзоре мы неоднократно указывали на то, что ВТ проксимальной локализации является потенциально жизнеугрожающим осложнением. В связи с этим пациентам с ФП в случае выявления ВТ в месте пункции бедренной вены после катетерных вмешательств целесообразен переход на лечебную дозу препарата и возобновление профилактической дозы после лизиса тромба при УЗ-контроле. Однако на сегодняшний день этот вопрос не изучен.

Вопрос о сроках продолжения АКТ у пациентов с ФП после катетерной абляции с целью профилактики ВТЭО был изучен в исследовании L. Prudente и соавт. [9]. Исследователи оценивали различные сроки назначения терапии эноксапарином у 539 пациентов с ФП, которым была проведена РЧА устьев легочных вен. Всем пациентам был отменен прием варфарина за 4 дня до вмешательства под контролем МНО (целевой уровень на фоне отмены препарата — менее 2,0). Во время абляции вводили НФГ в дозе 130 Ед/кг массы тела и далее по 23 Ед/кг каждый 1 ч 30 мин под контролем уровня АСТ (целевой уровень — 300—350 с). Через 4 ч после процедуры всем пациентам была возобновлена АКТ варфарином на фоне подкожного введения НМГ в лечебной дозе 1 мг/кг. Были рассмотрены 3 схемы терапии НМГ после абляции: 1) в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч на протяжении 5 сут; 2) в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч на протяжении 3 сут; и 3) 0,5 мг/кг каждые 12 ч на протяжении 5 сут. На основании сопоставимой частоты ВТ после вмешательств авторы сделали вывод о том, что назначение эноксапарина в дозе 0,5 мг/кг каждые 12 ч на протяжении 5 сут также эффективно, как и доза 1 мг/кг каждые 12 ч в эти же сроки.