ВТЭ — венозные тромбоэмболии

У больных с активными формами рака повышен риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ), что приводит к увеличению частоты развития осложнений, смертности и к дополнительным затратам на здравоохранение.

Обоснованность шкалы Khorana (диапазон оценок от 0 до 6 баллов; при этом более высокой оценке по шкале соответствует более высокий риск развития ВТЭ) была установлена у больных раком, имевших повышенный риск развития ВТЭ.

Такую шкалу можно использовать для отбора больных, у которых может быть полезна профилактика ВТЭ.

Считается, что применение прямых пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных раком может иметь определенные преимущества по сравнению с препаратами, применяемыми парентерально, включая более приемлемый способ назначения, большее удобство и менее высокую стоимость.

Оценить эффективность и безопасность приема апиксабана (по 2,5 мг 2 раза в сутки) для профилактики тромбоэмболий у больных раком, которые имеют средний или высокий риск венозных тромбоэмболий — ВТЭ (оценка по шкале Khorana 2 балла и более) и у которых начата химиотерапия.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности лечения 183 дня; продолжительность приема исследуемого препарата:

— группа апиксабана — 157 дней (межквартильный диапазон от 78 до 168)

— группа плацебо — 155 дней (межквартильный диапазон от 83 до 168).

В исследование включали больных в возрасте 18 лет или старше с впервые диагностированным раком или прогрессированием ранее диагностированного рака после достижения полной или частичной ремиссии в случае начала нового курса химиотерапии, минимальная предполагаемая продолжительность которого составляет 3 мес. Для включения в исследование требовалось, чтобы оценка риска развития ВТЭ достигала 2 баллов или более.

Критерии исключения:

Повышенный риск клинически значимого кровотечения.

Заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией.

Только базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый лейкоз.

Миелопролиферативные опухоли.

Предполагаемая трансплантация стволовых клеток.

Предполагаемая продолжительность жизни <6 мес.

Почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела.

Число тромбоцитов в крови <50 000 в 1 мм³.

Использование препаратов, применение которых противопоказано в сочетании с апиксабаном.

Беременность или предполагаемая беременность, кормление грудью.

Длительное применение антикоагулянтов.

Масса тела <40 кг.

Рандомизация выполнялась централизованно с помощью компьютерной программы с использованием доступа через Интернет со стратификацией больных в зависимости от возраста, пола и исследовательского центра.

Больных в соотношении 1:1 распределяли в группу приема апиксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки или группу плацебо, которые назначались в течение 5 дней до начала химиотерапии.

Основной показатель эффективности: частота развития ВТЭ, подтвержденная с помощью объективных методов, в течение 180 дней.

Основной показатель безопасности: частота развития тяжелого кровотечения.

В группу апиксабана и группу плацебо были включены 288 и 275 больных соответственно.

Характеристики больных, включенных в исследование, были следующими:

Средний возраст — 61 год

Женский пол —58,2%

Наиболее частые типы рака:

гинекологические — 25,8%

лимфома — 25,3%

поджелудочная железа — 13,6%

В целом 22,8% больных принимали антиагреганты или нестероидные противовоспалительные препараты

Число больных с метастазами солидных опухолей:

группа апиксабана — 73 больных

группа плацебо — 67 больных

В модифицированный анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, были включены данные о 563 из 574 рандомизированных больных.

В группе апиксабана и группе плацебо ВТЭ (основной показатель эффективности) развились у 4,2 и 10,2% больных соответственно (отношение риска 0,41 при 95% ДИ от 0,26 до 0,65; p<0,001).

В группе апиксабана и группе плацебо тяжелые кровотечения (основной показатель безопасности) развились у 3,5 и 1,8% больных соответственно (отношение риска 2,00 при 95% ДИ от 1,01 до 3,95; p=0,046).

В период приема исследуемых препаратов в группе апиксабана и группе плацебо частота развития тяжелых кровотечений составляла 2,1 и 1,1% соответственно (отношение риска 1,89 при 95% ДИ от 0,39 до 9,24).

Прием апиксабана по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению риска развития ВТЭ в амбулаторной практике у имеющих средний или высокий риск развития этих осложнений больных раком, у которых начата химиотерапия.

Частота развития тяжелых кровотечений была выше при приеме апиксабана по сравнению с плацебо.

1. Каковы основные результаты исследования AVERT и каково их клиническое значение?

Результаты исследования AVERT свидетельствовали о том, что прием апиксабана по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению частоты развития тромбоэмболических осложнений у амбулаторных больных раком, у которых начата химиотерапия и оценка по шкала Khorana соответствует 2 баллам и более. Очевидно, что ВТЭ у больных раком, которым проводится химиотерапия, существенно влияют на лечение, включая увеличение расходов на медицинскую помощь и отрицательное влияние на качество жизни [1, 2]. Более того, одна из проблем лечения больных с ВТЭ состояла в необходимости ежедневных инъекций низкомолекулярного гепарина, которые сопровождались высоким риском развития повторных тромбозов и тяжелых кровотечений. Кроме того, высокая частота сопутствующих заболеваний в таких случаях, например тромбоцитопении и нарушения функции почек, а также применение антиагрегантов, частота приема которых в исследовании AVERT достигала 22,8%, обусловливают дальнейшее увеличение риска развития кровотечений у больных раком [3].

2. Насколько клинически значимым было влияние приема апиксабана по сравнению с плацебо для профилактики ВТЭ в исследовании AVERT ?

В ходе выполнения исследования AVERT абсолютное различие между группами по частоте развития ВТЭ достигало 6% (показатель ЧБНЛ составлял 17) и было обусловлено в основном менее высокой частотой развития эмболии легочной артерии в группе апиксабана по сравнению с группой плацебо. Данные о частоте развития ВТЭ с клиническими проявлениями или случайно выявленных ВТЭ через 6 мес в группе плацебо, которая достигала 10,2%, соответствует такой частоте в исследованиях, выполненных ранее, в которые были включены больные раком с оценкой по шкале Khorana 2 балла или более [4]. Результаты анализа, включавшего данные, которые были получены в период приема исследуемых препаратов, свидетельствовали о более выраженных преимуществах терапии (отношение риска 0,14 при 95% ДИ от 0,05 до 0,42) по сравнению с преимуществами, которые отмечали в ходе ранее выполненных исследований по оценке эффективности профилактики тромбоэмболий с помощью парентерального применения препаратов [5, 6]. Причина таких различий остается неизвестной, но использование различных препаратов и режим дозирования 2 раза в сутки могли отчасти обусловливать выявленные различия.

3. Какова была частота развития тяжелых кровотечений в исследовании AVERT ?

Частота развития тяжелых кровотечений была выше в группе апиксабана по сравнению с группой плацебо по данным модифицированного анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение (в группе апиксабана и группе плацебо такая частота составляла 3,5 и 1,8% соответственно; отношение риска 2,00 при 95% ДИ от 1,01 до 3,95; показатель ЧБНЛ для развития 1 тяжелого кровотечения достигал 59), но такая частота в группе апиксабана по сравнению с группой плацебо не была выше по данным анализа, выполненного для периода приема исследуемых препаратов (2,1 и 1,1% соответственно; отношение риска 1,89 при 95% ДИ от 0,39 до 9,24%; показатель ЧБНЛ для развития 1 тяжелого кровотечения в таком случае достигал 100). Различия между группами по частоте развития тяжелых кровотечений в основном были обусловлены более высокой частотой развития кровотечений из желудочно-кишечного тракта, а также гематурии и гинекологических кровотечений в группе апиксабана по сравнению с группой плацебо. Такие данные совпадают с результатами ранее выполненных исследований по оценке эффектов прямых пероральных антикоагулянтов с участием больных с активными формами рака [7, 8]. Причем было установлено, что тяжелые кровотечения развились в основном у больных, которые были включены в исследование в связи с наличием рака органов желудочно-кишечного тракта или рака органов женской репродуктивной системы. Следует, однако, отметить, что очень тяжелые кровотечения (относящиеся ко 2-й категории или выше) диагностировали лишь в 20% случаев всех тяжелых кровотечений, а частота развития таких очень тяжелых кровотечений была сходной в группе апиксабана и группе плацебо. Не были зарегистрированы случаи развития смертельных кровотечений или кровотечений в жизненно важные органы. Причем частота развития клинически значимых нетяжелых кровотечений через 6 мес после рандомизации в группе апиксабана была меньше (7,3%), чем по данным ранее выполненных исследований, включавших больных раком, у которых оценка по шкале Khorana составляла 3 балла или более и применялась профилактика тромбозов в течение 3 мес [9].

4. Влиял ли прием апиксабана на риск смерти в исследовании AVERT ?

Результаты исследования AVERT свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами по общей смертности. Вероятно, это было обусловлено включением в исследование большого числа больных с запущенными стадиями, которые становились наиболее частой причиной смерти. Несмотря на то что идеальным можно считать снижение общей смертности за счет профилактики ВТЭ, чтобы установить такое влияние, необходимо выполнение исследований с другим протоколом и с бо́льшим объемом выборки.

5. Можно ли сравнить результаты исследования AVERT с результатами других исследований по оценке эффективности применения антикоагулянтов у больных раком?

При сравнении результатов разных исследований по оценке эффективности вмешательств, направленных на профилактику ВТЭ, неизбежны систематические ошибки, которые обусловлены включением в исследование больных с разными типами рака.

6. В какой степени результаты исследования AVERT можно распространять на широкий круг больных раком?

В исследование AVERT было включено много больных раком органов женской репродуктивной системы, а также больных с лимфомами и раком поджелудочной железы, но было небольшое число больных раком толстой и прямой кишки или раком предстательной железы. Впрочем, можно было предполагать включение небольшого числа больных с такой локализацией рака, так как в соответствии со шкалой Khorana последние локализации рака не сопровождаются высоким риском развития ВТЭ. Авторы исследования AVERT отмечают современный уровень лечения рака у больных, включенных в него; причем приемлемость включения больных с разными типами рака в исследование тщательно оценивалась, так что можно предположить, что полученные результаты можно распространять на широкий круг больных раком, у которых применялись разные методы лечения рака. Следует, однако, отметить, что ограниченный объем выборки не позволяет сделать определенные выводы о частоте развития неблагоприятных исходов, связанных с определенным типом рака или определенным типом химиотерапии. Кроме того, нельзя не учитывать, что только у 5,9% больных имелась дисфункция почек, которую диагностировали при снижении клиренса до 50 мл/мин или менее, поэтому полученные результаты могут быть применимы только у больных с нарушением функции почек, так как для таких больных имеются данные о более высоком риске кровотечения по сравнению с больными с нормальной функцией почек.