ИМ — инфаркт миокарда

НГК — натрий-глюкозный котранспортер

СД — сахарный диабет

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССЗОА — сердечно-сосудистое заболевание, обусловленное атеросклерозом

ТОССЗ — тяжелые осложнения сердечно-сосудистых заболеваний

ФР — факторы риска

ХБП — хроническая болезнь почек

Дапаглифлозин представляет собой селективный ингибитор натрий-глюкозного котранспортера (НГК) 2-го типа, который блокирует реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах почек и способствует глюкозурии [1—3]. Ранее были получены данные о благоприятном влиянии применения ингибиторов НГК 2-го типа на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая снижение риска госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН), преимущественно у больных с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и установленным диагнозом ССЗ [4—6]. Кроме того, в ходе выполнения таких исследований были получены данные о замедлении прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) за счет применения ингибиторов НГК 2-го типа [4, 5, 7—9].

Оценить влияние приема дапаглифлозина на частоту развития осложнений ССЗ и ХБП у широкого круга больных с СД 2-го типа при наличии сердечно-сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом (ССЗОА), или риска развития таких заболеваний.

Международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы; медиана продолжительности наблюдения 4,2 года.

В исследование включали больных с СД 2-го типа в возрасте 40 лет, характеристики которых соответствовали следующим критериям:

— уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) 6,5% и более, но менее 12%;

— клиренс креатинина 60 мл/мин и более;

— несколько факторов риска (ФР) развития ССЗОА или установленный диагноз ССЗОА, сосудисто-мозговое заболевание (клинически явная ишемическая болезнь сердца, сосудисто-мозговое заболевание ишемической природы или заболевание периферических артерий);

— при наличии только ФР развития ССЗОА возраст мужчин и женщин должен был быть не моложе 55 и 60 лет соответственно, если у них было не менее 1 известного ФР, включая артериальную гипертонию, дислипидемию (холестерин липопротеинов низкой плотности более 3,36 ммоль/л или применение гиполипидемической терапии) и использование табака.

Подробно исходные характеристики участников исследования представлены в таблице.

Во время вводного периода все участники принимали плацебо с использованием простого слепого метода и у них выполняли анализы крови и мочи. После завершения такого периода участников, характеристики которых продолжали соответствовать критериям включения и исключения, в соотношении 1:1 рандомизированно с использованием двойного слепого метода распределяли в группу приема дапаглифлозина по 10 мг 1 раз в сутки и группу плацебо. Другие гипогликемические препараты (кроме применяемых без использования слепого метода ингибировов НГК 2-го типа, пиоглитазона или розиглитазона) применяли по усмотрению лечащего врача. Участники должны были посещать исследовательский центр каждые 6 мес до завершения исследования и получения результатов лабораторной и клинической оценки безопасности и степени соблюдения предписанного режима терапии. Кроме того, в период между посещениями исследовательского центра с участниками каждые 3 мес связывались по телефону.

Основной комбинированный показатель безопасности: частота развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний — ТОССЗ (смерть от осложнений ССЗ, инфаркт миокарда — ИМ или ишемический инсульт).

Основные комбинированные показатели эффективности:

— частота развития ТОССЗ (смерть от осложнений ССЗ, ИМ или ишемический инсульт);

— смертность от осложнений ССЗ и частота госпитализаций по поводу СН.

Дополнительные показатели эффективности:

— комбинированный показатель частоты развития ХБП (снижение на 40% и более расчетной скорости клубочковой фильтрации до менее 60 мл/мин на 1,73 м², впервые развившаяся терминальная стадия почечной недостаточности или смерть от ХБП или ССЗ);

— общая смертность.

Безопасность оценивали с помощью анализа, выполняемого для проверки гипотезы о том, что прием дапаглифлозина не менее безопасен, чем прием плацебо, по влиянию на риск развития ТОССЗ. В соответствии с рекомендациями Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов результаты такого анализа должны свидетельствовать о том, что верхняя граница 95% ДИ отношения риска развития ТОССЗ для двустороннего критерия составляет 1,3 при одностороннем уровне α=0,023 (после учета результатов 2 промежуточных анализов). В случае подтверждения гипотезы о не меньшей безопасности применения дапаглифлозина по сравнению с плацебо предполагали оценивать 2 показателя эффективности: частоту развития ТОССЗ и комбинированный показатель частоты развития таких исходов, как смерть от осложнений ССЗ и госпитализация по поводу С.Н. Оценка этих показателей должна была быть параллельной при двустороннем уровне α=0,023 для каждого из них. В случае статистически значимого снижения любого из этих показателей уровень α мог быть изменен для проверки других показателей эффективности при уровне α=0,046 для двустороннего критерия. В случае статистически значимой эффективности по обоим показателям с использованием иерархического подхода анализировали дополнительные показатели при уровне α=0,046 для обоих показателей.

В соответствии с оригинальным протоколом исследования для развития не менее 1390 неблагоприятных клинических исходов в исследование требовалось включить примерно 17 150 участников при продолжительности наблюдения не менее 3 лет. Такое число участников обеспечивало 85% статистическую мощность исследования для выявления снижения на 15% частоты развития ТОССЗ в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо при уровне α=0,046 для двустороннего критерия, а также статистическую мощность более 99% для подтверждения гипотезы о не менее высокой безопасности применения дапаглифлозина по сравнению с плацебо, которую оценивали по влиянию на риск развития ТОССЗ.

В анализ основных показателей безопасности и эффективности включали данные о 17 160 участников, которые были рандомизированы. Из анализа были исключены данные 30 участников, включенных в исследование в одном центре. Причиной исключения этих данных были существенные нарушения принципов Качественной клинической практики в указанном центре в ходе выполнения другого исследования, что было основанием для сомнений в достоверности полученных данных.

Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что у всех участников исследования применялось назначенное лечение, с использованием данных о подтвержденных клинических исходах. Для основных показателей предоставляли отношения рисков и 95% ДИ с указанием значений p, которые были получены в ходе выполнения анализа продолжительности периода до развития неблагоприятных клинических исходов. Такой анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, в который включали данные обо всех участниках. Все виды анализа выполняли с использованием стратификации в зависимости от наличия или отсутствия при включении в исследование ССЗОА (установленный диагноз ССЗОА или несколько факторов риска развития ССЗОА) и гематурии. После выполнения анализа безопасности (частота развития ТОССЗ) оценивали другие показатели безопасности, в которые были включены данные об участниках, у которых оценивали безопасность (все участники, которые приняли хотя бы одну дозу дапаглифлозина или плацебо). Для показателей безопасности указывали значение p, рассчитанное без учета множественных сравнений.

В целом 25698 участников были включены во вводную фазу исследования с применением плацебо. После завершения такого периода выполнялась рандомизация, и 17 160 участников были включены в основную часть исследования с использованием двойного слепого метода (у 10 186 участников при включении не было диагностированных ССЗОА). В группу дапаглифлозина и группу плацебо были включены 8582 и 8578 участников соответственно.

Данные, полученные в ходе выполнения анализа основного показателя безопасности, свидетельствовали о том, что применение дапаглифлозина удовлетворяет заранее принятым требованиям к результатам анализа для проверки гипотезы о не менее высокой безопасности приема дапаглифлозина по сравнению с плацебо, которую оценивали по риску развития ТОССЗ (верхняя граница 95% ДИ отношения риска должна была быть менее 1,3 при p<0,001 для анализа, выполненного в целях проверки гипотезы о не менее высокой безопасности приема дапаглифлозина по сравнению с плацебо).

Результаты анализа двух основных показателей эффективности свидетельствовали о том, что прием дапаглифлозина по сравнению с плацебо не приводил к снижению частоты развития ТОССЗ (такие осложнения в группе дапаглифлозина и группе плацебо развились у 8,8 и 9,4% участников соответственно; отношение риска 0,93 при 95% ДИ от 0,84 до 1,03; p=0,17), но обусловливал снижение комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ и частоты госпитализаций по поводу СН (такие исходы в группе дапаглифлозина и группе плацебо развились у 4,9 и 5,8% участников соответственно; отношение риска 0,83 при 95% ДИ от 0,73 до 0,95; p=0,005), что отражало менее высокую частоту госпитализаций по поводу СН (отношение риска 0,73 при 95% ДИ от 0,61 до 0,88) в отсутствие статистически значимых различий между группами по смертности от осложнений ССЗ (отношение риска 0,98 при 95% ДИ от 0,82 до 1,17). Почечная недостаточность в группе дапаглифлозина и группе плацебо развивалась у 4,3 и 5,6% участников соответственно (отношение риска 0,76 при 95% ДИ от 0,67 до 0,87), а общая смертность достигала 6,2 и 6,6% соответственно (отношение риска 0,93 при 95% ДИ от 0,82 до 1,04). Частота развития диабетического кетоацидоза была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо и составляла 0,3 и 0,1% соответственно (p=0,02), как и частота развития инфекции половых органов, которая приводила к прекращению применения исследуемого препарата или считалась тяжелым нежелательным явлением, — 0,9 и 0,1% соответственно (p<0,001).

У больных с СД 2-го типа и ССЗОА или риском развития такого заболевания прием дапаглифлозина по сравнению с плацебо:

— не приводит ни к снижению, ни к увеличению риска развития ТОССЗ, но

— обусловливает снижение комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ или частоты госпитализаций по поводу СН, что в первую очередь обусловлено снижением частоты госпитализаций по поводу СН.

1. Каковы наиболее клинически значимые результаты исследования DECLARE - TIMI 58?

Во-первых, результаты исследования DECLARE-TIMI 58 свидетельствовали о том, что у широкого круга больных с СД 2-го типа прием дапаглифлозина не менее безопасен, чем плацебо, по данным оценки с помощью комбинированного показателя безопасности, включавшего частоту развития таких ТОССЗ, как смерть от осложнений ССЗ, ИМ или ишемический инсульт, но не приводил к статистически значимому снижению частоты развития ТОССЗ. Применение дапаглифлозина по сравнению с плацебо приводило к статистически значимому снижению другого заранее определенного основного показателя эффективности, т. е. комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ и частоты госпитализаций по поводу СН, что отражало снижение частоты госпитализаций по поводу СН.

2. Насколько устойчивым было влияние приема дапаглифлозина на частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и частоту прогрессирования ХБП в подгруппах участников с определенными характеристиками?

Снижение риска развития неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты госпитализаций по поводу СН, при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо было устойчивым во многих подгруппах участников в зависимости от определенных характеристик, что подтверждает возможность предупреждения госпитализаций по поводу СН у широкого круга больных независимо от наличия или отсутствия ССЗОА или СН при включении в исследование. Учитывая, что у большинства участников не было в анамнезе СН, профилактику СН следует считать особенно важной. Продолжающееся исследование специально посвящено оценке эффективности применения дапаглифлозина у больных с С.Н. Кроме того, результаты исследования свидетельствовали об устойчивом положительном влиянии приема дапаглифлозина по сравнению с плацебо на частоту прогрессирования ХБП независимо от наличия или отсутствия ССЗОА, СН или хронической почечной недостаточности при включении в исследование.

3. Что добавили результаты исследования DECLARE - TIMI 58 к имеющейся доказательной информации об эффек тивности и безопасности применения ингибиторов НГК 2-го ти па для профилактики осложнений ССЗ?

На основании результатов ранее выполненных РКИ в современных клинических рекомендациях по тактике лечения больных с СД основное внимание уделяется использованию ингибиторов НГК 2-го типа при лечении больных с сопутствующими ССЗОА [10—13]. Данные, полученные в ходе исследования DECLARE-TIMI 58, позволяют предположить, что у больных с СД без сопутствующих ССЗОА применение ингибиторов НГК 2-го типа позволяет предотвратить тяжелые неблагоприятные клинические исходы, особенно госпитализацию по поводу СН, а также, возможно, снизить вероятность прогрессирования ХБП. Кроме того, результаты исследования DECLARE-TIMI 58 дополнили имеющуюся информацию о безопасности применения препаратов, относящихся к классу ингибиторов НГК 2-го типа, которая была основана на относительно ограниченных данных. Так, имелись противоречивые данные о возможности увеличения частоты развития инсульта, ампутаций конечности и переломов при применении разных ингибиторов НГК 2-го типа [4, 5, 14, 15]. При анализе данных, специально собираемых в ходе исследования DECLARE-TIMI 58, не было отмечено увеличения риска развития инсульта, выполнения ампутаций или переломов при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо. В отличие от данных об увеличении риска развития рака мочевого пузыря, которые были получены ранее в небольших исследованиях дапаглифлозина, результаты исследования DECLARE-TIMI 58 свидетельствовали о менее высокой частоте развития рака мочевого пузыря при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо. Частота развития диабетического кетоацидоза в группе дапаглифлозина была выше, чем в группе плацебо, что совпадает с результатами ранее выполненных исследований других ингибиторов НГК 2-го типа [5, 16]. Следует, однако, отметить небольшую частоту этого нежелательного явления, которая составляла менее 0,1%. Частота инфекций половых органов была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо, при этом различия между группами по частоте развития гангрены Фурнье отсутствовали.

4. Какую роль играют результаты исследования DECLARE - TIMI 58 для уточнения механизмов действия ингибиторов НГК 2-го типа?

Результаты исследования DECLARE-TIMI 58 позволили подтвердить и уточнить механизмы действия препаратов, относящихся к классу ингибиторов НГК 2-го типа. Так, стало более очевидно, что применение ингибиторов НГК 2-го типа в первую очередь приводит к профилактике неблагоприятных исходов, обусловленных СН и ХБП, а не к снижению риска развития осложнений ССЗОА. Такие данные соответствуют представлениям об основном механизме действия ингибиторов НГК 2-го типа, который связан с влиянием на почки, а также механизмах, которые опосредуются таким влиянием, включая натрийурез, снижение артериального давления, усиление канальцево-клубочковой обратной связи, снижение сосудистого сопротивления и улучшение функции эндотелия [5, 17—20].

Во-вторых, несмотря на то что применение ингибиторов НГК 2-го типа в целом приводит к небольшому снижению риска развития ТОССЗ у больных с ССЗОА, такого влияния не было отмечено в подгруппе участников с несколькими ФР развития ССЗОА [5]. Эти данные отличаются от надежных и устойчивых результатов, свидетельствующих о снижении риска развития СН и ХБП, которые не зависели от определенных характеристик участников исследований.

5. Как можно объяснить различия результатов исследования DECLARE - TIMI 58 и ранее выполненных исследований ингибиторов НГК 2-го типа?

В ходе выполнения исследования DECLARE-TIMI 58 не удалось установить снижение смертности от осложнений ССЗ или общей смертности при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо, что не отличается от результатов исследования EMPA-REG OUTCOME. Несмотря на то что такие различия могли быть обусловлены различиями самих препаратов, относящихся к классу ингибиторов НГК 2-го типа, по мнению авторов исследования DECLARE-TIMI 58, это могло быть обусловлено другими факторами. В частности, различиями протоколов исследований, в том числе ограничением включения в исследование DECLARE-TIMI 58 участников со сниженным клиренсом креатинина (не допускалось включение участников с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин). Учитывая, что механизм действия ингибиторов НГК 2-го типа обусловлен влиянием на почки, а также результаты ранее выполненных исследований, свидетельствующих о том, что у больных с СД и ХБП можно предполагать более высокую, чем у других больных с СД и сохраненной функцией почек, эффективность применения ингибиторов НГК 2-го типа, вполне вероятно, что исключение больных с нарушением функции почек из исследования EMPA-REG OUTCOME могло уменьшить выраженность влияния приема эмпаглифлозина на смертность [21, 22]. В целом в исследовании DECLARE-TIMI 58 смертность была меньше, чем в исследовании EMPA-REG OUTCOME, что также позволяет объяснить различия результатов исследований. Наконец, возможно, отсутствие преимуществ применения дапаглифлозина по влиянию на смертность от осложнений ССЗ могло быть случайным, так как диапазон доверительного интервала был широким.

6. Какие ограничения исследования DECLARE - TIMI 58 можно отметить?

На основании результатов других исследований ингибиторов НГК 2-го типа, которые были получены в период выполнения исследования DECLARE-TIMI 58 и свидетельствовали о том, что влияние на частоту госпитализаций по поводу СН было главным преимуществом применения препаратов, относящихся к такому классу, оцениваемые показатели были изменены. Такие изменения были сделаны в соответствии с принципами выполнения адаптивных исследований [23], а также при сохранении слепого метода и в отсутствие информации о влиянии приема дапаглифлозина по сравнению с плацебо на частоту развития ТОССЗ. Несмотря на положительные результаты исследования DECLARE-TIMI 58 по влиянию на основной показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты госпитализаций по поводу СН, разделение уровня α в отсутствие увеличения объема выборки могло уменьшать статистическую мощность исследования.

Авторы исследования DECLARE-TIMI 58 отметили, что в него был включен широкий круг больных с СД как с ССЗОА, так и в его отсутствие. Нельзя исключить, что у некоторых участников имелись недиагностированное ССЗОА или С.Н. Кроме того, требование соблюдения предписанного режима приема плацебо в течение вводного периода могло привести к выбыванию из исследования до рандомизации больных, которым было трудно соблюдать предписанный режим терапии.