ФК — фолиевая кислота

В Китае инсульт считается основной причиной смерти, а в других странах в целом инсульт занимает 2-е по частоте место среди причин смерти.

Первичная профилактика инсульта представляется особенно важной, так как 77% всех инсультов составляют первые инсульты.

Остается неопределенность мнения по поводу эффективности применения фолиевой кислоты (ФК) с целью первичной профилактики инсульта в связи с ограниченностью и противоречивостью имеющихся данных.

Большинство РКИ было разработано для оценки эффективности применения ФК с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистого заболевания и свидетельствовало об отсутствии положительного эффекта, несмотря на то что результаты отдельных исследований и мета-анализов позволяли предположить специфичное снижение риска развития инсульта.

Тромбоциты играют важную роль в патогенезе сосудистых заболеваний. В ходе ранее выполненных исследований изучали роль тромбоцитов в острую фазу инсульта. Только в одном проспективном исследовании оценивали связь между числом тромбоцитов и риском развития инсульта в отсутствие исследований по оценке связи между числом тромбоцитов и риском развития первого инсульта.

Цель исследования состояла в проверке следующей гипотезы:

— сочетание низкого числа тромбоцитов в крови и повышенной концентрации гомоцистеина в крови приводит к увеличению риска развития первого инсульта;

— прием ФК в таких случаях обусловливает более высокую эффективность для профилактики инсульта.

Ретроспективное обсервационное исследование, включавшее данные об участниках РКИ CSPPT (China Stroke Primary Prevention Trial).

Исследование CSPPT (China Stroke Primary Prevention Trial) было разработано для проверки гипотезы о том, что сочетанный прием эналаприла и ФК для профилактики первого инсульта более эффективен, чем изолированный прием эналаприла у взрослых больных с артериальной гипертонией, которые живут в Китае. В исследование в целом были включены 20 702 участников (средний возраст 60±7,5 года). В группу эналаприла в сочетании с ФК и группу изолированного приема эналаприла были включены 10 348 и 10 354 участников соответственно.

Результаты исследования CSPPT свидетельствовали о том, что прием эналаприла в сочетании с ФК приводит к статистически значимому снижению риска развития инсульта на 21% (отношение риска 0,79 при 95% ДИ от 0,68 до 0,93; p=0,003 для лог-рангового критерия).

В данный анализ были включены данные о 10 789 участниках исследования CSPPT (средний возраст 59,5 года; 38% — мужчины без инсульта и инфаркта миокарда в анамнезе), которые были распределены в группу приема 10 мг эналаприла и 0,8 мг ФК (n=5408) или группу изолированного приема 10 мг эналаприла (n=5381).

В ходе выполнения анализа больные были разделены на группы в соответствии с 4 квартилями определенного числа тромбоцитов в крови:

— 1-й квартиль: менее 210 · 10⁹/л,

— 2-й квартиль: от 210 · 10⁹/л до менее 248 · 10⁹/л,

— 3-й квартиль: от 248 · 10⁹/л до менее 291 · 10⁹/л,

— 4-й квартиль: 291 · 10⁹/л и более.

В течение в среднем 4,2 года в целом первый инсульт развился у 371 участника; частота развития инсульта составляла:

— 3,3% в подгруппе участников с большим числом тромбоцитов (соответствующим 2—4-му квартилю) и низкой концентрацией гомоцистеина (менее 15 мкмоль/л).

— 5,6% в подгруппе участников с небольшим числом тромбоцитов (соответствующим 1-му квартилю) и высокой концентрацией гомоцистеина (15 мкмоль/л и более).

В подгруппе высокого риска после приема ФК риск развития инсульта снизился на 73% (отношение риска 0,27 при 95% ДИ от 0,11 до 0,64; p=0,003) в отсутствие статистически значимого снижения в подгруппе низкого риска.

Подгруппа больных с артериальной гипертонией, живущих в Китае, у которых имеется сниженное число тромбоцитов и повышенный уровень гомоцистеина в крови, характеризуется наиболее высоким риском развития инсульта, но такой риск снижается на 73% за счет применения ФК.

В случае подтверждения полученных данных сниженное число тромбоцитов и повышенный уровень гомоцистеина в крови могут служить биомаркерами для выявления лиц с высоким риском развития инсульта, у которых особенно эффективным может быть применение ФК.

1. Каково значение выполненного анализа?

В ходе выполнения вторичного анализа, включившего данные о 10 789 участниках исследования CSPPT, выявлено, что сочетание сниженного числа тромбоцитов (соответствующего нижнему квартилю) и повышенной концентрацией гомоцистеина в крови (15 мммоль/л и более) было связано с увеличением риска развития инсульта. В такой подгруппе прием ФК по сравнению с плацебо приводил к снижению риска развития инсульта на 73% (отношение риска 0,27 при 95% ДИ от 0,11 до 0,64; p=0,003).

2. Нельзя ли считать парадоксальным увеличение риска развития инсульта у больных с небольшим числом тромбоцитов в крови?

По мнению авторов редакционной статьи [1], лишь на первый взгляд полученные результаты анализа могут показаться парадоксальными. Действительно, тромбоцитоз с очень высоким числом тромбоцитов в крови сопровождается увеличением риска развития инсульта [2]. Однако на самом деле установленная в результате анализа обратная связь между числом тромбоцитов и риском развития инсульта, а также между низким числом тромбоцитов и более выраженным эффектом приема ФК представляется вполне закономерной по трем причинам, которые выделили в редакционной статье J.D. Spence и V. Hachinski [1].

3. Как можно объяснить эффективность приема фолиевой кислоты для снижения риска развития инсульта?

Во-первых, эффективность любой терапии выше при более высоком риске развития осложнений. Именно поэтому для подтверждения эффективности вмешательства при низком риске развития осложнений требуется больший объем выборки. Снижение артериального давления более выражено в подгруппе участников с более высоким артериальным давлением, а по данным исследования CSPPT, снижение риска развития инсульта было более выраженным в подгруппе участников с концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности более 5,18 ммоль/л (снижение риска развития инсульта на 30% по сравнению с его снижением на 21% в целом, по данным анализа, включавшего всех участников исследования) [3]. Аргументы против применения статинов у лиц пожилого возраста можно считать ложными, так как их не включали в РКИ, а с учетом более высокого риска преимущества приема статинов у них могут быть более выраженными [4].

Во-вторых, представляются правдоподобными объяснения связи между низким числом тромбоцитов и риском развития инсульта. Авторы анализа предполагают, что высокая концентрация гомоцистеина в крови может приводить к снижению числа тромбоцитов в крови за счет отрицательного влияния на функцию эндотелия и повышения адгезии тромбоцитов к стенкам сосудов, в которых имеется атеросклероз. Такие предположения соответствуют данным о связи между более низким числом тромбоцитов и повышенным риском развития инсульта [5] и смерти после операции коронарного шунтирования [6]. Гомоцистеин представляет собой фактор свертывания [7], который влияет на образование как белых тромбов (агрегаты тромбоцитов, которые образуются на внутренней стенке артерий в условиях быстрого кровотока), так и красных тромбов (сеть из полимеров фибрина с включениями эритроцитов, которая образуется в условиях стаза кровотока) [8, 9]. У больных со стенозом сонных артерий в отсутствие клинических проявлений концентрация гомоцистеина в крови статистически значимо выше в подгруппе больных, у которых по данным транскраниального допплеровского исследования отмечались микроэмболы (16,2±10,07 и 10,1± 4,53 ммоль/л соответственно; p<0,0001), а применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии приводило к уменьшению числа микроэмболов у больных со стенозом сонных артерий [10].

Кроме того, у больных с меньшим числом тромбоцитов и более высокой концентрацией гомоцистеина в крови могла быть большая вероятность более высокого риска развития инсульта в связи с дефицитом витамина B₁₂. Известно, что у лиц с достаточным уровнем ФК в крови основным пищевым фактором, определяющим высокую концентрацию ФК, становится дефицит витамина В₁₂ [11, 12].

В-третьих, распространенные представления, что применение витаминов группы В не приводит к снижению риска развития инсульта, следует признать ошибочными. В настоящее время стало очевидным, что в ходе выполнения ранних исследований вред, обусловленный применением цианокобаламина в подгруппе участников с нарушенной функцией почек, мог затруднять установление преимуществ применения витаминов группы В в подгруппе участников с нормальной функцией почек. Такие эффекты были установлены в ходе выполнения мета-анализов по оценке эффективности применения витаминов группы В для снижения концентрации гомоцистеина в крови, в которых выполнялась стратификация в зависимости от функции почек и дозы цианокобаламина [13]. Среди исследований по оценке эффективности применения витаминов группы В на уровень гомоцистеина в крови наиболее выраженное снижение риска развития инсульта (на 43%) отмечалось во французском исследовании SU.FOL.OM3 [14], в котором функция почек была наиболее высокой по сравнению с другими исследованиями (средняя концентрация креатинина в данном исследовании составляла 78 мкмоль/л при 95% ДИ от 70 до 88 мкмоль/л, в то время как в исследовании Vitamin Intervention for Stroke Prevention [15] она достигала 99,9±55,7 мкмоль/л), а доза цианокобаламина была намного меньше (20 и 400 мг или более в день соответственно).

4. Какие перспективы для дальнейших исследований могут быть обусловлены полученными результатами анализа исследования CSPPT?

Результаты выполненного анализа не только требуют подтверждения в ходе выполнения РКИ, но, по мнению авторов редакционной статьи [1], расширяют возможности для практического применения данных, полученных в ходе выполнения исследования CSPPT. Следует отметить, что на каждый инсульт с клиническими проявлениями приходятся 5 так называемых бессимптомных инсультов. Однако термин «бессимптомный инсульт» нельзя считать приемлемым, так как у больных, перенесших инсульт без клинических проявлений, развиваются когнитивные нарушения и имеются слабовыраженные неврологические симптомы [16]. Учитывая более высокую распространенность «бессимптомных» сосудисто-мозговых заболеваний по сравнению с инсультами с клиническими проявлениями, можно считать обоснованной необходимость выполнения исследования по оценке эффективности применения ФК при лечении больных с инсультами без клинических проявлений, у которых имеется небольшое число тромбоцитов и высокий уровень гомоцистеина в крови.

5. В какой степени отражена обоснованность применения фолиевой кислоты в публикациях и клинических рекомендациях?

Опубликованные данные о лечении деменции в определенной степени соответствуют полученным результатам анализа. В согласованном документе, включающем обзор имеющихся доказательных данных, указано на обоснованность дополнительного применения ФК у лиц с деменцией [17]. Однако, по мнению J.D. Spence и V. Hachinski [1], при любой тяжелой деменции имеется сосудистый компонент; он отмечается в 61% случаев лобно-височной деменции, а у больных болезнью Альцгеймера частота сосудистого компонента составляет от 55% в 55 лет до 82% в возрасте 83 лет [18]. Более того, наличие сосудистого компонента увеличивает в 2 раза вероятность развития деменции [18, 19]. Следовательно, некоторые преимущества дополнительного применения витаминов группы В могут влиять на профилактику сосудисто-мозговых заболеваний, не имеющих явных клинических проявлений.

6. Каково практическое значение результатов анализа данных об участниках исследования CSPPT?

Поскольку существует двунаправленная связь между риском развития инсульта и деменции [20], выявление больных, имеющих риск развития инсульта и деменции, может быть полезным, если у них определяются небольшое число тромбоцитов и высокая концентрация гомоцистеина в крови. Полученные данные о снижении риска развития инсульта за счет применения ФК могут иметь большое практическое значение для снижения риска развития инсульта и деменции в регионах мира, где не принято добавлять ФК в пищу. Недавно полученные данные о вреде применения цианокобаламина у лиц с нарушенной функцией почек, которые ограничивали возможность выявления преимуществ применения витаминов группы В в ранних исследованиях, позволяют предположить, что применение метилкобаламина может использоваться вместо цианокобаламина [1, 13]. Результаты анализа данных об участниках исследования CSPPT делают правомочным такое предположение. Однако для подтверждения обоснованности такой тактики необходимы дальнейшие исследования по оценке эффективности применения метилкобаламина для профилактики инсульта и деменции.