Влияние числа тромбоцитов в крови на эффективность применения фолиевой кислоты для профилактики первого инсульта: ретроспективное обсервационное исследование, включавшее данные об участниках РКИ CSPPT (China Stroke Primary Prevention Trial)

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2018;11(2): 21-23

Просмотров : 195

Загрузок :

Как цитировать

Влияние числа тромбоцитов в крови на эффективность применения фолиевой кислоты для профилактики первого инсульта: ретроспективное обсервационное исследование, включавшее данные об участниках РКИ CSPPT (China Stroke Primary Prevention Trial). Доказательная кардиология (электронная версия). 2018;11(2):21-23.

ФК — фолиевая кислота

Предпосылки к проведению исследования

В Китае инсульт считается основной причиной смерти, а в других странах в целом инсульт занимает 2-е по частоте место среди причин смерти.

Первичная профилактика инсульта представляется особенно важной, так как 77% всех инсультов составляют первые инсульты.

Остается неопределенность мнения по поводу эффективности применения фолиевой кислоты (ФК) с целью первичной профилактики инсульта в связи с ограниченностью и противоречивостью имеющихся данных.

Большинство РКИ было разработано для оценки эффективности применения ФК с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистого заболевания и свидетельствовало об отсутствии положительного эффекта, несмотря на то что результаты отдельных исследований и мета-анализов позволяли предположить специфичное снижение риска развития инсульта.

Тромбоциты играют важную роль в патогенезе сосудистых заболеваний. В ходе ранее выполненных исследований изучали роль тромбоцитов в острую фазу инсульта. Только в одном проспективном исследовании оценивали связь между числом тромбоцитов и риском развития инсульта в отсутствие исследований по оценке связи между числом тромбоцитов и риском развития первого инсульта.

Цель исследования

Цель исследования состояла в проверке следующей гипотезы:

— сочетание низкого числа тромбоцитов в крови и повышенной концентрации гомоцистеина в крови приводит к увеличению риска развития первого инсульта;

— прием ФК в таких случаях обусловливает более высокую эффективность для профилактики инсульта.

Схема исследования

Ретроспективное обсервационное исследование, включавшее данные об участниках РКИ CSPPT (China Stroke Primary Prevention Trial).

Материал и методы исследования

Исследование CSPPT (China Stroke Primary Prevention Trial) было разработано для проверки гипотезы о том, что сочетанный прием эналаприла и ФК для профилактики первого инсульта более эффективен, чем изолированный прием эналаприла у взрослых больных с артериальной гипертонией, которые живут в Китае. В исследование в целом были включены 20 702 участников (средний возраст 60±7,5 года). В группу эналаприла в сочетании с ФК и группу изолированного приема эналаприла были включены 10 348 и 10 354 участников соответственно.

Результаты исследования CSPPT свидетельствовали о том, что прием эналаприла в сочетании с ФК приводит к статистически значимому снижению риска развития инсульта на 21% (отношение риска 0,79 при 95% ДИ от 0,68 до 0,93; p=0,003 для лог-рангового критерия).

В данный анализ были включены данные о 10 789 участниках исследования CSPPT (средний возраст 59,5 года; 38% — мужчины без инсульта и инфаркта миокарда в анамнезе), которые были распределены в группу приема 10 мг эналаприла и 0,8 мг ФК (n=5408) или группу изолированного приема 10 мг эналаприла (n=5381).

Результаты

В ходе выполнения анализа больные были разделены на группы в соответствии с 4 квартилями определенного числа тромбоцитов в крови:

— 1-й квартиль: менее 210 · 109/л,

— 2-й квартиль: от 210 · 109/л до менее 248 · 109/л,

— 3-й квартиль: от 248 · 109/л до менее 291 · 109/л,

— 4-й квартиль: 291 · 109/л и более.

В течение в среднем 4,2 года в целом первый инсульт развился у 371 участника; частота развития инсульта составляла:

— 3,3% в подгруппе участников с большим числом тромбоцитов (соответствующим 2—4-му квартилю) и низкой концентрацией гомоцистеина (менее 15 мкмоль/л).

— 5,6% в подгруппе участников с небольшим числом тромбоцитов (соответствующим 1-му квартилю) и высокой концентрацией гомоцистеина (15 мкмоль/л и более).

В подгруппе высокого риска после приема ФК риск развития инсульта снизился на 73% (отношение риска 0,27 при 95% ДИ от 0,11 до 0,64; p=0,003) в отсутствие статистически значимого снижения в подгруппе низкого риска.

Выводы

Подгруппа больных с артериальной гипертонией, живущих в Китае, у которых имеется сниженное число тромбоцитов и повышенный уровень гомоцистеина в крови, характеризуется наиболее высоким риском развития инсульта, но такой риск снижается на 73% за счет применения ФК.

В случае подтверждения полученных данных сниженное число тромбоцитов и повышенный уровень гомоцистеина в крови могут служить биомаркерами для выявления лиц с высоким риском развития инсульта, у которых особенно эффективным может быть применение ФК.

Вопросы и комментарии

1. Каково значение выполненного анализа?

В ходе выполнения вторичного анализа, включившего данные о 10 789 участниках исследования CSPPT, выявлено, что сочетание сниженного числа тромбоцитов (соответствующего нижнему квартилю) и повышенной концентрацией гомоцистеина в крови (15 мммоль/л и более) было связано с увеличением риска развития инсульта. В такой подгруппе прием ФК по сравнению с плацебо приводил к снижению риска развития инсульта на 73% (отношение риска 0,27 при 95% ДИ от 0,11 до 0,64; p=0,003).

2. Нельзя ли считать парадоксальным увеличение риска развития инсульта у больных с небольшим числом тромбоцитов в крови?

По мнению авторов редакционной статьи [1], лишь на первый взгляд полученные результаты анализа могут показаться парадоксальными. Действительно, тромбоцитоз с очень высоким числом тромбоцитов в крови сопровождается увеличением риска развития инсульта [2]. Однако на самом деле установленная в результате анализа обратная связь между числом тромбоцитов и риском развития инсульта, а также между низким числом тромбоцитов и более выраженным эффектом приема ФК представляется вполне закономерной по трем причинам, которые выделили в редакционной статье J.D. Spence и V. Hachinski [1].

3. Как можно объяснить эффективность приема фолиевой кислоты для снижения риска развития инсульта?

Во-первых, эффективность любой терапии выше при более высоком риске развития осложнений. Именно поэтому для подтверждения эффективности вмешательства при низком риске развития осложнений требуется больший объем выборки. Снижение артериального давления более выражено в подгруппе участников с более высоким артериальным давлением, а по данным исследования CSPPT, снижение риска развития инсульта было более выраженным в подгруппе участников с концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности более 5,18 ммоль/л (снижение риска развития инсульта на 30% по сравнению с его снижением на 21% в целом, по данным анализа, включавшего всех участников исследования) [3]. Аргументы против применения статинов у лиц пожилого возраста можно считать ложными, так как их не включали в РКИ, а с учетом более высокого риска преимущества приема статинов у них могут быть более выраженными [4].

Во-вторых, представляются правдоподобными объяснения связи между низким числом тромбоцитов и риском развития инсульта. Авторы анализа предполагают, что высокая концентрация гомоцистеина в крови может приводить к снижению числа тромбоцитов в крови за счет отрицательного влияния на функцию эндотелия и повышения адгезии тромбоцитов к стенкам сосудов, в которых имеется атеросклероз. Такие предположения соответствуют данным о связи между более низким числом тромбоцитов и повышенным риском развития инсульта [5] и смерти после операции коронарного шунтирования [6]. Гомоцистеин представляет собой фактор свертывания [7], который влияет на образование как белых тромбов (агрегаты тромбоцитов, которые образуются на внутренней стенке артерий в условиях быстрого кровотока), так и красных тромбов (сеть из полимеров фибрина с включениями эритроцитов, которая образуется в условиях стаза кровотока) [8, 9]. У больных со стенозом сонных артерий в отсутствие клинических проявлений концентрация гомоцистеина в крови статистически значимо выше в подгруппе больных, у которых по данным транскраниального допплеровского исследования отмечались микроэмболы (16,2±10,07 и 10,1± 4,53 ммоль/л соответственно; p<0,0001), а применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии приводило к уменьшению числа микроэмболов у больных со стенозом сонных артерий [10].

Кроме того, у больных с меньшим числом тромбоцитов и более высокой концентрацией гомоцистеина в крови могла быть большая вероятность более высокого риска развития инсульта в связи с дефицитом витамина B12. Известно, что у лиц с достаточным уровнем ФК в крови основным пищевым фактором, определяющим высокую концентрацию ФК, становится дефицит витамина В12 [11, 12].

В-третьих, распространенные представления, что применение витаминов группы В не приводит к снижению риска развития инсульта, следует признать ошибочными. В настоящее время стало очевидным, что в ходе выполнения ранних исследований вред, обусловленный применением цианокобаламина в подгруппе участников с нарушенной функцией почек, мог затруднять установление преимуществ применения витаминов группы В в подгруппе участников с нормальной функцией почек. Такие эффекты были установлены в ходе выполнения мета-анализов по оценке эффективности применения витаминов группы В для снижения концентрации гомоцистеина в крови, в которых выполнялась стратификация в зависимости от функции почек и дозы цианокобаламина [13]. Среди исследований по оценке эффективности применения витаминов группы В на уровень гомоцистеина в крови наиболее выраженное снижение риска развития инсульта (на 43%) отмечалось во французском исследовании SU.FOL.OM3 [14], в котором функция почек была наиболее высокой по сравнению с другими исследованиями (средняя концентрация креатинина в данном исследовании составляла 78 мкмоль/л при 95% ДИ от 70 до 88 мкмоль/л, в то время как в исследовании Vitamin Intervention for Stroke Prevention [15] она достигала 99,9±55,7 мкмоль/л), а доза цианокобаламина была намного меньше (20 и 400 мг или более в день соответственно).

4. Какие перспективы для дальнейших исследований могут быть обусловлены полученными результатами анализа исследования CSPPT?

Результаты выполненного анализа не только требуют подтверждения в ходе выполнения РКИ, но, по мнению авторов редакционной статьи [1], расширяют возможности для практического применения данных, полученных в ходе выполнения исследования CSPPT. Следует отметить, что на каждый инсульт с клиническими проявлениями приходятся 5 так называемых бессимптомных инсультов. Однако термин «бессимптомный инсульт» нельзя считать приемлемым, так как у больных, перенесших инсульт без клинических проявлений, развиваются когнитивные нарушения и имеются слабовыраженные неврологические симптомы [16]. Учитывая более высокую распространенность «бессимптомных» сосудисто-мозговых заболеваний по сравнению с инсультами с клиническими проявлениями, можно считать обоснованной необходимость выполнения исследования по оценке эффективности применения ФК при лечении больных с инсультами без клинических проявлений, у которых имеется небольшое число тромбоцитов и высокий уровень гомоцистеина в крови.

5. В какой степени отражена обоснованность применения фолиевой кислоты в публикациях и клинических рекомендациях?

Опубликованные данные о лечении деменции в определенной степени соответствуют полученным результатам анализа. В согласованном документе, включающем обзор имеющихся доказательных данных, указано на обоснованность дополнительного применения ФК у лиц с деменцией [17]. Однако, по мнению J.D. Spence и V. Hachinski [1], при любой тяжелой деменции имеется сосудистый компонент; он отмечается в 61% случаев лобно-височной деменции, а у больных болезнью Альцгеймера частота сосудистого компонента составляет от 55% в 55 лет до 82% в возрасте 83 лет [18]. Более того, наличие сосудистого компонента увеличивает в 2 раза вероятность развития деменции [18, 19]. Следовательно, некоторые преимущества дополнительного применения витаминов группы В могут влиять на профилактику сосудисто-мозговых заболеваний, не имеющих явных клинических проявлений.

6. Каково практическое значение результатов анализа данных об участниках исследования CSPPT?

Поскольку существует двунаправленная связь между риском развития инсульта и деменции [20], выявление больных, имеющих риск развития инсульта и деменции, может быть полезным, если у них определяются небольшое число тромбоцитов и высокая концентрация гомоцистеина в крови. Полученные данные о снижении риска развития инсульта за счет применения ФК могут иметь большое практическое значение для снижения риска развития инсульта и деменции в регионах мира, где не принято добавлять ФК в пищу. Недавно полученные данные о вреде применения цианокобаламина у лиц с нарушенной функцией почек, которые ограничивали возможность выявления преимуществ применения витаминов группы В в ранних исследованиях, позволяют предположить, что применение метилкобаламина может использоваться вместо цианокобаламина [1, 13]. Результаты анализа данных об участниках исследования CSPPT делают правомочным такое предположение. Однако для подтверждения обоснованности такой тактики необходимы дальнейшие исследования по оценке эффективности применения метилкобаламина для профилактики инсульта и деменции.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail