ВЧК — внутричерепное кровоизлияние
ИИ — ишемический инсульт
ИЭПНИ — инсульт эмболической природы
с неустановленным источником
МКД — межквартильный диапазон
МОСТГ — Международное общество специалистов по
тромбозам и гемостазу
ООО — открытое овальное окно
ФП — фибрилляция предсердий
ЭСБКК — эмболия сосудов большого круга
кровообращения
NIHSS — шкала оценки тяжести инсульта Национальных
институтов здоровья CША (National Institutes
of Health Stroke Scale)
Предпосылки к проведению исследования
Частота развития ишемических инсультов (ИИ) с неустановленной причиной, или так называемых криптогенных инсультов, достаточно высока, несмотря усовершенствование диагностической техники, которую используют в целях установления причины инсульта и применения тактики лечения, специфичной для инсульта, обусловленного определенной причиной [1—3]. В большинстве случаев предполагаемым механизмом развития криптогенного инсульта считаются эмболии из полостей сердца или артерий и иногда — парадоксальная эмболия, например при наличии открытого овального окна (ООО). Для удовлетворения целей данного исследования был предложен термин «инсульт эмболической природы с неустановленным источником» (ИЭПНИ) для описания группы криптогенных инсультов, составляющих примерно 20% от всех ишемических инсультов, которые не связаны со стенозом в проксимальных участках артерий или установленным источником эмболии из полостей сердца, например при фибрилляции предсердий (ФП) или тромбозе левого желудочка, и которые при этом не соответствуют критериям лакунарных инсультов [1].
На основании данных об эффективности применения антикоагулянтов для профилактики инсультов, обусловленных эмболией, у больных с ФП [4, 5] была выдвинута гипотеза о том, что прием антикоагулянтов будет более эффективен по сравнению с применением антиагрегантов для профилактики повторного инсульта у больных, недавно перенесших ИЭПНИ [1, 6]. Ривароксабан представляет собой прямой ингибитор Ха фактора, эффективный для профилактики инсульта у больных с ФП.
Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что прием ривароксабана будет более эффективен по сравнению с применением аспирина для профилактики повторного инсульта у больных, недавно перенесших ИЭПНИ.
Структура исследования
Международное рандомизированное двойное слепое двойное плацебо-контролируемое исследование III фазы, которое выполнялось до развития заранее определенного числа неблагоприятных исходов; медиана продолжительности наблюдения 11 мес.
Больные
В исследование включали больных, перенесших ИИ, подтвержденный с помощью методов визуализации, который развился в период от 7 дней до 6 мес до первого обследования. Развившийся инсульт не должен был быть лакунарным и не должен был быть связан с атеросклерозом внечерепных артерий, кровоснабжающих зону ишемии, который бы приводил к сужению их просвета более чем на 50%, в отсутствие факторов риска развития эмболий из полостей сердца (ФП, тромбоз левого желудочка, имплантированные механические протезы клапанов сердца или тяжелый митральный стеноз) или других причин инсульта. Визуализирующее исследование сонных артерий было необязательным, но если оно выполнялось, выявление атеросклеротического стеноза артерии, превышающего 50%, становилось критерием исключения. В момент развития инсульта возраст больных должен был быть старше 49 лет; если возраст находился в диапазоне от 50 до 59 лет, то для включения в исследование требовалось наличие хотя бы одного дополнительного фактора риска развития осложнения сосудистого заболевания (артериальная гипертония, сахарный диабет, активное курение табака или сердечная недостаточность). Кроме того, после развития инсульта, который был критерием включения в исследование, необходимо было мониторирование ритма сердца в целом в течение не менее 20 ч с целью исключения ФП, продолжительность которой должна была превышать 6 мин, несмотря на то, что исследователь мог наблюдать за ритмом сердца и в течение более длительного периода. Мониторирование ритма сердца должно было прекращаться до рандомизации, и при наличии имплантированного устройства для регистрации ритма сердца больные не включались в исследование.
В ходе предварительного обследования требовалось выполнение чреспищеводной эхокардиографии, и при выявлении тромбов в полостях сердца больных не включали в исследование. Больные, у которых был установлен диагноз ООО, могли включаться в исследование в отсутствие предполагаемого закрытия дефекта. Кроме того, в исследование не включали больных с ФП в анамнезе, в случае инвалидизирующего инсульта (оценка по модифицированной шкале Ранкина 4 балла и более при первом обследовании; шкала от 0 до 6 баллов; наибольший показатель соответствует более тяжелым функциональным нарушениям), а также при наличии определенных показаний к применению антикоагулянтов или антиагрегантов, продолжении применения стандартных противовоспалительных препаратов, при наличии в анамнезе тяжелого кровотечения в течение предшествующих 6 мес или ранее перенесенного внутричерепного кровоизлияния (ВЧК), не связанного с травмой. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.
Вмешательство
Больных в отношении 1:1 распределяли в группу приема либо ривароксабана по 15 мг 1 раз в сутки (препарат с немедленным высвобождением действующего вещества; таблетки, покрытые оболочкой) в сочетании с плацебо к аспирину (группа ривароксабана) или группу приема аспирина (таблетки с кишечнорастворимой оболочкой) в сочетании с плацебо к ривароксабану (группа аспирина). В каждой группе больные принимали 2 таблетки исследуемых препаратов (препарат, содержащий активное вещество, и плацебо). Применяли блоковую рандомизацию с вариабельным размером блоков и стратификацию с учетом страны и возраста больного (моложе 60 лет; 60 лет и старше). Рандомизацию выполняли с помощью интерактивной системы с доступом через Интернет. Как препарат, содержащий активное вещество, так и соответствующее плацебо следовало принимать во время еды. Степень соблюдения предписанного режима терапии оценивали с помощью интервьюирования больного и подсчета числа таблеток при каждом посещении исследовательского центра.
Больные посещали исследовательский центр через 1, 6 и 12 мес, а затем каждые 6 мес. При посещении исследовательского центра оценивали развитие неблагоприятных исходов, включенных в показатели эффективности и безопасности, а также степень соблюдения предписанного режима терапии и нежелательных явлений.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной комбинированный показатель эффективности: время до развития первого повторного инсульта (включая ИИ, геморрагический инсульт и инсульт неустановленного типа) или эмболии сосудов большого круга кровообращения (ЭСБКК).
Инсульт диагностировали при внезапном развитии очаговой неврологической симптоматики, которая предположительно была обусловлена окклюзией артерии и сохранялась в течение не менее 24 ч, в отсутствие признаков геморрагического инсульта по данным нейровизуализации. В случае сохранения неврологических симптомов менее чем в течение 24 ч диагноз острого инсульта устанавливали при наличии его признаков по данным методов визуализации. Геморрагический инсульт включал внутримозговое кровоизлияние нетравматической природы и субарахноидальные кровоизлияния. Случаи развития инсульта с неустановленной причиной (если не выполнялась визуализация головного мозга или аутопсия с целью разграничения ИИ и геморрагического инсульта) включали в анализ как ишемические инсульты в отсутствие других указаний.
Дополнительные показатели эффективности: комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, частоты развития повторного инсульта, ЭСБКК и инфаркта миокарда; общая смертность; частота развития инвалидизирующего инсульта (оценка по модифицированной шкале Ранкина 4 или 5 баллов при выписке из стационара) или смертельного инсульта (оценка по модифицированной шкале Ранкина 6 баллов), а также отдельные компоненты основного и дополнительных показателей эффективности. Тяжесть инсульта при включении в исследование оценивали по шкале NIHSS (шкала оценки тяжести инсульта Национальных институтов здоровья CША — National Institutes of Health Stroke Scale; от 0 до 42 баллов; наибольший показатель соответствует более тяжелым неврологическим дефицитам).
Основной показатель безопасности: частота развития тяжелого кровотечения любой локализации по критериям Международного общества специалистов по тромбозам и гемостазу (МОСТГ). Дополнительные показатели безопасности: частота развития угрожающих жизни или смертельных кровотечений, клинически значимых нетяжелых кровотечений и ВЧК (включая травматические и нетравматические внутримозговые, субарахноидальные, субдуральные и эпидуральные кровоизлияния).
Методы статистического анализа
В исследование предполагалось включить 7 тыс. больных, а продолжительность периода наблюдения за ними должна была в среднем составлять 2 года с целью достижения различий 30% по частоте развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, между группой ривароксабана и группой аспирина. Это обеспечивало 90% статистическую мощность исследования с учетом рассчитанной частоты развития исходов, включенных в основной показатель, в группе аспирина 3,8% в год. Исследование предполагалось продолжать до развития 450 неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель. Все типы анализа выполняли исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение (в такой анализ включали данные обо всех рандомизированных больных), за исключением отдельных, заранее определенных случаев. Ежегодную частоту развития неблагоприятных исходов представляли как среднее число исходов на 1 участника в течение 1 года.
Частоту развития неблагоприятных исходов между группой ривароксабана оценивали с помощью лог-рангового критерия, а графики, отражающие кумулятивный риск развития таких исходов в зависимости от времени, строили с помощью метода Каплана—Мейера. Отношение рисков рассчитывали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Дополнительные показатели анализировали с помощью методов, применяемых для анализа основного показателя. В соответствии с иерархическим принципом в отсутствие статистически значимых различий между группами по основному показателю дополнительный анализ рассматривали как поисковый, а его результаты должны были представляться без указаний статистической значимости. Все представляемые значения p были двусторонними. Поисковый анализ частоты развития неблагоприятных исходов, который выполнялся в подгруппах больных в зависимости от таких заранее определенных характеристик, как возраст, пол, регион проживания, продолжительность периода между развитием инсульта, который был критерием включения в исследование, и рандомизацией, а также функция почек, не имел достаточной статистической мощности для сравнения частоты развития неблагоприятных исходов между указанными подгруппами. При проведении анализа подстановку пропущенных данных не выполняли.
Члены независимого комитета по наблюдению за данными и безопасностью непрерывно оценивали безопасность применения исследуемых препаратов. Предполагалось выполнение двух промежуточных анализов после развития примерно 50 и 67% всех первых неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, с использованием заранее определенных правил прекращения исследования, которые основывались на модифицированных точках разделения Haybittle—Peto для показателей эффективности.
Результаты
В целом в 459 исследовательских центрах, расположенных в 31 стране, в исследование были включены 7213 больных: в группу ривароксабана и группу аспирина 3609 и 3604 больных соответственно.
После выполнения второго промежуточного анализа 5 октября 2017 г. исследование было прекращено досрочно по рекомендации членов комитета по наблюдению за данными и безопасностью в связи с увеличением риска развития кровотечений в группе ривароксабана в отсутствие преимуществ в снижении частоты развития инсульта. Причем результаты расчетов позволяли предполагать низкую вероятность достижения преимуществ приема ривароксабана по сравнению с аспирином при продолжении исследования до предполагаемого срока. Все виды анализа выполнялись с использованием данных, полученных к дате прекращения исследования.
К моменту прекращения исследования медиана продолжительности наблюдения за больными составляла 11 мес (диапазон от 1 до 33 мес; межквартильный диапазон — МКД от 5 до 17 мес).
Средний возраст больных достигал 67 лет; 62% мужчины. Статистически значимых различий между группами по демографическим или клиническим характеристикам не отмечалось. В когорте в целом артериальная гипертония, сахарный диабет, ранее перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения отмечались у 77, 25 и 18% больных соответственно. ООО было диагностировано у 5% больных, которым выполняли трансторакальную эхокардиографию, и у 27% больных, которым выполняли чреспищеводную эхокардиографию (причем у больных могли выполняться оба диагностических вмешательства). ООО имелось у 7% больных (в группе ривароксабана и группе аспирина у 259 и 275 больных соответственно).
Визуализация внутричерепных артерий выполнялась у 78% больных. Медиана продолжительности мониторирования ритма сердца достигала 24 ч (МКД от 24 до 88 ч); причем у 34% больных ритм сердца мониторировали в течение 48 ч или более. Медиана продолжительности периода между развитием инсульта, который был критерием включения в исследование, до рандомизации достигала 37 дней (МКД от 14 до 88 дней); причем 25% больных были включены в исследование в течение 2 нед после развития инсульта. Медиана оценки по шкале NIHSS после развития первого инсульта в каждой группе составляла 1 балл (МКД от 0 до 2 баллов), что отражает минимально выраженные остаточные неврологические симптомы при включении в исследование.
Исследование было прекращено досрочно до развития неблагоприятных клинических исходов в группе ривароксабана и группе аспирина у 15 и 12% больных соответственно. В соответствии с протоколом исследуемые препараты были отменены вследствие развития ФП у 155 (2%) больных (в группе ривароксабана и группе аспирина у 80 и 75 больных соответственно) после наблюдения, медиана которого достигала 5 мес (МКД от 2 до 11 мес). В целом контакт был потерян с 1% больных после среднего периода наблюдения 15±9 мес и еще 1% больных отказались от продолжения участия в исследовании после среднего периода наблюдения 5±6 мес. Информация о том, живы ли больные, была получена у 99% больных, которые были рандомизированы, не отказались от продолжения участия в исследовании или с ними не был потерян контакт.
Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель частоты развития повторного инсульта любого типа или ЭСБКК, в группе ривароксабана и группе аспирина развились у 172 и 160 больных соответственно; ежегодная частота таких исходов достигала 5,1 и 4,8% соответственно (отношение риска 1,07 при 95% ДИ от 0,87 до 1,33; p=0,52). Таким образом, из 450 неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель эффективности, которые обеспечивали бы достаточную статистическую мощность исследования, развилось только 332 (т.е. 74% от требуемого числа исходов). Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, в основном (в 95% случаев) были обусловлены ИИ. В целом такой исход развился у 314 больных: в группе ривароксабана и группе аспирина у 158 и 156 больных (отношение риска 1,01 при 95% ДИ от 0,81 до 1,26). Геморрагический инсульт и ЭСБКК развились у 15 и 3% больных соответственно, что составило соответственно 5 и 1% от всех неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель. Из 314 повторных ИИ 36 (11%) сопровождались клиническими симптомами, продолжительность которых была менее 24 ч, но, по данным методов визуализации, приводили к развитию признаков инсульта мозга; причем 5 (2%) инсультов не представлялось возможным классифицировать как ишемические или геморрагические в отсутствие использования методов визуализации. В группе ривароксабана и группе аспирина геморрагические инсульты развились у 13 и 2 больных соответственно. Тяжесть повторных ИИ, по данным оценки с помощью модифицированной шкалы Ранкина при выписке из стационара, была сходной в обеих группах.
Группа ривароксабана и группа аспирина статистически значимо не различались по частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в другие дополнительные показатели эффективности, включая частоту развития инвалидизирующего инсульта, инфаркта миокарда, а также смерти от любой причины и смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
В ходе выполнения поискового анализа была установлена гетерогенность лечебного эффекта в 2 заранее определенных подгруппах больных: в подгруппе жителей Восточной Азии (Китай, Япония и Южная Корея) и подгруппе больных с расчетной скоростью клубочковой фильтрации более 80 мл/мин отмечалась меньшая частота неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель эффективности при применении аспирина по сравнению с ривароксабаном, но число развившихся исходов не обеспечивало достаточную статистическую мощность исследования для установления статистической значимости влияния таких характеристик на основной показатель.
Тяжелые кровотечения в группе ривароксабана и группе аспирина развились у 62 и 23 больных соответственно, а частота развития таких исходов в этих группах составляла 1,8 и 0,7% в год соответственно (отношение риска 2,72 при 95% ДИ от 1,68 до 4,39; p<0,001). Частота развития угрожающих жизни или смертельных кровотечений также была статистически значимо выше в группе ривароксабана по сравнению с группой аспирина (отношение риска 2,34 при 95% ДИ от 1,28 до 4,29; p=0,004), так же как и частота развития ВЧК с клиническими проявлениями (отношение риска 4,02 при 95% ДИ от 1,51 до 10,7; p=0,003) и клинически значимых нетяжелых кровотечений (отношение риска 1,51 при 95% ДИ от 1,13 до 2,00; p=0,004).
Вывод
Прием ривароксабана был не более эффективен, чем прием аспирина, для профилактики повторного инсульта после перенесенного ИЭПНИ и сопровождался более высоким риском развития кровотечения.
Вопросы и комментарии
1. Каковы вкратце основные результаты исследования NAVIGATE ESUS?
Результаты исследования NAVIGATE ESUS свидетельствуют, что прием ривароксабана по сравнению с аспирином не приводит к снижению частоты развития повторного инсульта у больных, недавно перенесших ИИ, который соответствовал критериям ИЭПНИ. Прием ривароксабана по сравнению с аспирином не имел также преимуществ по влиянию на частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в дополнительные показатели эффективности. Причем риск развития повторного ИИ в каждой группе составлял примерно 5%.
2. Насколько различались группа ривароксабана и группа аспирина по показателям безопасности?
Частота развития тяжелых кровотечений при приеме ривароксабана была на 1,1% выше, чем при приеме аспирина. Частота развития ВЧК, наиболее тяжелого типа тяжелого кровотечения, связанного с инсультом, в группе ривароксабана и группе аспирина составляла 0,3 и 0,1% в год соответственно. Следует отметить, что частота развития ВЧК в группе аспирина в ходе выполнения исследования NAVIGATE ESUS была меньше, чем в ранее выполненных исследованиях, включавших больных с ИИ [7].
3. В какой степени пароксизмы ФП могли влиять на риск развития повторного инсульта?
У всех больных до рандомизации ритм сердца мониторировали в течение не менее 20 ч для выявления пароксизмов ФП продолжительностью 6 мин или более. В ходе наблюдения ФП была зарегистрирована у 3% больных; причем медиана продолжительности наблюдения между включением в исследование и регистрацией ФП достигала 5 мес. Следует, однако, отметить, что систематическое обследование с целью выявления аритмии не выполнялось в течение периода наблюдения за больными. Результаты ранее выполненных исследований, в которых длительно мониторировали ритм сердца, свидетельствовали, что у 12% больных с криптогенным инсультом выявляли ранее не диагностированную ФП, которая часто была непродолжительной [8].
4. Почему в качестве антикоагулянта был выбран ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в сутки и в чем причина отсутствия преимуществ приема ривароксабана по сравнению с аспирином в данном исследовании?
Прием ривароксабана, в том числе в дозе 15 мг 1 раз в сутки, которая использовалась в данном исследовании, по результатам ранее выполненных исследований, был эффективен для профилактики повторного инсульта у больных с ФП [9—11]. Причем, по мнению авторов, отсутствие снижения риска развития повторного инсульта при применении ривароксабана по сравнению с аспирином в ходе выполнения данного исследования позволяет предположить, что незарегистрированные пароксизмы ФП не относятся к основным причинам повторного инсульта.
5. Включали ли в исследование NAVIGATE ESUS больных с открытым овальным окном?
В исследование NAVIGATE ESUS включали больных с ООО, но только до опубликования результатов 3 РКИ, которые свидетельствовали о преимуществах закрытия ООО по сравнению с применением лекарственной терапии при лечении больных с криптогенным инсультом и ООО [12—14]. В ходе выполнения исследования NAVIGATE ESUS не была доступна информация о том, был ли у больных с ООО повышенный риск развития инсульта. По мнению авторов данного исследования, влияние включения больных с ООО (примерно 7% от общего числа участников) на частоту развития неблагоприятных исходов остается неопределенным.
6. Не повлиял ли выбор дозы ривароксабана 15 мг на результаты исследования?
Влияние применения дозы ривароксабана 15 мг на профилактику инсульта в значительной степени совпадает с таковым при использовании дозы 20 мг 1 раз в сутки [15]. Доза ривароксабана 20 мг 1 раз в сутки в большинстве стран мира одобрена к применению для профилактики инсульта у больных с Ф.П. Следовательно, применением ривароксабана по 15 мг 1 раз в сутки вряд ли можно объяснить отсутствие преимущества приема антикоагулянта для профилактики инсульта в ходе выполнения данного исследования.
7. Какие причины могли повлиять на отрицательные результаты исследования?
По мнению авторов данного исследования, возможной причиной отсутствия различий по эффективности между применением антикоагулянта и антиагреганта могло быть невыявление инсультов, обусловленных эмболией, при которых прием ривароксабана наиболее эффективен для профилактики повторного инсульта. Следует, однако, отметить, что для включения в исследование требовалось обследование с тщательной оценкой возможных источников эмболии. С другой стороны, источники развития эмболического инсульта могут быть различными (артерии, полости сердца или другие источники парадоксальной эмболии), что определяет и различие в составе эмболов, что могло обусловливать включение в исследование больных, у которых отсутствует ответная реакция на применение ривароксабана.
8. Какой практический вывод можно сделать на основании результатов исследования NAVIGATE ESUS?
Прием ривароксабана по 15 мг 1 раз в сутки по сравнению с применением аспирина по 100 мг 1 раз в сутки не имеет преимуществ по влиянию на риск развития повторного инсульта у больных с ИЭПНИ. Риск развития ИИ у больных, которые удовлетворяют критериям включения в исследование NAVIGATE ESUS, составляет около 5% при использовании любого из 2 типов терапии. Продолжается выполнение РКИ для оценки эффективности применения других антикоагулянтов по сравнению с аспирином у больных, имеющих сходные характеристики с таковыми у больных, включенных в исследование NAVIGATE ESUS [16, 17].