Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Применение эдоксабана для лечения больных с венозными тромбоэмболиями, связанными с наличием рака: результаты рандомизированного исследования Hokusai VTE Cancer

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2018;11(1): 4‑6

Просмотров: 269

Загрузок: 6

Как цитировать:

Применение эдоксабана для лечения больных с венозными тромбоэмболиями, связанными с наличием рака: результаты рандомизированного исследования Hokusai VTE Cancer. Доказательная кардиология (электронная версия). 2018;11(1):4‑6.
. Evidence-based Cardiology. 2018;11(1):4‑6. (In Russ.).

?>

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

МКД — межквартильный диапазон

НМГ — низкомолекулярный гепарин

ППОАК — прямые пероральные антикоагулянты

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ЭЛА — эмболия легочной артерии

Предпосылки к проведению исследования

Венозные тромбоэмболии (ВТЭ) относят к частым осложнениям рака и его терапии [1, 2]. Лечение больных с ВТЭ, связанных с наличием рака, представляет собой трудную задачу, а риск развития повторных тромбозов и кровотечений у больных раком выше, чем у больных без рака [3]. Оба осложнения играют большую роль, так как влияют на смертность и развитие осложнений, могут взаимодействовать с лечением рака, а также приводят к увеличению частоты госпитализаций.

Результаты ранее выполненных исследований, включавших больных раком, у которых были ВТЭ, свидетельствовали о том, что частота развития повторных тромбозов была меньше при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение 6 мес по сравнению с приемом антагонистов витамина К, а риск развития кровотечения был сходным при использовании двух тактик лечения [4, 5]. Следовательно, в соответствии с современными клиническими рекомендациями в таких случаях считается обоснованным применение НМГ [6—8]. Однако оставалось неизвестным, в какой степени такая терапия эффективна после 6 мес лечения; кроме того, такая терапия неудобна, так как при ней требуются ежедневные подкожные инъекции, что ограничивает использование такой тактики [9, 10].

Применение прямых пероральных антикоагулянтов (ППОАК) не менее эффективно для лечения больных с ВТЭ и сопровождается менее частым развитием кровотечений, а также меньшей тяжестью кровотечений [11, 12]. Однако не была установлена эффективность и безопасность применения ППОАК по сравнению с длительным использованием НМГ для лечения больных с ВТЭ, обусловленных раком.

Цель исследования

Сравнить применение двух режимов антикоагулянтной терапии ППОАК или НМГ в течение не менее 6 мес и до 12 мес с целью проверки гипотезы об обоснованности применения антикоагулянтной терапии в течение более 6 мес.

Структура исследования

Международное многоцентровое открытое рандомизированное исследование; медиана продолжительности наблюдения в группе эдоксабана 211 дней (межквартильный диапазон — МКД от 76 до 357 дней), в группе далтепарина 184 дня (МКД от 85 до 341 дней; p=0,01).

Больные

В исследование включали взрослых больных при наличии у них остро развившегося тромбоза глубоких вен — ТГВ (как с клиническими проявлениями, так и выявленный в ходе обследования) с локализацией в подколенной, бедренной, подвздошной вене или нижней полой вене; при наличии остро развившейся эмболии легочной артерии (ЭЛА) с вовлечением сегментарных или более проксимальных легочных артерий. В соответствии с протоколом требовалось, чтобы у лечащего врача было намерение применять НМГ в течение не менее 6 мес.

Для включения в исследование у больного должно было быть подтверждение рака в активной форме или рака, диагностированного в течение предшествующих 2 лет, но за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи. Считалось, что у больного активная форма рака, если рак был диагностирован в течение предшествующих 6 мес, также в случае рецидива рака, местно-распространенного или метастатического рака; или в случае злокачественных гематологических заболеваний, при которых не достигнута полная ремиссия.

Вмешательство

Больных распределяли в группу применения НМГ в течение не менее 5 дней с последующим назначением эдоксабана по 60 мг 1 раз в день (группа эдоксабана) или группу подкожного введения далтепарина по 200 МЕ/кг массы тела 1 раз в день в течение 1 мес с последующим введением далтепарина по 150 мг/кг массы тела (группа далтепарина). Такая терапия продолжалась в течение не менее 6 мес и не более 12 мес.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной комбинированный показатель частоты развития повторных ВТЭ или тяжелых кровотечений. Повторные ВТЭ диагностировали при впервые развившихся ТГВ или ЭЛА с клиническими проявлениями, а также случайно впервые выявленных ТГВ или ЭЛА с вовлечением сегментарной или более проксимальной ветви легочной артерии или при развитии смертельной ЭЛА, а также в случае смерти от неустановленной причины, при которой нельзя было исключить ЭЛА как причину смерти. Случайно выявленную ЭЛА диагностировали в случаях, когда тромбоэмболия была установлена с помощью методов визуализации, применявшихся не в связи с предположением о развитии ВТЭ. Тяжелые кровотечения диагностировали по критериям Международного общества специалистов по тромбозам и гемостазу при развитии клинически явного кровотечения, которое сопровождалось снижением концентрации гемоглобина в крови на 2 г/дл или более или обусловливало необходимость переливания 2 ед. крови или более, а также развитии кровотечения в жизненно важные органы или кровотечения, приводящего к смерти.

Результаты

В целом были рандомизированы 1050 больных. В модифицированный анализ, выполненный исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение, были включены данные о 1046 больных. Клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития повторных ВТЭ или тяжелых кровотечений, в группе эдоксабана и группе далтепарина развились у 12,8 и 13,5% больных соответственно (отношение риска 0,97 при 95% ДИ от 0,70 до 1,36; p=0,006 для проверки гипотезы о том, что применение эдоксабана не менее эффективно, чем далтепарина; p=0,87 для проверки гипотезы о более высокой эффективности эдоксабана). Повторные ВТЭ в группе эдоксабана и группе далтепарина развились у 7,9 и 11,3% больных соответственно (различие по абсолютному риску достигало –3,4 при 95% ДИ от –7 до 0,2%; отношение риска 0,71 при 95% ДИ от 0,48 до 1,06; p=0,09). Тяжелые кровотечения в группе эдоксабана и группе далтепарина развились у 6,9 и 4% больных соответственно (различие по абсолютному риску 2,9% при 95% ДИ от 0,1 до 5,6%; отношение риска 1,77 при 95% от 1,03 до 3,04; p=0,04).

В целом в группе эдоксабана и группе далтепарина умерли 39,5 и 36,6% больных. Большая часть смертельных исходов была обусловлена раком; 6 больных в каждой группе умерли от причин, связанных с ВТЭ или кровотечением.

Выводы

Прием эдоксабана был не менее эффективен, чем подкожные инъекции далтепарина, по влиянию на риск развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель частоты развития повторных ВТЭ или тяжелых кровотечений. В группе эдоксабана по сравнению с группой далтепарина была меньше частота развития повторных ВТЭ, но выше частота развития тяжелых кровотечений.

Вопросы и комментарии

1. Каковы наиболее важные результаты исследования Hokusai VTE Cancer для клинической практики?

В ходе выполнения данного исследования, включавшего преимущественно больных с запущенными стадиями рака и остро развившейся ВТЭ как с клиническими проявлениями, так и случайно выявленной, были получены данные о том, что прием определенной постоянной дозы эдоксабана в течение максимально 12 мес было не менее эффективно, чем применение определенной постоянной и вводимой подкожно дозы далтепарина, по влиянию на основной комбинированный показатель частоты развития повторных ВТЭ или тяжелых кровотечений. Причем в группе эдоксабана число больных, у которых развились ВТЭ, было меньше, чем в группе далтепарина (у 7,9 и 11,3% больных соответственно; отношение риска 0,71 при 95% ДИ от 0,48 до 1,06; p=0,09), что в основном было обусловлено меньшей частотой развития ТГВ с клиническими проявлениями в группе эдоксабана. Частота развития повторных ВТЭ в течение 6 мес в группе далтепарина в ходе выполнения данного исследования достигала 8,8%, что соответствует данным, полученным при использовании далтепарина в ранее выполненных исследованиях, включавших больных раком [4, 13].

2. Чем определялась более высокая частота развития тяжелых кровотечений в группе эдоксабана по сравнению с группой далтепарина?

Частота развития тяжелых кровотечений в группе эдоксабана и группе далтепарина достигала 6,9 и 4% соответственно (отношение риска 1,77 при 95% от 1,03 до 3,04; p=0,04). Такое различие в основном было обусловлено более высокой частотой развития кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при использовании эдоксабана. Такие данные соответствуют результатам ранее выполненных исследований по оценке эффектов применения ППОАК [11]. Следует отметить, что увеличение частоты развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ в основном отмечается у больных, которые были включены в исследование в связи с наличием рака с локализацией в ЖКТ. Однако частота развития тяжелых кровотечений, относящихся к 3-й или 4-й категории, была сходной в группе эдоксабана и группе далтепарина. Следует отметить, что частота развития тяжелых кровотечений (3,2%) в течение 6 мес в группе далтепарина в ходе выполнения данного исследования была меньше, чем в ранее выполненных исследованиях далтепарина [4, 13].

3. Какие основные ограничения данного исследования можно выделить?

Исследование Hokusai VTE Cancer, по мнению его авторов, имело ряд недостатков. Во-первых, отсутствие слепого метода может считаться одним из таких недостатков. Следует, однако, учитывать, что назначение инъекций плацебо в такой ситуации могло быть неприемлемым. С целью уменьшения возможной систематической ошибки все неблагоприятные клинические исходы подтверждались членами комитета по утверждению клинических исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики. Во-вторых, число неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, было меньше предполагаемого. В то же время, несмотря на такое ограничение, была установлена не меньшая эффективность применения эдоксабана по сравнению с далтепарином. В-третьих, медиана продолжительности изучаемой терапии в группе далтепарина была меньше, чем в группе эдоксабана, что могло влиять на относительную эффективность антикоагулянтной терапии. Такие различия в основном были обусловлены неудобством подкожного введения далтепарина по сравнению с приемом эдоксабана, что указывает на предпочтительность применения перорального антикоагулянта в такой ситуации. Кроме того, результаты анализа чувствительности свидетельствовали о том, что частота развития неблагоприятных исходов, развившихся у больных, данные о которых были включены в анализ, выполненный исходя из реально применявшегося лечения, была сходной с таковой по данным основного анализа. Наконец, в исследование были включены больные раком с разными характеристиками, у которых применялись различные типы цитотоксических и биологических препаратов, но размер выборки не позволял сделать определенное заключение о клинических исходах, связанных с опухолями определенных типов.

4. Каков основной вывод данного исследования?

В ходе выполнения исследования Hokusai VTE Cancer были получены данные о том, у больных с ВТЭ, обусловленных раком, прием эдоксабана не менее эффективен, чем применение далтепарина, по влиянию на комбинированный показатель частоты развития повторных ВТЭ и тяжелых кровотечений.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail