Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Противовоспалительная терапия канакинумабом для лечения заболеваний, обусловленных атеросклерозом: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study)

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2017;10(3): 11‑16

Просмотров: 558

Загрузок: 24

Как цитировать:

Противовоспалительная терапия канакинумабом для лечения заболеваний, обусловленных атеросклерозом: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study). Доказательная кардиология (электронная версия). 2017;10(3):11‑16.
. Evidence-based Cardiology. 2017;10(3):11‑16. (In Russ.).

?>

вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

Предпосылки к проведению исследования

Современная лекарственная терапия, разработанная для замедления прогрессирования атеросклероза, исключительно была направлена на снижение концентрации холестерина (ХС) в крови. Однако клинические и экспериментальные данные подтверждают важную дополнительную роль воспаления в развитии атеросклероза и тромбоза [1—3]. Ранее P.M. Ridker и соавт. [4, 5] получили данные о связи между уровнем в крови таких биомаркеров воспаления, образующихся в конечной части соответствующего каскада, как высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ) и интерлейкин (ИЛ) 6, и риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ); причем такая связь не зависела от концентрации ХС в крови. Кроме того, имеются данные о том, что прием статинов приводит к снижению концентрации ХС и биомаркеров воспаления [6], а в ходе выполнения нескольких клинических исследований были получены данные о том, что положительное влияние приема статинов на клинические исходы связано как со снижением в крови уровня ХС, так и с подавлением воспаления [7—11]. Однако до последнего времени отсутствовали доказательные данные, подтверждающие предположение о том, что уменьшение выраженности воспаления в сосудах в отсутствие сопутствующего снижения концентрации липидов в крови приведет к снижению частоты развития осложнений ССЗ. В связи с этим гипотеза о воспалительной природе атеросклероза и тромбоза оставалась неподтвержденной.

ИЛ-1β представляет собой цитокин, который играет ключевую роль в воспалительной ответной реакции и регулирует сигнальный путь образования ИЛ-6. Канакинумаб, полностью гуманизарованное моноклональное антитело, действует на ИЛ-1β и оказывает противовоспалительное действие; препарат одобрен для клинического применения при лечении ревматологических заболеваний [12, 13]. В ходе выполнения исследования II фазы, в которое были включены больные с сахарным диабетом и высоким риском развития осложнений сосудистых заболеваний, были получены данные о том, что подавление действия ИЛ-1β с помощью канакинумаба приводит к существенному снижению концентрации в крови ИЛ-6 и вч-СРБ в отсутствие снижения концентрации ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [14]. Таким образом, авторы предположили, что оценка эффектов применения канакинумаба позволит предоставить принципиальные данные для проверки гипотезы о том, что воспаление непосредственно влияет на развитие атеросклероза и тромбоза.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что у больных мужчин и женщин со стабильным течением коронарной болезни сердца, которые ранее перенесли инфаркт миокарда (ИМ) и имеют повышенную воспалительную ответную реакцию, оцениваемую по повышению концентрации вч-СРБ до 2 мг/л и более, применение канакинумаба по сравнению с плацебо приведет к снижению риска развития повторных осложнений сосудистых заболеваний.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 3,7 года.

Больные

В исследование включали больных, у которых в анамнезе имелось указание на перенесенный ИМ и имелось повышение концентрации вч-СРБ до 2 мг/л и более, несмотря на применение активной тактики вторичной профилактики осложнений ССЗ. В исследование не включали больных, у которых в анамнезе имелись указания на хронические или рецидивирующие инфекции, а также рак (за исключением базально-клеточного рака кожи); больных с предполагаемым или подтвержденным иммунодефицитом; с наличием в анамнезе туберкулеза или высокого риска его развития; болезней, связанных с вирусом иммунодефицита человека, а также продолжающих применение других системных противовоспалительных средств. Подробно характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование*Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана значений (межквартильный диапазон), если не указано другое. ** — p<0,05 для сравнения группы канакинумаба с группой плацебо. ИМ — инфаркт миокарда; ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях; СН — сердечная недостаточность; РАС — ренин-ангиотензиновая система; вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок; ИЛ — интерлейкин; ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ТГ — триглицериды; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; ППТ — площадь поверхности тела.

Вмешательство

Вначале больных в соотношении 1:1:1 распределяли в группу применения плацебо, группу применения канакинумаба по 150 мг и группу применения канакинумаба по 300 мг. После включения в исследование 741 больного по требованию регуляторных органов была добавлена группа применения канакинумаба по 50 мг. В соответствии с такими требованиями было изменено соотношение распределения больных в группы вмешательства; причем стремились, чтобы после завершения рандомизации соотношение было 1,5 (группа плацебо):1:1:1. Все дозы канакинумаба и плацебо назначались в виде подкожного введения 1 раз в 3 мес; для дозы 300 мг режим дозирования включал введение двух первых доз препарата 300 мг с интервалом 2 нед и в последующем каждые 3 мес. Рандомизацию выполняли с использованием перемещенных блоков с помощью централизованной компьютерной системы со стратификацией в зависимости от продолжительности периода после развития ИМ, который был критерием включения в исследование, а также в соответствии с периодом исследования (т.е. до или после включения группы применения канакинумаба по 50 мг).

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной комбинированный показатель эффективности: частота развития первого из таких неблагоприятных клинических исходов, как несмертельный ИМ, любой несмертельный инсульт или смерть от осложнений ССЗ. Два главных дополнительных показателя: 1) компоненты основного показателя, а также частота госпитализаций в связи с нестабильной стенокардией, по поводу которой была выполнена неотложная реваскуляризация; 2) частота развития новых случаев сахарного диабета 2-го типа у больных с преддиабетом в момент рандомизации. Кроме того, оценивали такие дополнительные показатели, как общая смертность и комбинированный показатель частоты развития таких неблагоприятных исходов, как несмертельный ИМ, любой инсульт и смерть от любой причины. Все клинические исходы, включенные в такие показатели, подтверждались членами комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения.

Методы статистического анализа

В соответствии с протоколом исследования в ходе его выполнения в целом во всех группах должно было развиться 1400 неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель. С учетом предположения о том, что применение всех 3 доз исследуемого препарата будет приводить к снижению частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, на 20% по сравнению с использованием плацебо, было рассчитано, что статистическая мощность исследования будет превышать 90% для выявления статистически значимого снижения риска развития таких исходов при применении хотя бы одной из доз канакинумаба по сравнению с плацебо. Первоначально предполагалось включить в исследование 17 200 больных с целью достижения 1400 клинических исходов в течение 5 лет. В декабре 2013 г. по требованию компании, финансирующей выполнение исследования, размер выборки был уменьшен до 10 000 больных. Причем предполагаемый период наблюдения был увеличен на 1 год с целью достижения требуемого числа исходов.

Распределение изменения концентрации в крови вч-СРБ и липидов в процентах сравнивали между группой плацебо и каждой из групп канакинумаба каждые 48 мес. Сходные сравнения выполнялись для концентрации ИЛ-6 до 12 мес наблюдения. Для анализа основного и главных дополнительных показателей частоты развития осложнений ССЗ, развившихся в ходе выполнения исследования, использовали лог-ранговые критерии и пропорциональные модели Кокса со стратификацией и учетом продолжительности периода после развития ИМ, который был критерием включения в исследование; такой анализ выполняли исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение.

После выполнения формальной оценки статистической значимости для отдельных доз с учетом множественных сравнений проводили закрытую процедуру сравнения. На основании результатов такой процедуры, а также с использованием заранее определенного распределения ошибок альфа пороговые уровни статистической значимости для сравнения основного показателя с плацебо для двустороннего p составляли 0,01058 и 0,02115 для доз 300 мг и 2 других доз соответственно. Кроме того, при планировании закрытой процедуры было заранее определено, что формальная проверка статистической значимости для дополнительных показателей будет выполняться для определенных доз только в случае достижения для них порогового уровня статистической значимости для основного показателя. Несмотря на то что тактика анализа основного показателя основывалась на парных сравнениях групп, в которых применялась определенная доза, с группой плацебо, сравнивали также частоту развития неблагоприятных исходов в группе плацебо с частотой развития таких исходов при использовании возрастающих доз канакинумаба (с использованием шкал с оценкой 0, 1, 3 и 6 баллов, которые были пропорциональны дозам, включенным в анализ тенденции) и в целом во всех группах применения канакинумаба по сравнению с группой плацебо. Кроме того, выполняли анализ данных о больных, которые соблюдали предписанный режим терапии, с включением их в анализ незавершенных (цензурированных) наблюдений в течение 119 дней после последней инъекции. Определение пороговой статистической значимости для таких тестов выполняли без учета множественных сравнений. Сходные анализы проводили для нежелательных явлений. Все значения p были двусторонними, а все ДИ рассчитывали при 95% уровне.

Результаты

Включение больных в исследование началось в апреле 2011 г. и завершилось в марте 2014 г.; последнее посещение исследовательского центра выполнялось в июне 2017 г. Из 17 482 больных, которые ранее перенесли ИМ и были предварительно обследованы в центральной лаборатории, 10 061 (57,6%) рандомизирован в соответствии с протоколом и получил хотя бы одну дозу канакинумаба или плацебо. Наиболее частой причиной отказа от включения в исследование была концентрация вч-СРБ менее 2 мг/л (у 46% больных, которых не включили в исследование), туберкулез в активной фазе или факторы риска развития туберкулеза (у 25,4% больных) или наличие сопутствующих заболеваний, которые служили критериями исключения из исследования (у 9,9% больных).

Средний возраст рандомизированных больных составлял 61 год; 25,7% женщины; у 40% больных был сахарный диабет. У большинства больных ранее выполняли реваскуляризацию (чрескожные вмешательства на коронарных артериях и коронарное шунтирование у 66,7 и 14% больных соответственно). При включении в исследование антитромботические препараты, гиполипидемические средства, противоишемические препараты и ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы применяли 95, 93,4, 91,4 и 79,7% больных соответственно. Медиана концентрации вч-СРБ при включении в исследование составляла 4,2 мг/л, а медиана концентрации ХС ЛПНП 2,13 ммоль/л.

Через 48 мес медиана снижения концентрации вч-СРБ в группе применения канакинумаба по 50 мг, группе применения канакинумаба по 150 мг и группе применения канакинумаба по 300 мг по сравнению с группой плацебо достигала 26, 37 и 41% соответственно (p<0,001 для всех сравнений медианы изменения в группе канакинумаба по сравнению с группой плацебо). Сходные эффекты отмечались и по влиянию на уровень ИЛ-6 (по данным измерения через 12 мес). В то же время применение канакинумаба не приводило к статистически значимому снижению концентрации ХС ЛПНП или ХС липопротеинов высокой плотности и сопровождалось увеличением уровня триглицеридов в крови на 4—5%.

К концу исследования в группе плацебо и в целом в группах канакинумаба прекратили применение исследуемого препарата 18,1 и 18,7% больных соответственно. В ходе наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 3,7 года, частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель частоты развития несмертельного ИМ, несмертельного инсульта, смертности от осложнений ССЗ, в группе плацебо, группе канакинумаба 50 мг, группе канакинумаба 150 мг и группе канакинумаба 300 мг составляла 4,5, 4,11, 3,86 и 3,90 случая на 100 человеко-лет соответственно. В группе канакинумаба 50 мг не было отмечено статистически значимых различий с группой плацебо по основному показателю (отношение риска 0,93; p=0,30). Напротив, в группе канакинумаба 150 мг по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически значимое влияние на основной показатель (отношение риска 0,85; p=0,02075 при пороговом значении 0,02115). В группе канакинумаба 300 мг отношение риска было сходным с таковым в группе канакинумаба 150 мг, но значение p не удовлетворяло заранее принятому пороговому уровню статистической значимости (отношение риска 0,86; p=0,0314 при пороговом значении 0,01058). Значение p для тенденции в группах применения канакинумаба в разных дозах по сравнению с плацебо составляло 0,02 и значение p для сравнения всех доз канакинумаба с плацебо также составляло 0,02 (оба результата были получены в отсутствие множественных сравнений).

Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в главный дополнительный показатель частоты развития осложнений ССЗ (компоненты основного показателя и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, при которой потребовалась неотложная реваскуляризация), в группе плацебо, группе канакинумаба 50 мг, группе канакинумаба 150 мг и группе канакинумаба 300 мг достигала 5,13, 4,56, 4,29 и 4,25 случая на 100 человеко-лет соответственно. В группе канакинумаба 150 мг, в которой значения p для основного показателя достигали критерия пороговой статистической значимости, отношение риска для сравнения с группой плацебо составляло 0,83 (p=0,00525 при пороговом значении 0,00529).

В соответствии с протоколом выполнения закрытой процедуры проверки формальная оценка статистической значимости для дополнительного показателя не выполнялась в группе канакинумаба 50 мг и группе канакинумаба 300 мг. Отношение риска при сравнении с группой плацебо в группе канакинумаба 50 мг составляло 0,90, а в группе канакинумаба 300 мг — 0,83. Значение p для тенденции для сравнения разных групп канакинумаба по сравнению с группой плацебо достигало 0,003, а для сравнения всех доз канакинумаба в целом по сравнению с плацебо — 0,001 (оба результата были получены в отсутствие множественных сравнений).

Анализ других дополнительных показателей и компонентов основного показателя выполняли без учета множественных сравнений. В группе канакинумаба 150 мг по сравнению с группой плацебо отмечалась номинально статистически значимо меньшая частота развития ИМ, а в группе канакинумаба 150 мг и группе канакинумаба 300 мг частота госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, при которой потребовалась неотложная реваскуляризация, и всех 3 группах применения разных доз канакинумаба отмечалась меньшая частота выполнения любой реваскуляризации. При сравнении всех 3 доз канакинумаба с плацебо не отмечалось влияния на общую смертность (отношение риска 0,94 при 95% ДИ от 0,83 до 1,06; p=0,31).

В ходе выполнения анализа, в который были включены данные о больных, соблюдавших предписанный режим терапии, отношение риска для основного показателя в группе плацебо, группе канакинумаба 50 мг, группе канакинумаба 150 мг и группе канакинумаба 300 мг составляло 1,00, 0,90, 0,83 и 0,79 соответственно (p=0,003 для тенденции при сравнении всех групп). По данным сходного анализа дополнительного показателя частоты развития осложнений ССЗ, отношения риска для таких групп достигало 1,00, 0,88, 0,80 и 0,77 соответственно (p<0,001 для тенденции при сравнении всех групп).

У больных, включенных в группы канакинумаба в целом, по сравнению с больными в группе плацебо чаще отмечалось развитие нейтропении, а также было статистически значимо больше случаев смерти, обусловленных инфекцией или сепсисом (коэффициент заболеваемости 0,31 и 0,18 на 100 человеко-лет соответственно; p=0,02). В подгруппе больных, умерших от инфекций, отмечалась тенденция к более пожилому возрасту и большей распространенности сахарного диабета по сравнению с таковыми у больных, которые не умерли от инфекций. В ходе выполнения исследования было зарегистрировано 6 подтвержденных случаев развития туберкулеза при сходной частоте в группах канакинумаба в целом и группе плацебо (0,06% больных в каждой группе); причем 5 из 6 случаев развились в Индии и 1 случай в Тайване.

Тромбоцитопения чаще отмечалась у больных, которые были включены в группы канакинумаба, по сравнению с больными группы плацебо, но в отсутствие статистически значимых различий по частоте развития кровотечений. Группы канакинумаба и группа плацебо статистически значимо не различались по частоте реакций в месте инъекции. В соответствии с известными эффектами подавления ИЛ-1β применение канакинумаба по сравнению с плацебо приводило к статистически значимо меньшей частоте развития артрита, подагры и остеоартрита. Смертность от рака была статистически значимо ниже при применении канакинумаба по сравнению с плацебо [15].

Выводы

Противовоспалительная терапия, направленная на подавление компонента иммунной системы ИЛ-1β, с помощью канакинумаба по 150 мг 1 раз в 3 мес по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению частоты развития повторных осложнений ССЗ независимо от снижения концентрации липидов в крови.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail