вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

Современная лекарственная терапия, разработанная для замедления прогрессирования атеросклероза, исключительно была направлена на снижение концентрации холестерина (ХС) в крови. Однако клинические и экспериментальные данные подтверждают важную дополнительную роль воспаления в развитии атеросклероза и тромбоза [1—3]. Ранее P.M. Ridker и соавт. [4, 5] получили данные о связи между уровнем в крови таких биомаркеров воспаления, образующихся в конечной части соответствующего каскада, как высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ) и интерлейкин (ИЛ) 6, и риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ); причем такая связь не зависела от концентрации ХС в крови. Кроме того, имеются данные о том, что прием статинов приводит к снижению концентрации ХС и биомаркеров воспаления [6], а в ходе выполнения нескольких клинических исследований были получены данные о том, что положительное влияние приема статинов на клинические исходы связано как со снижением в крови уровня ХС, так и с подавлением воспаления [7—11]. Однако до последнего времени отсутствовали доказательные данные, подтверждающие предположение о том, что уменьшение выраженности воспаления в сосудах в отсутствие сопутствующего снижения концентрации липидов в крови приведет к снижению частоты развития осложнений ССЗ. В связи с этим гипотеза о воспалительной природе атеросклероза и тромбоза оставалась неподтвержденной.

ИЛ-1β представляет собой цитокин, который играет ключевую роль в воспалительной ответной реакции и регулирует сигнальный путь образования ИЛ-6. Канакинумаб, полностью гуманизарованное моноклональное антитело, действует на ИЛ-1β и оказывает противовоспалительное действие; препарат одобрен для клинического применения при лечении ревматологических заболеваний [12, 13]. В ходе выполнения исследования II фазы, в которое были включены больные с сахарным диабетом и высоким риском развития осложнений сосудистых заболеваний, были получены данные о том, что подавление действия ИЛ-1β с помощью канакинумаба приводит к существенному снижению концентрации в крови ИЛ-6 и вч-СРБ в отсутствие снижения концентрации ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [14]. Таким образом, авторы предположили, что оценка эффектов применения канакинумаба позволит предоставить принципиальные данные для проверки гипотезы о том, что воспаление непосредственно влияет на развитие атеросклероза и тромбоза.

Проверить гипотезу о том, что у больных мужчин и женщин со стабильным течением коронарной болезни сердца, которые ранее перенесли инфаркт миокарда (ИМ) и имеют повышенную воспалительную ответную реакцию, оцениваемую по повышению концентрации вч-СРБ до 2 мг/л и более, применение канакинумаба по сравнению с плацебо приведет к снижению риска развития повторных осложнений сосудистых заболеваний.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 3,7 года.

В исследование включали больных, у которых в анамнезе имелось указание на перенесенный ИМ и имелось повышение концентрации вч-СРБ до 2 мг/л и более, несмотря на применение активной тактики вторичной профилактики осложнений ССЗ. В исследование не включали больных, у которых в анамнезе имелись указания на хронические или рецидивирующие инфекции, а также рак (за исключением базально-клеточного рака кожи); больных с предполагаемым или подтвержденным иммунодефицитом; с наличием в анамнезе туберкулеза или высокого риска его развития; болезней, связанных с вирусом иммунодефицита человека, а также продолжающих применение других системных противовоспалительных средств. Подробно характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вначале больных в соотношении 1:1:1 распределяли в группу применения плацебо, группу применения канакинумаба по 150 мг и группу применения канакинумаба по 300 мг. После включения в исследование 741 больного по требованию регуляторных органов была добавлена группа применения канакинумаба по 50 мг. В соответствии с такими требованиями было изменено соотношение распределения больных в группы вмешательства; причем стремились, чтобы после завершения рандомизации соотношение было 1,5 (группа плацебо):1:1:1. Все дозы канакинумаба и плацебо назначались в виде подкожного введения 1 раз в 3 мес; для дозы 300 мг режим дозирования включал введение двух первых доз препарата 300 мг с интервалом 2 нед и в последующем каждые 3 мес. Рандомизацию выполняли с использованием перемещенных блоков с помощью централизованной компьютерной системы со стратификацией в зависимости от продолжительности периода после развития ИМ, который был критерием включения в исследование, а также в соответствии с периодом исследования (т.е. до или после включения группы применения канакинумаба по 50 мг).

Основной комбинированный показатель эффективности: частота развития первого из таких неблагоприятных клинических исходов, как несмертельный ИМ, любой несмертельный инсульт или смерть от осложнений ССЗ. Два главных дополнительных показателя: 1) компоненты основного показателя, а также частота госпитализаций в связи с нестабильной стенокардией, по поводу которой была выполнена неотложная реваскуляризация; 2) частота развития новых случаев сахарного диабета 2-го типа у больных с преддиабетом в момент рандомизации. Кроме того, оценивали такие дополнительные показатели, как общая смертность и комбинированный показатель частоты развития таких неблагоприятных исходов, как несмертельный ИМ, любой инсульт и смерть от любой причины. Все клинические исходы, включенные в такие показатели, подтверждались членами комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения.

В соответствии с протоколом исследования в ходе его выполнения в целом во всех группах должно было развиться 1400 неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель. С учетом предположения о том, что применение всех 3 доз исследуемого препарата будет приводить к снижению частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, на 20% по сравнению с использованием плацебо, было рассчитано, что статистическая мощность исследования будет превышать 90% для выявления статистически значимого снижения риска развития таких исходов при применении хотя бы одной из доз канакинумаба по сравнению с плацебо. Первоначально предполагалось включить в исследование 17 200 больных с целью достижения 1400 клинических исходов в течение 5 лет. В декабре 2013 г. по требованию компании, финансирующей выполнение исследования, размер выборки был уменьшен до 10 000 больных. Причем предполагаемый период наблюдения был увеличен на 1 год с целью достижения требуемого числа исходов.

Распределение изменения концентрации в крови вч-СРБ и липидов в процентах сравнивали между группой плацебо и каждой из групп канакинумаба каждые 48 мес. Сходные сравнения выполнялись для концентрации ИЛ-6 до 12 мес наблюдения. Для анализа основного и главных дополнительных показателей частоты развития осложнений ССЗ, развившихся в ходе выполнения исследования, использовали лог-ранговые критерии и пропорциональные модели Кокса со стратификацией и учетом продолжительности периода после развития ИМ, который был критерием включения в исследование; такой анализ выполняли исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение.

После выполнения формальной оценки статистической значимости для отдельных доз с учетом множественных сравнений проводили закрытую процедуру сравнения. На основании результатов такой процедуры, а также с использованием заранее определенного распределения ошибок альфа пороговые уровни статистической значимости для сравнения основного показателя с плацебо для двустороннего p составляли 0,01058 и 0,02115 для доз 300 мг и 2 других доз соответственно. Кроме того, при планировании закрытой процедуры было заранее определено, что формальная проверка статистической значимости для дополнительных показателей будет выполняться для определенных доз только в случае достижения для них порогового уровня статистической значимости для основного показателя. Несмотря на то что тактика анализа основного показателя основывалась на парных сравнениях групп, в которых применялась определенная доза, с группой плацебо, сравнивали также частоту развития неблагоприятных исходов в группе плацебо с частотой развития таких исходов при использовании возрастающих доз канакинумаба (с использованием шкал с оценкой 0, 1, 3 и 6 баллов, которые были пропорциональны дозам, включенным в анализ тенденции) и в целом во всех группах применения канакинумаба по сравнению с группой плацебо. Кроме того, выполняли анализ данных о больных, которые соблюдали предписанный режим терапии, с включением их в анализ незавершенных (цензурированных) наблюдений в течение 119 дней после последней инъекции. Определение пороговой статистической значимости для таких тестов выполняли без учета множественных сравнений. Сходные анализы проводили для нежелательных явлений. Все значения p были двусторонними, а все ДИ рассчитывали при 95% уровне.

Включение больных в исследование началось в апреле 2011 г. и завершилось в марте 2014 г.; последнее посещение исследовательского центра выполнялось в июне 2017 г. Из 17 482 больных, которые ранее перенесли ИМ и были предварительно обследованы в центральной лаборатории, 10 061 (57,6%) рандомизирован в соответствии с протоколом и получил хотя бы одну дозу канакинумаба или плацебо. Наиболее частой причиной отказа от включения в исследование была концентрация вч-СРБ менее 2 мг/л (у 46% больных, которых не включили в исследование), туберкулез в активной фазе или факторы риска развития туберкулеза (у 25,4% больных) или наличие сопутствующих заболеваний, которые служили критериями исключения из исследования (у 9,9% больных).

Средний возраст рандомизированных больных составлял 61 год; 25,7% женщины; у 40% больных был сахарный диабет. У большинства больных ранее выполняли реваскуляризацию (чрескожные вмешательства на коронарных артериях и коронарное шунтирование у 66,7 и 14% больных соответственно). При включении в исследование антитромботические препараты, гиполипидемические средства, противоишемические препараты и ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы применяли 95, 93,4, 91,4 и 79,7% больных соответственно. Медиана концентрации вч-СРБ при включении в исследование составляла 4,2 мг/л, а медиана концентрации ХС ЛПНП 2,13 ммоль/л.

Через 48 мес медиана снижения концентрации вч-СРБ в группе применения канакинумаба по 50 мг, группе применения канакинумаба по 150 мг и группе применения канакинумаба по 300 мг по сравнению с группой плацебо достигала 26, 37 и 41% соответственно (p<0,001 для всех сравнений медианы изменения в группе канакинумаба по сравнению с группой плацебо). Сходные эффекты отмечались и по влиянию на уровень ИЛ-6 (по данным измерения через 12 мес). В то же время применение канакинумаба не приводило к статистически значимому снижению концентрации ХС ЛПНП или ХС липопротеинов высокой плотности и сопровождалось увеличением уровня триглицеридов в крови на 4—5%.

К концу исследования в группе плацебо и в целом в группах канакинумаба прекратили применение исследуемого препарата 18,1 и 18,7% больных соответственно. В ходе наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 3,7 года, частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель частоты развития несмертельного ИМ, несмертельного инсульта, смертности от осложнений ССЗ, в группе плацебо, группе канакинумаба 50 мг, группе канакинумаба 150 мг и группе канакинумаба 300 мг составляла 4,5, 4,11, 3,86 и 3,90 случая на 100 человеко-лет соответственно. В группе канакинумаба 50 мг не было отмечено статистически значимых различий с группой плацебо по основному показателю (отношение риска 0,93; p=0,30). Напротив, в группе канакинумаба 150 мг по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически значимое влияние на основной показатель (отношение риска 0,85; p=0,02075 при пороговом значении 0,02115). В группе канакинумаба 300 мг отношение риска было сходным с таковым в группе канакинумаба 150 мг, но значение p не удовлетворяло заранее принятому пороговому уровню статистической значимости (отношение риска 0,86; p=0,0314 при пороговом значении 0,01058). Значение p для тенденции в группах применения канакинумаба в разных дозах по сравнению с плацебо составляло 0,02 и значение p для сравнения всех доз канакинумаба с плацебо также составляло 0,02 (оба результата были получены в отсутствие множественных сравнений).

Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в главный дополнительный показатель частоты развития осложнений ССЗ (компоненты основного показателя и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, при которой потребовалась неотложная реваскуляризация), в группе плацебо, группе канакинумаба 50 мг, группе канакинумаба 150 мг и группе канакинумаба 300 мг достигала 5,13, 4,56, 4,29 и 4,25 случая на 100 человеко-лет соответственно. В группе канакинумаба 150 мг, в которой значения p для основного показателя достигали критерия пороговой статистической значимости, отношение риска для сравнения с группой плацебо составляло 0,83 (p=0,00525 при пороговом значении 0,00529).

В соответствии с протоколом выполнения закрытой процедуры проверки формальная оценка статистической значимости для дополнительного показателя не выполнялась в группе канакинумаба 50 мг и группе канакинумаба 300 мг. Отношение риска при сравнении с группой плацебо в группе канакинумаба 50 мг составляло 0,90, а в группе канакинумаба 300 мг — 0,83. Значение p для тенденции для сравнения разных групп канакинумаба по сравнению с группой плацебо достигало 0,003, а для сравнения всех доз канакинумаба в целом по сравнению с плацебо — 0,001 (оба результата были получены в отсутствие множественных сравнений).

Анализ других дополнительных показателей и компонентов основного показателя выполняли без учета множественных сравнений. В группе канакинумаба 150 мг по сравнению с группой плацебо отмечалась номинально статистически значимо меньшая частота развития ИМ, а в группе канакинумаба 150 мг и группе канакинумаба 300 мг частота госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, при которой потребовалась неотложная реваскуляризация, и всех 3 группах применения разных доз канакинумаба отмечалась меньшая частота выполнения любой реваскуляризации. При сравнении всех 3 доз канакинумаба с плацебо не отмечалось влияния на общую смертность (отношение риска 0,94 при 95% ДИ от 0,83 до 1,06; p=0,31).

В ходе выполнения анализа, в который были включены данные о больных, соблюдавших предписанный режим терапии, отношение риска для основного показателя в группе плацебо, группе канакинумаба 50 мг, группе канакинумаба 150 мг и группе канакинумаба 300 мг составляло 1,00, 0,90, 0,83 и 0,79 соответственно (p=0,003 для тенденции при сравнении всех групп). По данным сходного анализа дополнительного показателя частоты развития осложнений ССЗ, отношения риска для таких групп достигало 1,00, 0,88, 0,80 и 0,77 соответственно (p<0,001 для тенденции при сравнении всех групп).

У больных, включенных в группы канакинумаба в целом, по сравнению с больными в группе плацебо чаще отмечалось развитие нейтропении, а также было статистически значимо больше случаев смерти, обусловленных инфекцией или сепсисом (коэффициент заболеваемости 0,31 и 0,18 на 100 человеко-лет соответственно; p=0,02). В подгруппе больных, умерших от инфекций, отмечалась тенденция к более пожилому возрасту и большей распространенности сахарного диабета по сравнению с таковыми у больных, которые не умерли от инфекций. В ходе выполнения исследования было зарегистрировано 6 подтвержденных случаев развития туберкулеза при сходной частоте в группах канакинумаба в целом и группе плацебо (0,06% больных в каждой группе); причем 5 из 6 случаев развились в Индии и 1 случай в Тайване.

Тромбоцитопения чаще отмечалась у больных, которые были включены в группы канакинумаба, по сравнению с больными группы плацебо, но в отсутствие статистически значимых различий по частоте развития кровотечений. Группы канакинумаба и группа плацебо статистически значимо не различались по частоте реакций в месте инъекции. В соответствии с известными эффектами подавления ИЛ-1β применение канакинумаба по сравнению с плацебо приводило к статистически значимо меньшей частоте развития артрита, подагры и остеоартрита. Смертность от рака была статистически значимо ниже при применении канакинумаба по сравнению с плацебо [15].

Противовоспалительная терапия, направленная на подавление компонента иммунной системы ИЛ-1β, с помощью канакинумаба по 150 мг 1 раз в 3 мес по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению частоты развития повторных осложнений ССЗ независимо от снижения концентрации липидов в крови.