АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АНО — ангионевротический отек

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II

ДППД — дыхание с постоянным положительным

давлением в дыхательных путях

КБС — коронарная болезнь сердца

КЖ — качество жизни

ЛЖ — левый желудочек

МНУП — мозговой натрийуретический пептид

МТДР — медикаментозная терапия, соответствующая действующим рекомендациям

НУП — натрийуретические пептиды

СН — сердечная недостаточность

СНснФВ — сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса

СНсохрФВ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

СТ — стандартная терапия

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ФК — функциональный класс

ФП — фибрилляция предсердий

ЧСС — частота сердечных сокращений

N-МНУП — N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида

ARNIs — angiotensin receptor neprilysin inhibitors

В ходе выполнения крупного одноцентрового открытого исследования STOP-HF (The St Vincent’s Screening to Prevent Heart Failure) [1] участники с высоким риском развития СН (установленным на основании наличия АГ, сахарного диабета и/или диагностированного сосудистого заболевания, т. е. имели СН, соответствующую стадии А), но в отсутствие установленной систолической дисфункции или клинических проявлений СН при включении в исследование, были рандомизированно распределены в группу обследования с использованием оценки концентрации мозгового натрийуретического пептида (МНУП) или группу стандартной тактики обследования. В группе вмешательства у лиц с уровнем МНУП более 50 пкг/мл выполнялась эхокардиография и их направляли к специалисту по лечению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), который принимал решение о дальнейшей тактике обследования и лечения. Всех больных консультировали специально обученные медицинские сестры, которые обращали внимание на индивидуальный риск развития осложнений и напоминали участникам о необходимости соблюдать предписанный режим терапии и придерживаться здорового образа жизни. Применение тактики, включающей обследование, основанное на измерении МНУП, приводило к снижению комбинированного показателя частоты развития дисфункции ЛЖ (систолической или диастолической) без клинических проявлений как в сочетании с впервые диагностированной СН, так в ее отсутствие [1]. Сходные результаты получены и в ходе выполнения другого небольшого одноцентрового РКИ, которые свидетельствовали, что увеличение дозы антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и β-блокаторов приводит к снижению риска развития осложнений заболевания сердца у больных с сахарным диабетом и повышенной концентрацией N-МНУП, но в отсутствие заболевания сердца при включении в исследование [2]. Разработка стандартизованной тактики обследования и вмешательства у лиц с высоким риском развития СН может представлять трудности в связи с различиями в определении риска развития СН, гетерогенности распространенности таких факторов в разных популяциях, различной продолжительностью периода до развития клинических проявлений СН или дисфункции ЛЖ, а также вариабельностью вмешательств для изменения факторов риска или применяемых методов лечения. Необходимы дальнейшие исследования для оценки соотношения между стоимостью и эффективностью такой тактики обследования и обусловленным им риском, а также для изучения влияния такой тактики на качество жизни (КЖ) и смертность.

Использование в качестве биомаркеров МНУП у амбулаторных больных с хронической СН может влиять на клиническую оценку состояния больного, особенно в тех случаях, когда причина развития одышки неясна [3—9]. В острой ситуации результаты оценки уровня натрийуретических пептидов (НУП) в качестве биомаркеров имеют более высокую чувствительность по сравнению со специфичностью и могут быть полезнее для исключения СН, а не ее подтверждения [8]. Несмотря на то что низкий уровень НУП исключает наличие СН, и прогностическая значимость положительного результата для установления диагноза СН может обоснованно считаться выше при более высокой концентрации НУП в крови, врачи должны учитывать, что повышенная концентрация обоих НУП может быть связана с различными причинами, обусловленными как заболеванием сердца, так и другими заболеваниями [16—19].

Более высокие концентрации НУП в момент госпитализации обычно сопровождаются более высоким риском развития неблагоприятных клинических исходов, включая смерть от любой причины и смерть от осложнений ССЗ, а также более высокой частотой развития осложнений и исходов, включенных в комбинированные показатели, в разные периоды наблюдения за больными с декомпенсированной СН [8, 14, 26—35]. Аналогично патологические концентрации циркулирующего кардиоспецифичного тропонина обычно выявляют у больных с остро развившейся декомпенсацией СН, часто в отсутствие явных признаков ишемии миокарда или сопутствующей коронарной болезни сердца (КБС); причем в таких случаях имеется связь с неблагоприятными клиническими исходами и более высоким риском смерти [29, 33, 36, 37].

Результаты исследований свидетельствуют об увеличении прогностического значения таких биомаркеров при стандартной оценке риска развития осложнений ССЗ [14, 29]. Следует, однако, отметить различия в моделях прогнозирования риска, а также точек разделения для разных реактивов и продолжительности наблюдения [14]. Более того, не у всех больных для оценки прогноза может требоваться измерение концентрации биомаркеров, особенно в случаях тяжелой СН, при которой имеется неблагоприятный прогноз, а также в случае предшествующего стойкого повышения уровня биомаркеров в крови. Следовательно, использование концентрации НУП для более точной оценки прогноза не должно предшествовать применению соответствующих клинических подходов к ведению больных; причем в каждом случае в первую очередь следует придерживаться индивидуального подхода.

Концентрация НУП в крови перед выпиской из стационара и относительное изменение уровня НУП в период пребывания в стационаре относятся к надежным прогностическим факторам риска смерти или повторной госпитализации по поводу утяжеления СН [27, 30, 38—47]. Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что концентрация НУП перед выпиской имеет большее прогностическое значение по сравнению с клиническими показателями, так как позволяет точнее оценить риск и распределять больных по группам риска развития неблагоприятных исходов [30, 40, 42—45]. Причем наименее благоприятный прогноз имеется у больных с более высоким уровнем НУП в крови перед выпиской, а также тех, у кого в период пребывания в стационаре концентрация таких биомаркеров не снижалась [30, 40, 42—45]. Несмотря на то что результаты обсервационных или ретроспективных исследований позволяли предполагать улучшение прогноза для больных, у которых отмечалось снижение концентрации НУП, по сравнению с больными, у которых уровень биомаркеров не изменялся или отмечалось его увеличение [27, 41, 46, 47], использование определенного целевого уровня таких биомаркеров или изменения его может быть бесполезным или недостаточно безопасным для всех больных; кроме того, тактика, основанная на учете таких показателей не проверялась в ходе крупных проспективных исследований. Следует помнить о том, что основное внимание должно уделяться клинической оценке и применению медикаментозной терапии, соответствующей действующим рекомендациям (МТДР), а прогностическое значение уровня биомаркеров в крови перед выпиской и относительного изменения такого уровня не предусматривает необходимость выполнения серии анализов или повторных анализов в период пребывания в стационаре.

Уровень биомаркеров фиброза миокарда (например, растворимого рецепторов ST2, гелектина-3, высокочувствительного кардиоспецифичного тропонина и др.) позволяет прогнозировать госпитализацию или смерть у больных с СН, а дополнительное использование уровня перечисленных биомаркеров повышает прогностическое значение оценки уровня НУП [52, 54—61]. Следует также отметить, что сочетанное использование биомаркеров может быть более информативно для оценки прогноза по сравнению с применением одного биомаркера [62] (рис. 1).

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) приводит к снижению риска развития осложнений и смерти больных с СНснФВ. Преимущества применения ингибиторов АПФ были подтверждены в ходе выполнения РКИ, в которых было доказано положительное влияние применения ингибиторов АПФ у больных со слабо-, умеренно- или очень выраженными клиническими проявлениями СН как при наличии КБС, так и в ее отсутствие [63—68]. Прием ингибиторов АПФ может приводить к развитию ангионевротического отека (АНО) и должен назначаться с осторожностью больным с низким уровнем артериального давления (АД), почечной недостаточностью или повышенной концентрацией калия в крови. Ингибиторы АПФ также подавляют кининазу и повышают концентрацию брадикинина в крови, что может вызывать кашель, но также обусловливать положительные эффекты за счет сосудорасширяющего действия.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) были созданы исходя из предположения о том, что образование ангиотензина II продолжается, несмотря на применение ингибиторов АПФ, что обусловлено наличием альтернативных ферментативных путей. БРА не подавляют кининазу и их применение по сравнению с ингибиторами АПФ сопровождается существенно меньшей частотой развития кашля и АНО, но БРА, как и ингибиторы АПФ, должны назначаться с осторожностью у больных с низким уровнем АД, почечной недостаточностью или повышенной концентрацией калия в крови. Длительная терапия БРА приводит к влиянию на гемодинамику, активность нервных и гормональных систем, а также клинические проявления, которые можно предполагать для препаратов, взаимодействующих с ренин-ангиотензиновой системой. При этом результаты РКИ [69—72] свидетельствовали о снижении риска развития осложнений и смертности при применении БРА, особенно у больных, которые не переносят ингибиторы АПФ.

В препарате, относящемся к классу ARNI, БРА комбинируется с ингибитором неприлизина — ферментом, который обусловливает деградацию НУП, брадикинина, адреномедуллина и других вазоактивных пептидов. Результаты сравнения эффективности применения первого одобренного к применению ARNI валсартана/сакубитрила с эналаприлом в ходе выполнения РКИ, включавшего больных с клиническими проявлениями СНснФВ, которые хорошо переносили прием достаточно высокой дозы ингибитора АПФ или БРА, свидетельствовали о том, что применение ARNI приводит к статистически значимому снижению на 20% комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ или частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН [73]. Причем преимущества по влиянию на смертность и частоту госпитализаций по поводу утяжеления СН были сходными и устойчивыми в подгруппах больных с разными характеристиками. Применение ARNI сопровождалось увеличением риска развития артериальной гипотонии и почечной недостаточности, а также могло приводить к развитию АНО.

Результаты крупных РКИ свидетельствовали о том, что применение ингибиторов АПФ у больных с СНснФВ и слабо-, умеренно- или очень выраженными клиническими проявлениями СН как при наличии КБС, так и в ее отсутствие приводит к снижению риска развития осложнений и смерти [63—68]. Имеющиеся данные позволяют предположить отсутствие различий между имеющимися ингибиторами АПФ по влиянию на клинические проявления или выживаемость [79]. Прием ингибиторов АПФ должен начинаться с низких доз и с их увеличением до доз, применение которых в ходе выполнения клинических исследований приводило к снижению риска развития осложнений ССЗ. Прием ингибиторов АПФ может вызывать развитие АНО и их следует с осторожностью назначать больным с низким уровнем АД, почечной недостаточностью или повышенной концентрацией калия в крови (более 5 мэкв/л). АНО развивается менее чем у 1% больных, принимающих ингибиторы АПФ, но частота его развития может быть выше у лиц негроидной расы и женщин [80]. Больным не следует назначать ингибиторы АПФ в случае беременности или предполагаемой беременности. Следует отметить, что ингибиторы АПФ также подавляют кининазу, а их прием приводит к повышению концентрации брадикинина, что может обусловливать развитие кашля у 20% больных, но такое действие может быть полезным за счет расширения сосудов. При непереносимости высоких доз следует попытаться применить средние дозы. Резкое прекращение приема ингибиторов АПФ может приводить к ухудшению клинического состояния и его следует избегать.

Несмотря на доказанные преимущества применение ARNI вместо ингибиторов АПФ при лечении больных с СНснФВ, в случае, если применение ARNI неприемлемо, то продолжение приема ингибиторов АПФ по-прежнему строго рекомендуется больным с СНснФВ, соответствующей всем функциональным классам (ФК) СН.

Результаты крупных РКИ свидетельствуют о том, что применение БРА у больных с СНснФВ приводит к снижению риска смерти и частоты госпитализаций [69—72]. Длительная терапия БРА приводит к влиянию на гемодинамику, активность нервных и гормональных систем, а также клинические проявления, которые можно предполагать для препаратов, взаимодействующих с ренин-ангиотензиновой системой [81, 82]. В отличие от ингибиторов АПФ БРА не подавляют кининазу, и их прием сопровождается существенно меньшей частотой развития кашля и АНО; в то же время следует отметить, что подавление кининазы ингибиторами АПФ может вызывать благоприятное сосудорасширяющее действие.

У больных, которые не переносят ингибиторы АПФ в связи с развитием кашля или АНО, терапия должна начинаться с применения БРА, а больные, которые переносят прием БРА, назначенных по другим показаниям, могут продолжать прием БРА, в случае развития С.Н. Прием БРА следует начинать с маленьких доз с последующим их увеличением; причем, следует пытаться использовать дозы, применение которых в ходе выполнения клинических исследований приводило к снижению риска развития осложнений ССЗ. БРА следует применять с осторожностью у больных с низким уровнем АД, почечной недостаточностью или повышенной концентрацией калия в крови (более 5 мэкв/л). Несмотря на то что БРА считаются альтернативой применению ингибиторов АПФ при развитии АНО, обусловленного их применением, в таких случаях БРА также следует применять с осторожностью, так как у отдельных больных АНО развивается и при использовании БРА. Прямое сравнение БРА и ARNI при лечении больных с СН не проводилось. Прием БРА рекомендуется применять в случаях неприемлемости приема ингибиторов АПФ и ARNI.

Имеются регулярно подтверждающиеся данные о том, что применение ингибиторов АПФ приводит к замедлению прогрессирования СН, уменьшению частоты госпитализаций и смертности у больных с СН с различными клиническими характеристиками, соответствующими широкому диапазону, включая больных, у которых отсутствуют клинические проявления и больных с тяжелыми клиническими проявлениями С.Н. Сходные преимущества применения БРА были отмечены в группах больных со слабо- или умеренно выраженной СН, которые не переносили ингибиторы АПФ.

У больных со слабо- или умеренно выраженной СН при наличии хотя бы одного из следующих критериев: 1) небольшое повышение концентрации МНУП (более 150 пкг/мл) или N-МНУП >600 пкг/мл или 2) повышение концентрации МНУП до 100 пкг/мл и более или N-МНУП до 400 пкг/мл и более в случае госпитализации в течение предшествующих 12 мес, которые могли переносить прием целевых доз как эналаприла (по 10 мг 2 раза в сутки), так и валсартана/сакубитрила (по 200 мг 2 раза в сутки с дозой валсартана, соответствующей 160 мг), прием валсартана/сакубитрила по сравнению с эналаприлом приводил к статистически значимому снижению частоты госпитализаций и смертности. Причем целевая доза ингибитора АПФ соответствовала дозе, относительно которой в ранее выполненных ключевых РКИ были получены данные о том, что ее применение улучшает прогноз у больных [64]. Применение ARNI одобрено к применению у больных с клиническими проявлениями СНснФВ и считается, что препараты этой группы следует использовать вместо ингибиторов АПФ или БРА. Подавление неприлизина не только влияет на течение СН, но и может вызывать многие биологические эффекты. Прием ARNI сопровождается развитием артериальной гипотонии и в редких случаях АНО. С целью облегчения начальной терапии и подбора доз одобрено использование ARNI в 3 дозах, в том числе и в дозе, эффекты которой не оценивались в ходе выполнения исследования, включавшего больных с СН; причем целевая доза, применявшаяся в исследовании, составляла 97/103 мг 2 раза в сутки [83]. Накопление клинического опыта использования ARNI позволит получить дополнительную информацию об оптимальной тактике подбора доз и их переносимости, особенно обусловленной влиянием на уровень АД, о подборе сопутствующей терапии, которая применяется для лечения СН, а также о развитии такого редкого побочного эффекта, как АНО [84].

Прием ингибиторов неприлизина в сочетании с ингибиторами АПФ может приводить к развитию АНО, поэтому сочетанное применение препаратов, относящихся к таким классам, противопоказано и его следует избегать. Эффекты применения препарата омапатрилат, сочетающего свойства ингибитора неприлизина и ингибитора АПФ, изучались в ходе выполнения исследований, включавших больных как с АГ, так и с СН, но такие исследования были прекращены досрочно из-за неприемлемо высокой частоты развития АНО [85, 86], а также в связи со статистически значимым увеличением частоты развития осложнений. Предполагалось, что такие нежелательные явления связаны с тем, что как АПФ, так и неприлизин приводят к разрушению брадикинина, что может непосредственно и опосредованно приводить к развитию АНО [86, 87]. При решении вопроса о переводе больного с приема ингибитора АПФ на прием ARNI последние не должны назначаться в течение 36 ч после последнего приема ингибитора АПФ.

Применение омапатрилата — ингибитора неприлизина, который имеет свойства ингибитора АПФ и ингибитора аминопептидазы P, сопровождалось более высокой частотой развития АНО по сравнению с приемом эналаприла в ходе выполнения РКИ, включавшего больных с СНснФВ [85]. В ходе выполнения очень крупного РКИ, включавшего больных с АГ, прием омапатрилата по сравнению с приемом эналаприла сопровождался увеличением в 3 раза риска развития АНО [86]. У больных негроидной расы и курящих имеется особенно высокий риск развития АНО. Высокая частота развития АНО, в конце концов, стала основанием для прекращения клинического изучения применения омапатрилата [88, 89]. С учетом этих данных АНО в анамнезе был критерием исключения в первом крупном исследовании по оценке эффективности применения ARNI у больных с АГ [90], а затем также в крупном исследовании, результаты которого свидетельствовали о клинических преимуществах терапии ARNI у больных с СНснФВ [73]. ARNI не следует назначать больным с АНО в анамнезе, учитывая, что их применение может привести к увеличению риска развития повторного АНО.

Ивабрадин представляет собой новый препарат, который селективно подавляет каналы I_f синоатриального узла, обусловливая снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Результаты одного РКИ свидетельствовали об эффективности применения ивабрадина для снижения комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН [92]. Причем преимущество применения ивабрадина было обусловлено снижением частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН. В исследование были включены больные с СНснФВ (соответствующей II—IV ФК по классификации NYHA, но при очень небольшом числе больных с СН, соответствующей IV ФК по классификации NYHA) и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ 35% и менее, у которых определялись синусовый ритм и ЧСС в покое 70 уд/мин и более. В исследование было включено небольшое число больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий — ФП (при общей продолжительности периода ФП менее 40% от продолжительности периода наблюдения), но вне пароксизма имевших синусовый ритм, а также небольшое число больных, у которых выполнялась электрокардиостимуляция, но только в случае, если преобладал синусовый ритм. В исследование не включали больных, которые в течение предшествующих 2 мес перенесли инфаркт миокарда. Для включения в исследование требовалось, чтобы больной был госпитализирован по поводу утяжеления СН в течение предшествующих 12 мес и без изменения продолжал терапию в соответствии с действующими рекомендациями в течение не менее 4 нед до начала приема ивабрадина. Следует отметить, что применение ивабрадина приводит к снижению ЧСС (и такое снижение считается основным механизмом его положительного действия), но в ходе выполнения исследования только 25% больных применяли оптимальную дозу β-блокатора [74—76, 92]. Учитывая наличие убедительных доказательств положительного влияния терапии β-блокаторами на смертность, важно начинать терапию препаратами такого класса и при переносимости увеличивать дозу до целевой оценки ЧСС с целью решения вопроса о начале приема ивабрадина [92] (рис. 2).

Результаты исследований по оценке механизмов действия минералокортикоидных рецепторов позволяли предположить, что применение препаратов, относящихся к такому классу, может улучшить показатели диастолической функции у больных с СНсохрФВ, возможно, за счет сходного влияния на ремоделирование [97, 100].

В ходе выполнения исследования TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist) [98] оценивали влияние применения спиронолактона на комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН у больных с СНсохрФВ. Небольшое снижение комбинированного показателя (отношение риска 0,89) не достигало уровня статистической значимости, несмотря на снижение частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН (отношение риска 0,83); причем частота развития таких известных побочных эффектов, как гиперкалиемия и увеличение концентрации креатинина в крови, чаще отмечались в группе активной терапии [98]. По данным вторичного анализа, в ходе выполнения этого исследования отмечалась необычная региональная вариабельность результатов исследования [99] с частотой развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, в 4 раза меньше в России и Грузии по сравнению с таковыми в Северной и Южной Америке (у американцев). Причем частота развития указанных исходов у американцев была сопоставима с частотой, выявленной в других исследованиях, включавших больных с СНсохрФВ [124, 125]. Результаты вторичного анализа свидетельствовали о статистически значимом снижении основного показателя у американцев (отношение риска 0,83) в отсутствие такого снижения у больных, включенных в исследование в России и Грузии (отношение риска 1,10). Более того, в России и Грузии у больных, включенных в группу активной терапии, концентрация метаболитов в крови была ниже определяемого уровня. Такой вторичный анализ имеет существенные ограничения, но его результаты позволяют предположить, что у правильно отобранных больных с клиническими проявлениями СНсохрФВ (с ФВ ЛЖ 45% и более, повышенным уровнем МНУП или госпитализацией по поводу утяжеления СН в течение 1 года, расчетной скоростью клубочковой фильтрации более 30 мл/мин, концентрацией креатинина в крови менее 221 мкмоль/л и уровнем калия в крови менее 5 мэкв/л), и особенно у больных с повышенной концентрацией МНУП, можно рассматривать возможность применения спиронолактона при условии тщательного наблюдения за уровнем калия в крови и функцией почек. Однако для подтверждения такой гипотезы необходимы дополнительные исследования.

Для начала применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов необходимо, чтобы концентрация креатинина в крови у мужчин и женщин была менее 221 и 177 мкмоль/л соответственно (или расчетная скорость клубочковой фильтрации более 30 мл/мин), а уровень калия в крови менее 5 мэкв/л. Оптимальная тактика начальной и длительной терапии препаратами, относящимися к этому классу, включает тщательное наблюдение за уровнем калия в крови, функцией почек и дозой диуретиков, что позволяет снизить риск развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек.

Применение нитратов у больных с СНснФВ может приводить к уменьшению застоя в легких и улучшению переносимости физической нагрузки. Однако в ходе выполнения РКИ NEAT-HFpEF (Nitrate’s Effect on Activity Tolerance in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction) [101], включавшего 110 больных с ФВ ЛЖ 50% и более и ограничениями повседневной активности, обусловленными одышкой, повышенной утомляемостью или болями в грудной клетке, и применявших стабильную терапию для лечения СН, но без добавления нитратов, использование изосорбида мононитрата по сравнению с плацебо не приводило к положительному влиянию на уровень повседневной активности больных, а также КЖ, переносимость физической нагрузки или концентрацию N-МНУП. На основании результатов такого исследования применение нитратов не рекомендуется у больных с СНсохрФВ. Такая рекомендация не применима к больным с СНсохрФВ и клиническими проявлениями КБС, у которых применение нитратов может приводить к уменьшению выраженности клинических симптомов. Применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа приводит к усилению системы оксида азота за счет повышения регуляции циклического гуанозинмонофосфата. В ходе выполнения РКИ RELAX (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) [102], включавшего 216 больных с ФВ ЛЖ 50% и более, у которых применялась стабильная терапия по поводу СН и отмечалась сниженная переносимость физических нагрузок (максимальное потребление кислорода менее 60% от расчетного), оценивали эффективность применения ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа силденафила по сравнению с плацебо. Результаты исследования свидетельствовали об отсутствии увеличения потребления кислорода или улучшения переносимости физической нагрузки за счет применения силденафила.