Эффективность приема ивабрадина у больных с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EDIFY (prEserveD left ventricular ejection fraction chronic heart Failure with iv

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2017;10(2): 11-14

Просмотров : 49

Загрузок : 1

Как цитировать

Эффективность приема ивабрадина у больных с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EDIFY (prEserveD left ventricular ejection fraction chronic heart Failure with iv. Доказательная кардиология (электронная версия). 2017;10(2):11-14.

МКД — межквартильный диапазон

МНУП — мозговой натрийуретический пептид

СН — сердечная недостаточность

СНснФВ — сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса

СНсохрФВ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ЧСС — частота сердечных сокращений

N-МНУП — N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида

Предпосылки к проведению исследования

Среди всех случаев сердечной недостаточности (СН) сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсохрФВ) составляет около 50%, а ее распространенность увеличивается в связи с увеличением доли лиц пожилого возраста в популяции. В настоящее время отсутствует терапия, применение которой было бы эффективно для снижения частоты развития осложнений и смертности у больных с СНсохрФВ. Известно, что повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС) относится к прогностическим факторам неблагоприятного исхода и смерти у больных с СН, включая больных с СНсохрФВ.

Ивабрадин представляет собой специфический и селективный ингибитор каналов If синоатриального (синусного) узла, что обусловливает снижение ЧСС при его применении. У больных с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНснФВ) прием ивабрадина приводит к статистически значимому снижению риска развития таких исходов, как смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и/или госпитализация по поводу утяжеления СН [1], что сопровождается существенным положительным влиянием на ремоделирование сердца [2].

Результаты экспериментальных исследований на животных свидетельствовали о том, что применение ивабрадина приводит к уменьшению выраженности фиброза сердца [3], уменьшению жесткости сосудов, а также к улучшению систолической и диастолической функции [4]. В то же время результаты 2 небольших клинических исследований оказались противоречивыми [5, 6].

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что снижение ЧСС с помощью ивабрадина приведет к улучшению диастолической функции, переносимости физической нагрузки и снижению концентрации N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (N-МНУП).

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 8 мес.

Больные

В исследование включали больных в возрасте 50 лет и старше с синусовым ритмом и ЧСС 70 уд/мин и более (по данным электрокардиограммы, зарегистрированной в 12 общепринятых отведениях, и в анамнезе имелись указания на наличие хронической СН с клиническими проявлениями, соответствующей II или III функциональному классу по классификации New York Heart Association — NYHA) в течение не менее 3 мес, при условии стабильного кинического состояния. Больные должны были быть способны выполнять тест с оценкой расстояния, проходимого в течение 6 мин, но такое расстояние не должно было превышать 450 м.

Критерии включения:

— концентрация N-МНУП 399 пкг/мл и более (или концентрация мозгового натрийуретического пептида — МНУП 100 пкг/мл);

— фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 50% и более;

— наличие хотя бы одного из таких заранее определенных критериев диастолической дисфункции;

— повышенное отношение допплер-эхокардиографического показателя E/e′ более 13;

— значение e′, измеренного в области латеральной и перегородочной части митрального кольца, менее 10 и 8 см/с соответственно;

— индекс объема левого предсердия более 34 мл/м2.

Через 9 мес после начала исследования с учетом низкой скорости включения больных в исследование пороговая концентрация N-МНУП и МНУП была снижена до 220 и 80 пкг/мл соответственно, а пороговая ФВ ЛЖ — до 45%.

Основные критерии исключения:

— тяжелый клапанный порок сердца;

— первичная гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатия;

— системное заболевание, при котором развивается инфильтративное поражение миокарда;

— устойчивая фибрилляция предсердий или недавняя (в течение предшествующих 3 мес) госпитализация по поводу фибрилляции предсердий;

— электрокардиостимуляция;

— тяжелая или недостаточно эффективно леченая артериальная гипертония (уровень систолического артериального давления более 160 мм рт.ст. или диастолического артериального давления более 100 мм рт.ст.).

При включении в исследование и в ходе его выполнения не допускался прием недигидропиридиновых антагонистов кальция, антиаритмических препаратов, относящихся к I классу, и сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4.

Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование Примечание. Данные представлены как медиана значений (межквартильный диапазон) если не указано другое. СН — сердечная недостаточность; NYHA — New York Heart Association; ЧСС — частота сердечных сокращений; ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек; ИКДО — индекс конечного диастолического объема; ИОЛП — индекс объема левого предсердия; АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II.

Вмешательство

После завершения вводного периода, во время которого больные в течение 14 дней с использованием простого слепого метода принимали плацебо, больных, характеристики которых удовлетворяли критериями включения, распределяли в группу приема ивабрадина (группа ивабрадина) или группу приема плацебо (группа плацебо) в соотношении 1:1. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра.

Больные начинали принимать исследуемый препарат в дозе 5 мг 2 раза в день. Через 2 нед дозу исследуемого препарата увеличивали до 7,5 мг 2 раза в день, если ЧСС превышала 60 уд/мин (в поправке к протоколу было указано на прекращение использования дозы 10 мг 2 раза в день). Если ЧСС составляла 50—60 уд/мин, то сохраняли поддерживающую дозу 5 мг 2 раза в день, а также в случае снижения ЧСС менее 50 уд/мин или при наличии брадикардии с клиническими проявлениями дозу исследуемого препарата уменьшали до 2,5 мг 2 раза в день. В любой момент в ходе выполнения исследования с целью оптимизации ЧСС дозу исследуемого препарата можно было увеличивать или уменьшать на 2,5 мг 2 раза в день. Если в покое ЧСС составляла менее 50 уд/мин или при наличии брадикардии с клиническими проявлениями при применении дозы 2,5 мг 2 раза в день, прием исследуемого препарата прекращали.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основные критерии оценки: изменение в течение 8 мес терапии таких показателей, как E/e′; расстояние, проходимое в течение 6 мин, и концентрация N-МНУП.

Основные результаты

В целом в анализ эффективности были включены данные о 171 больном (о 87 и 84 больных группы ивабрадина и группы плацебо). Исходно медиана E/e′ составляла 12,8 (межквартильный диапазон — МКД от 9,9 до16,3), медиана расстояния, проходимого за 6 мин — 320 м (МКД от 247 до 375 м) и медиана концентрации N-МНУП — 375 пкг/мл (МКД от 253 до 701 пкг/мл). Исходная медиана ЧСС достигала 75 уд/мин (МКД от 70 до 107 уд/мин).

Через 8 мес после начала приема исследуемых препаратов медиана изменения ЧСС в группе ивабрадина составляла –13 уд/мин (МКД от –18 до –6 уд/мин), а в группе плацебо –3,5 уд/мин (рассчитанное различие между группами 7,7 уд/мин при 90% ДИ от –10 до –5,4 уд/мин; p<0,0001). Однако не было отмечено статистически значимых изменений частоты развития ни одного из 3 основных показателей. Медиана изменения E/e′ в группе ивабрадина составляла +1 (МКД от –0,8 до 2,9), а в группе плацебо –0,6 (МКД от –2,2 до 1,4); рассчитанное различие между группами по такому показателю составляло 1,4 при 90% ДИ от 0,3 до 2,5; p=0,135.

Не было отмечено определенных тенденций в изменении других основных показателей.

Применение исследуемых препаратов было безопасным. Не отмечалось статистически значимых различий между группами по частоте развития нежелательных явлений (p=0,633) или частоте стойкого прекращения приема исследуемых препаратов, которое было обусловлено нежелательными явлениями (p=0,261). Число эпизодов фибрилляции предсердий было сопоставимым в обеих группах. В ходе выполнения исследований в группе ивабрадина умерли 3 больных, в группе плацебо случаев смерти не было. Ни в одном случае смерть не считалась связанной с применением исследуемого препарата.

Выводы

У больных с СНсохрФВ снижение ЧСС с помощью ивабрадина не приводило к улучшению оцениваемых показателей. Полученные данные не подтверждают обоснованность применения ивабрадина у больных с СНсохрФВ.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail