АД — артериальное давление

БП — болезни почек

ИМ — инфаркт миокарда

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

НГК — натрий-глюкозный котранспортер

НЯ — нежелательные явления

рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

Применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (НГК) 2-го типа благоприятно влияет на уровень биомаркеров в крови, включая концентрацию глюкозы в крови, а также уровень артериального давления (АД), массу тела, внутрипочечную гемодинамику и выраженность альбуминурии; кроме того, при этом может снизиться риск развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), болезни почек (БП) и смерти.

Программа CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) состоит из двух исследований, которые были разработаны для оценки безопасности и эффективности применения канаглифлозина, а также для оценки соотношения между любыми возможными преимуществами его использования и риском, обусловленным его применением, в частности риском развития таких нежелательных явлений (НЯ), как инфекции мочеполовых органов, диабетический кетоацидоз и переломы. Исследование CANVAS [1] было начато в декабре 2009 г. до одобрения канаглифлозина к применению Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, и его первоначальная цель состояла в подтверждении безопасности применения канаглифлозина по влиянию на риск развития осложнений ССЗ. Впервые канаглифлозин был одобрен к применению Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в марте 2013 г. после получения результатов промежуточного анализа исследования CANVAS. В связи с включением данных о безопасности применения канаглифлозина по влиянию на риск развития осложнений ССЗ, которые были получены в ходе выполнения промежуточного анализа, в пакет документов, поданных в регуляторные органы без соблюдения слепого метода, не предполагалось увеличения выборки больных до уровня, который бы позволял оценить эффективность применения канаглифлозина для профилактики осложнений ССЗ. Вместо этого было разработано второе двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CANVAS-Renal (CANVAS-R) [2], сходное с исследованием CANVAS, которое должно было удовлетворить требования регуляторных органов оценить безопасность применения канаглифлозина по влиянию на риск развития осложнений ССЗ после полученного одобрения к его применению. Исследование CANVAS-R было начато в 2014 г. и в ходе его выполнения предполагалось оценить также влияние применения канаглифлозина на выраженность альбуминурии. Суммарный анализ результатов исследований CANVAS и CANVAS-R был предпринят как программа CANVAS [3] в целях максимального увеличения статистической мощности анализа для выявления возможного влияния применения канаглифлозина на риск развития осложнений ССЗ и БП, а также показатели безопасности, которые ранее предполагались при применении ингибиторов НГК [4, 5].

Проверить гипотезу о положительном влиянии применения канаглифлозина на риск развития осложнений ССЗ и БП, а также показатели безопасности, которые ранее предполагались при применении ингибиторов НГК.

Оба исследования, включенные в программу CANVAS, были международными многоцентровыми (667 центров, расположенных в 30 странах) рандомизированными плацебо-контролируемыми; средняя продолжительность наблюдения 188,2 нед.

Основной критерий включения был сходным в 2 исследованиях. В исследования включали больных мужчин и женщин с сахарным диабетом (СД) 2-го типа (уровень гликированного гемоглобина в диапазоне не менее 7% и не более 10,5%) в возрасте 30 лет или старше, у которых в анамнезе имелось указание на диагностированное заболевание, обусловленное атеросклерозом, с клиническими проявлениями, или в возрасте 50 лет и старше при наличии двух из таких факторов риска развития осложнений ССЗ, как длительность СД не менее 10 лет; уровень систолического артериального давления более 140 мм рт.ст., несмотря на прием 1 антигипертензивного препарата или более; курение в настоящее время; наличие микро- или макроальбуминурии или концентрации холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови менее 1 ммоль/л. Для включения в исследование требовалось, чтобы расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) при включении в исследование была более 30 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела, а также характеристики больных должны были удовлетворять некоторым другим критериям. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

После завершения вводного периода, во время которого больные в течение 2 нед с использованием простого слепого метода принимали плацебо, их включали в исследование. Рандомизацию выполняли с помощью компьютерной программы, генерирующей случайную последовательность, а также интерактивной и расположенной в Интернете системы с использованием перемещенных блоков, которые готовили представители компании, финансирующей исследование.

В исследовании CANVAS больных в соотношении 1:1:1 распределяли следующим образом:

— в группу приема канаглифлозина по 300 мг/сут;

— в группу приема канаглифлозина по 100 мг/сут;

— в группу плацебо.

В исследовании CANVAS-R больных в соотношении 1:1 распределяли:

— группу приема канаглифлозина по 100 мг/сут (с возможностью увеличения дозы до 300 мг/сут через 13 нед после начала терапии);

— группу плацебо.

Любая другая базовая терапия для снижения уровня глюкозы в крови и для уменьшения выраженности факторов риска применялась в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями.

После рандомизации предполагалось обследовать больных при посещении исследовательского центра 3 раза в течение 1 года, а затем каждые 6 мес, а также связываться с больным по телефону в период между запланированными обследованиями в исследовательском центре. Во время каждого обследования в ходе выполнения исследования больных спрашивали о развитии неблагоприятных исходов, включенных в основной или дополнительные показатели, а также о развитии тяжелых НЯ. В ходе выполнения исследования CANVAS-R соотношение альбумина и креатинина в моче оценивали каждые 26 нед, а в исследовании CANVAS — через 12 нед после начала терапии и затем 1 раз в год. В обоих исследованиях концентрацию креатинина в крови и рСКФ оценивали не реже чем каждые 26 нед. Больные, досрочно прекратившие прием исследуемых препаратов, должны были по возможности продолжать запланированные обследования в исследовательском центре; причем исследователи старались получить полную информацию о развитии оцениваемых неблагоприятных исходов в период завершения исследования с ноября 2016 г. по февраль 2017 г.

Основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного инфаркта миокарда (ИМ) или несмертельного инсульта.

Дополнительные показатели (которые оценивали в ходе выполнения последовательной проверки условной гипотезы): общая смертность, смертность от осложнений ССЗ, частота прогрессирования альбуминурии, а также комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты госпитализаций по поводу утяжеления сердечной недостаточности.

Прогрессирование альбуминурии определяли как увеличение выраженности альбуминурии более чем на 30% и прогрессирование от нормоальбуминурии до микро- или макроальбуминурии или от микро- до макроальбуминурии. В отсутствие статистически значимого влияния приема канаглифлозина по сравнению с плацебо на все заранее определенные исходы, по данным последовательной проверки, влияние на частоту развития других исходов оценивали в ходе поискового анализа с использованием данных обо всех больных.

В исходы, частоту развития которых оценивали в ходе выполнения поискового анализа, включали несмертельный ИМ, несмертельный инсульт и госпитализацию по поводу утяжеления сердечной недостаточности, а ключевыми показателями, отражающими частоту развития БП, были частота регрессирования альбуминурии (с использованием критерия, сопоставимого с критерием прогрессирования альбуминурии) и комбинированный показатель частоты снижения рСКФ на 40%, которое сохранялось по данным 2 последовательных измерений; потребности в терапии, замещающей функцию почек (гемодиализ или пересадка почек), и смертности от осложнений почечных заболеваний (которую определяли как смерть, вероятнее всего обусловленную такой причиной). Кроме того, оценивали общую частоту госпитализаций.

Все тяжелые случаи развития осложнений ССЗ и БП, а также смерти и отдельные показатели безопасности подтверждались членами комитета по подтверждению клинических исходов.

Промежуточные маркеры риска развития осложнений ССЗ и потребность в применении гипогликемических средств оценивали для более точной интерпретации отмеченного влияния применения исследуемой терапии на риск развития осложнений ССЗ и Б.П. Для классификации показателей безопасности использовали определения последнего варианта медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA — Medical Dictionary for Regulatory Activities). При оценке основного заранее определенного показателя безопасности частоты развития переломов учитывали только нетяжелые травматические переломы, но в качестве дополнительного показателя безопасности использовали частоту развития всех переломов. Частоту ампутаций оценивали в целом, но также сообщалось о числе случаев ампутации выше и ниже лодыжки.

В целом в оба исследования были включены 10 142 больных: в исследование CANVAS и исследование CANVAS-R 4330 и 5812 больных соответственно. Исследование завершили (т.е. были живы и данные о них были включены в анализ эффективности и безопасности в период последнего обследования или умерли до окончания исследования) в целом 9734 (96%) больных. Данные о том, живы ли они, были получены для 10 100 (99,6%) из 10 142 больных. Средняя продолжительность наблюдения достигала 188,2 нед, а медиана продолжительности наблюдения 126,1 нед; причем длительность наблюдения была сходной в группах канаглифлозина и группах плацебо; в целом продолжительность наблюдения в исследовании CANVAS (295,9 нед) была больше, чем в исследовании CANVAS-R (108 нед). В целом в группах канаглифлозина и группах плацебо стойко прекратили прием исследуемого препарата 29,2 и 29,9% больных соответственно.

Средний возраст участников исследования составлял 63,3 года; 35,8% женщины. Длительность течения СД до включения в исследование достигала 13,5 года. При включении в исследование средняя рСКФ составляла 76,5 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела, а медиана соотношения альбумина и креатинина в моче 12,3 при измерении альбумина в миллиграммах и креатинина в граммах (см. таблицу). Микро- и макроальбуминурия отмечались у 22,6 и 7,6% больных соответственно; у 65,6% больных в анамнезе имелось диагностированное ССЗ.

В целом у 71,4% больных, включенных в исследование CANVAS-R, доза канаглифлозина в ходе выполнения исследования была увеличена до 300 мг. Больные применяли также другую терапию для снижения уровня глюкозы в крови и лечения ССЗ (см. таблицу). Исходные характеристики больных в группах канаглифлозина и группах плацебо существенно не различались (см. таблицу) и были сходными в исследовании CANVAS и исследовании CANVAS-R.

Среднее различие между группами канаглифлозина и группами плацебо по уровню гликированного гемоглобина составляло –0,58% (при 95% ДИ от –0,61 до –0,56%), по индексу массы тела –1,6 кг (при 95% ДИ от –1,7 до –1,51 кг), по уровню систолического АД –3,93 мм рт.ст. (при 95% ДИ от –4,3 до –3,56 мм рт.ст.) и по уровню диастолического АД –1,39 мм рт.ст. (при 95% ДИ от –1,61 до –1,17 мм рт.ст.; p<0,001 для всех сравнений). Частота применения других гипогликемических препаратов в ходе наблюдения в группах канаглифлозина по сравнению с группами плацебо была меньше на 9,3% (при 95% ДИ от –11 до –7,6%). Концентрация Х.С. ЛПВП в крови в группах канаглифлозина была выше по сравнению с группами плацебо (на 0,05 ммоль/л при 95% ДИ от 0,05 до 0,06 ммоль/л), как и концентрация ХС липопротеинов низкой плотности — ЛПНП (на 0,12 ммоль/л при 95% ДИ от 0,09 до 0,15 ммоль/л) в отсутствие изменений отношения ХС ЛПНП и ХС ЛПВП.

В группе канаглифлозина по сравнению с группой плацебо у статистически значимо меньшего числа больных развились неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного ИМ и несмертельного инсульта): частота развития таких исходов достигала 26,9 и 31,5 случая на 1000 человеко-лет (отношение риска 0,86 при 95% ДИ от 0,75 до 0,97; p<0,001 для анализа, выполненного с целью проверки гипотезы о том, что применение канаглифлозина не менее эффективно по сравнению с плацебо, и p=0,02 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о более высокой эффективности применения канаглифлозина по сравнению с плацебо). Результаты анализа были сходными после подстановки пропущенных данных о развитии неблагоприятных исходов (отношение риска 0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,97). Эффект применения канаглифлозина оставался устойчивым в большом числе подгрупп, выделенных в зависимости от определенных характеристик, за исключением подгруппы больных в зависимости от применения диуретиков при включении в исследование (p<0,001 для гомогенности).

Не было отмечено преимуществ в применении канаглифлозина по сравнению с плацебо по влиянию на первый дополнительный показатель общей смертности, оцениваемый в ходе последовательного анализа (p=0,24), и дальнейшая проверка гипотезы после получения таких данных была прекращена. Следовательно, изменения дополнительных показателей частоты развития смертельных осложнений, включая общую смертность (отношение риска 0,87 при 95% ДИ от 0,74 до 1,01) и смертность от осложнений ССЗ (отношение риска 0,87 при 95% ДИ от 0,72 до 1,06), считали статистически незначимыми. Не было получено данных о различиях между исследованиями CANVAS и CANVAS-R по влиянию на основной показатель, а также частоту развития смертельных осложнений или частоту развития осложнений ССЗ, которые оценивали в ходе выполнения поискового анализа частоты развития осложнений ССЗ.

Частота развития альбуминурии была меньше в группе канаглифлозина по сравнению с группой плацебо 89,4 и 128,7 случая на 1000 человеко-лет (отношение риска 0,73 при 95% ДИ от 0,67 до 0,79). Причем такой эффект был более выражен в исследовании CANVAS-R (отношение риска 0,64 при 95% ДИ от 0,57 до 0,73) по сравнению с исследованием CANVAS (отношение риска 0,80 при 95% ДИ от 0,72 до 0,90; p=0,02 для гетерогенности). Кроме того, частота регрессирования альбуминурии была больше в группах канаглифлозина по сравнению с группами плацебо (293,4 и 187,5 случая на 1000 человеко-лет; отношение риска 1,70 при 95% ДИ от 1,51 до 1,91). Комбинированный показатель частоты устойчивого снижения рСКФ на 40%; потребности в терапии, замещающей функцию почек, и смертности от осложнений заболевания почек был статистически значимо меньше в группе канаглифлозина по сравнению с группой плацебо (5,5 и 9 случаев на 1000 человеко-лет; отношение риска 0,60 при 95% ДИ от 0,47 до 0,77) в отсутствие статистически значимых различий по частоте развития таких исходов между исследованием CANVAS и исследованием CANVAS-R.

Частота развития тяжелых НЯ была меньше в группе канаглифлозина по сравнению с группой плацебо (104,3 и 120 случаев на 1000 человеко-лет наблюдения; отношение риска 0,93 при 95% ДИ от 0,87 до 1,00). Частота развития НЯ, приводящих к стойкому прекращению применения исследуемых препаратов, статистически значимо не различалась между группами канаглифлозина и группами плацебо (35,5 и 32,8 случая на 1000 человеко-лет; отношение риска 1,13 при 95% ДИ от 0,99 до 1,28). Риск выполнения ампутации пальцев, стоп или ампутации ноги на более высоком уровне был выше в группах канаглифлозина по сравнению с группой плацебо (6,3 и 3,4 случая на 1000 человеко-лет; отношение риска 1,97 при 95% ДИ от 1,41 до 2,75); причем у 71% больных ампутация была выполнена только на уровне пальцев ног или плюсны. Наибольший абсолютный риск ампутации отмечался в подгруппе больных, у которых ранее была выполнена ампутация или имелось заболевание периферических артерий, но ОР ампутации при применении канаглифлозина по сравнению с плацебо был сходным в таких подгруппах.

При использовании канаглифлозина по сравнению с плацебо отмечалось увеличение риска развития таких НЯ, о повышении частоты которых ранее сообщалось при использовании ингибиторов НГК 2-го типа, таких как инфекции половых органов, уменьшение объема циркулирующей крови или увеличение диуреза. Результаты исследования свидетельствовали об отсутствии риска развития гипогликемии, гиперкалиемии, острого повреждения почек, панкреатита, злокачественных новообразований или венозных тромбоэмболий при использовании канаглифлозина по сравнению с плацебо. Частота любых переломов была выше при применении канаглифлозина по сравнению с плацебо (15,4 и 11,9 случая на 1000 человеко-лет; отношение риска 1,26 при 95% ДИ от 1,04 до 1,52); сходная тенденция отмечалась и для риска развития нетяжелых травматических переломов (11,6 и 9,2 случая на 1000 человеко-лет; отношение риска 1,23 при 95% от 0,99 до 1,52). Не было отмечено гетерогенности между исследованием CANVAS и исследованием CANVAS-R по влиянию на частоту развития нетяжелых травматических переломов или любых переломов (p<0,005 для обоих типов переломов) с увеличением риска таких переломов в группе канаглифлозина по сравнению с группой плацебо в ходе выполнения исследования CANVAS, но не исследования CANVAS-R. В группах канаглифлозина и группах плацебо было отмечено небольшое число больных, у которых развился диабетический кетоацидоз (0,6 и 0,3 случая на 1000 человеко-лет; отношение риска 2,33 при 95% ДИ от 0,76 до 7,17).

В ходе выполнения 2 исследований, включавших больных с СД 2-го типа и повышенным риском развития осложнений ССЗ, были получены данные о том, что применение канаглифлозина по сравнению с плацебо приводит к снижению риска развития осложнений ССЗ, но сопровождается увеличением риска ампутаций конечностей, в основном на уровне пальцев или плюсневой кости.

1. Какие клинически значимые результаты были получены в ходе выполнения программы CANVAS?

Результаты исследований, включенных в программу CANVAS, свидетельствовали о том, что применение канаглифлозина по сравнению с плацебо у больных с СД 2-го типа и установленным диагнозом ССЗ или высоким риском развития осложнений ССЗ приводит к статистически значимому снижению частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного ИМ или несмертельного инсульта. Результаты анализа отдельных компонентов основного показателя в целом указывали на преимущество применения канаглифлозина, хотя влияние и не достигало уровня статистической значимости для каждого из компонентов в отдельности. Кроме того, в ходе выполнения исследования были получены данные о том, что применение канаглифлозина по сравнению с плацебо приводит к снижению риска госпитализаций по поводу утяжеления сердечной недостаточности, а также к уменьшению прогрессирования альбуминурии и предупреждению существенной утраты функции почек, несмотря на то что результаты запланированной последовательной проверки гипотез не могут считаться статистически значимыми.

2. Какие эффекты ингибиторов НГК 2-го типа, проявляющиеся во влиянии на косвенные показатели, могут обусловливать профилактику осложнений ССЗ и БП?

Несколько установленных эффектов применения ингибиторов НГК 2-го типа могут обусловливать защитное влияние препаратов, относящихся к такому классу, на органы сердечно-сосудистой системы и почки. Несмотря на предположения о наличии у ингибиторов НГК 2-го типа плейотропных эффектов, возможные положительные эффекты ингибиторов НГК 2-го типа могут быть связаны со снижением уровня глюкозы в крови, артериального давления, внутриклубочкового давления, выраженности альбуминурии и уменьшением объемной перегрузки [6—17].

3. Чем отличаются результаты программы CANVAS от ранее полученных данных об эффективности применения ингибиторов НГК 2-го типа?

Влияние на риск развития осложнений ССЗ и осложнений болезни почек, которые отмечались в ходе выполнения двух исследований, включенных в программу CANVAS, было сходным с таковым в ранее выполненных исследованиях по оценке эффективности препаратов, относящихся к классу ингибиторов НГК 2-го типа [4, 18]. Более того, в ходе выполнения программы CANVAS были получены данные о положительном влиянии применения канаглифлозина по сравнению с плацебо на риск развития инсульта, что отличается от ранее сообщавшегося возможного неблагоприятного влияния ингибитора НГК 2-го типа на риск развития инсульта [4, 18]. В то же время различия по выраженности влияния на другие дополнительные показатели и показатели, которые оценивали с помощью поискового анализа, могли быть случайными, так как точность оценки влияния на каждый из таких показателей была недостаточной. Кроме того, нельзя исключить, что вариабельность выраженности эффекта могла отражать особенности схемы исследования или действительные различия между препаратами. Для уточнения различий результатов исследования потребуются дополнительно исследования.

4. Были ли преимущества применения канаглифлозина по сравнению с плацебо по влиянию на риск развития осложнений БП?

Преимущества применения канаглифлозина по влиянию на риск развития осложнений заболеваний почек подтверждаются выраженностью отмечаемых эффектов, а также устойчивостью влияния на разные неблагоприятные исходы, БП, согласуются с другими недавно представленными данными [19]. Следует, однако, отметить, что большая часть показателей основывалась на изменениях рСКФ, так что необходимо больше данных для подтверждения влияния применения канаглифлозина на риск развития почечной недостаточности. Можно предполагать, что более определенные данные о влиянии канаглифлозина на риск развития неблагоприятных исходов, обусловленных БП, будут получены в ходе продолжающегося исследования CREDENCE (Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation).

5. Какие клинически значимые НЯ отмечались при использовании канаглифлозина?

В целом НЯ, отмечавшвшиеся в ходе выполнения исследований, включенных в программу CANVAS, совпадают с результатами оценки безопасности применения канаглифлозина и других ингибиторов НГК 2-го типа [18]. Новые данные о НЯ, которые отмечались при использовании канаглифлозина, касаются увеличения частоты ампутаций, но несмотря на то что механизм такого НЯ остается неясным, требуется подтверждение возможности применения канаглифлозина при наличии риска ампутаций. Ранее была описана возможность увеличения риска переломов костей при использовании канаглифлозина [20]. Однако следует отметить, что такое НЯ выявляли только в ходе выполнения исследования CANVAS, но не исследования CANVAS-R. Отсутствуют убедительные объяснения различий по частоте переломов костей между двумя исследованиями, в которые были включены группы больных, имеющих сходные характеристики, с оценкой эффектов одного и того же вмешательства.

6. Какие положительные характеристики программы CANVAS отмечают ее авторы?

К преимуществам программы авторы относят большую выборку больных, в целом включенных в оба РКИ, достаточно большую продолжительность наблюдения, включение больных с разными характеристиками, а также выполнение исследования в соответствии с принятыми стандартами. В исследования включали больных как с установленным диагнозом ССЗ, так и в его отсутствие, что расширяет группу больных, при лечении которых можно будет применять полученные данные.

7. Какие недостатки программы CANVAS отмечают ее авторы?

Одним из важных недостатков программы ее авторы считают относительно небольшое число наиболее значимых неблагоприятных клинических исходов, и особенно небольшое число больных, у которых развилась терминальная стадия Б.П. Относительно небольшая доля больных с установленным диагнозом БП также ограничивает возможность распространения полученных результатов на таких больных. Большое число выполненных анализов и относительно небольшое число развившихся неблагоприятных исходов увеличивают риск получения ложноположительных результатов. Впрочем, по мнению авторов программы, внутренняя и внешняя согласованность данных позволяет считать выводы обоснованными.

8. Почему в ходе выполнения исследования уменьшались различия между группами по уровню гликированного гемоглобина?

Уменьшение различий между группами канаглифлозина и группами плацебо по уровню гликированного гемоглобина в ходе выполнения программы могло быть обусловлено досрочным прекращением применения исследуемых препаратов и более частым применением других гипогликемических средств в группе плацебо, что могло приводить к недооценке любых преимуществ применения канаглифлозина или рисков, связанных с его использованием.