Влияние применения эволокумаба на прогрессирование коронарной болезни у больных, принимающих статины: результаты рандомизированного клинического исследования GLAGOV (Global Assessment of Plaque Regression With a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2016;9(4): 44-45

Просмотров : 10

Загрузок :

Как цитировать

Влияние применения эволокумаба на прогрессирование коронарной болезни у больных, принимающих статины: результаты рандомизированного клинического исследования GLAGOV (Global Assessment of Plaque Regression With a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular. Доказательная кардиология (электронная версия). 2016;9(4):44-45.

Предпосылки к проведению исследования

Снижение концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с помощью ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим, А редуктазы (статинов) остается основой современного лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), обусловленными атеросклерозом. Результаты анализа данных отдельных исследований по оценке эффектов статинов и мета-анализов таких исследований позволяют предположить наличие устойчивой связи между достижением более низкого уровня ХС ЛПНП и снижением частоты развития тяжелых осложнений ССЗ. В этот же период выполнялись РКИ с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) по оценке влияния приема статинов на коронарный атеросклероз; результаты таких исследований свидетельствовали о линейной связи между достигнутой концентрацией ХС ЛПНП и уменьшением объема атеросклеротических бляшек (АСБ). Однако в большинстве РКИ с оценкой частоты развития клинических исходов и использованием ВСУЗИ изучали эффект достижения концентрации ХС ЛПНП, который превышал средний уровень более 1,55 ммоль/л.

Известно, что пропротеинконвертаза субтилизина/кексина 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 — PCSK9) приводит к уменьшению рециркуляции рецепторов ЛПНП к поверхности печени, следовательно, ограничивает удаление частиц ЛПНП из кровообращения. Применение моноклональных антител к PCSK9 как изолированно, так и в сочетании со статинами приводит к снижению концентрации ХС ЛПНП. Результаты первых исследований свидетельствовали о возможности сочетанного использования статинов и ингибиторов PCSK9 для снижения уровня ХС ЛПНП в крови до уровней, которых ранее не достигали. Однако, по имеющимся данным, не проводились исследования для проверки гипотезы о том, что снижение уровня ХС ЛПНП с помощью ингибитора PCSK9 приводит к замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза, а также отсутствуют данные о том, приведет ли достижение очень низких уровней ХС ЛПНП в крови за счет комбинированной терапии к дополнительным преимуществам, проявляющимся в уменьшении прогрессирования заболевания по сравнению с изолированным приемом статинов.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что применение ингибитора PCSK9 у больных, принимающих статины, приведет к уменьшению прогрессирования заболевания по данным оценки с помощью ВСУЗИ.

Структура исследования

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование; продолжительность наблюдения 78 нед.

Больные

В исследование включали больных 18 лет и старше при стенозе хотя бы одной эпикардиальной артерии хотя бы на 20% по данным коронарографии, выполненной по клиническим показаниям, а также наличии коронарной артерии со стенозом 50% и менее, которая была доступна для визуализации. Для включения в исследование также требовалось, чтобы больной принимал стабильную дозу статина в течение не менее 4 нед, а концентрация ХС ЛПНП была 2 ммоль/л или более или в диапазоне от 1,6 до 2 ммоль/л при наличии 1 основного или 3 дополнительных факторов риска (ФР) развития осложнений ССЗ. Основные Ф.Р. включали заболевания сосудов атеросклеротической природы, но не связанные с поражением коронарных артерий; инфаркт миокарда (ИМ) или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии в течение предшествующих 2 лет или сахарный диабет 2-го типа. К дополнительным ФР относили курение сигарет в настоящее время, артериальную гипертонию, низкий уровень ХС липопротеинов высокой плотности, семейный анамнез преждевременного развития коронарной болезни сердца, повышение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) до 2 мг/л или более или возраст 50 лет и старше для мужчин и 55 лет и старше для женщин. В соответствии с протоколом исследований число больных, включенных в исследование с уровнем ХС ЛПНП в диапазоне от 1,6 до 2 ммоль/л было ограничено 25% от общего числа больных. Для больных, которые в момент первого обследования не принимали гиполипидемические препараты, был предусмотрен 4-недельный период стабилизации уровня липидов. Допускалось включение в исследование не более 10% больных, которые не переносили прием статинов. Больных не включали в исследование, если у них были неэффективно леченный сахарный диабет или артериальная гипертония, сердечная недостаточность, нарушение функции почек или заболевание печени.

Вмешательство

Больных в соотношении 1:1 с использованием блоковой рандомизации (по 4 больных в каждом блоке) распределяли в группу применения эволокумаба (по 420 мг) или плацебо, которые 1 раз в месяц вводили подкожно в течение 76 нед. В ходе выполнения исследования больные должны были посещать исследовательский центр через 4, 12, 24, 36, 52, 64 и 76 нед после рандомизации, а повторное ВЗУЗИ предполагалось выполнять через 78 нед после рандомизации. Развившиеся в ходе выполнения исследования осложнения ССЗ подтверждались членами независимого комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о распределении больных в группу определенной тактики лечения.

Критерии оценки / Клинические исходы

Основной показатель эффективности: номинальное изменение процентного объема атеросклеротической бляшки (ПОАСБ) в течение 78 нед наблюдения. Дополнительные показатели эффективности (в порядке оценки): номинальное изменение объема атеросклеротической бляшки (ОАСБ) в течение 78 нед и доля больных, у которых отмечалось любое уменьшение процентного объема атеросклеротической бляшки (ПОАСБ) и любое уменьшение ОАСБ по сравнению с исходными. В ходе выполнения поискового анализа оценивали частоту развития подтвержденных неблагоприятных клинических исходов (смерть от любой причины, смерть от осложнения ССЗ, ИМ, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, реваскуляризация миокарда) и изменении концентрации липидов в крови. Кроме того, в ходе выполнения поискового вторичного анализа в подгруппе больных с исходной концентрацией ХС ЛПНП менее или более 1,8 ммоль/л сравнивали изменение ПОАСБ и число больных в процентах, у которых регрессировал ПОАСБ.

Методы статистического анализа

В целях обеспечения 90% статистической значимости исследования для выявления различий между группами по основному показателю изменения ПОАСБ в 0,71% (при двустороннем уровне α 0,05) в каждую группу следовало включить по 356 больных при допущении о том, что стандартное отклонение будет достигать 2,9%. Ранее сообщалось, что для разграничения больных, у которых разовьются осложнения ССЗ, и больных, у которых таких осложнений не будет, различие по частоте развития таких исходов должно достигать 0,5%. При допущении о том, что стойкое прекращение применения исследуемых препаратов будет достигать 25%, в исследование требовалось включить 950 больных. Для оценки основного и дополнительных показателей применяли ступенчатый статистический анализ. Вначале оценивали основной показатель при уровне статистической значимости 0,05, а затем последовательно анализировали дополнительные показатели при уровне статистической значимости 0,05. Для оценки связи между достигнутым уровнем ХС ЛПНП и прогрессированием заболевания строили график локально взвешенной полиномиальной регрессии.

Все значения p были двусторонними; статистически значимыми считали различия при p<0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.4 (SAS Inc).

Основные результаты

С 3 мая 2013 г. по 12 января 2015 г. в 197 исследовательских центрах в исследование были включены 968 больных: в группу эволокумаба и группу плацебо по 484 больных. У 846 (87,2%) больных (в каждой группе у 423 больных) при ВСУЗИ было получено приемлемое для анализа изображение как при включении в исследование, так и в ходе наблюдения. Средняя продолжительность применения исследуемого препарата достигала 17,6 мес. В момент рандомизации высоко- и умеренно интенсивный режим терапии статином применялся у 58,9 и 39,4% больных соответственно, не принимали статины 1,4% больных. При включении в исследование средняя концентрация ХС ЛПНП составляла 2,4±0,7 ммоль/л, а медиана концентрации вч-СРБ 1,6 мг/л (межквартильный диапазон — МКД от 0,8 до 3,4 мг/л). Больные, у которых были получены приемлемые для анализа изображения ВСУЗИ, и больные, у которых такие изображения были неприемлемыми для анализа, статистически значимо не различались по таким показателям. В течение 76 нед терапии взвешенные с учетом времени концентрации ХС ЛПНП в группе плацебо и группе эволокумаба составляли 2,4 и 0,95 ммоль/л (p<0,001), что отражало увеличение этого показатели в группе плацебо на 0,005 ммоль/л и снижение его на 1,46 ммоль/л в группе эволокумаба (различие между группами достигало −1,46 ммоль/л при 95% ДИ от −59,7 до −53,4; p<0,001). В группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо отмечалось более выраженное снижение концентрации аполипопротеина В (−40,3 и 0,3 мг/дл; различие между группами −40,6 мг/дл при 95% ДИ от −42,9 до −38,3; p<0,001), триглицеридов (−0,12 и 0,09 ммоль/л соответственно; различие между группами – 0,22 ммоль/л при 955 ДИ от −0,31 до −0,12; p<0,001) и липопротеина (а) (−0,28 и −0,04 мкмоль/л соответственно; различие между группами −0,24 мкмоль/л при 95% ДИ от −0,28 до −0,2; p<0,001) и более выраженное увеличение концентрации ХС липопротеинов высокой плотности (0,09 и 0,02 ммоль/л; различие между группами 0,07 ммоль/л при 95% ДИ от 0,04 до 0,09; p<0,001). Медиана концентрации вч-СРБ в ходе лечения в обеих группах достигала 1,4 мг/л (МКД от 0,7 до 3; p=0,48).

В группе плацебо основной показатель эффективности ПОАСБ не изменялся в группе плацебо (0,05%, p=0,78 по сравнению с исходным) и снижался на 0,95% в группе эволокумаба (p<0,001 по сравнению с исходным; различие между группами −1% при 95% ДИ от −1,8 до −0,64%; p<0,001 для сравнения между группами). Дополнительный показатель эффективности ОАСБ не изменялся в группе плацебо (−0,9 мм3; p=0,45 по сравнению с исходным) и снижался на 5,8 мм3 в группе эволокумаба (p<0,001 по сравнению с исходным; различие между группами −4,9 мм3 при 95% ДИ от −7,3 до −2,5; p<0,001). В группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо у большего числа больных отмечалось репрессирование ПОАСБ (у 64,3 и 47,3% больных соответственно; p<0,001) и ОАСБ (у 61,5 и 48,9% больных соответственно; p<0,001). В ходе выполнения анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками не было выявлено статистически значимых взаимодействий с эффектом лечения. В частности, не было отмечено статистически значимых различий по эффекту лечения у больных, которые были стратифицированы в зависимости от определенно исходной концентрации ХС ЛПНП. Моделирование с подстановкой данных больных, у которых в ходе выполнения исследования не было получено приемлемых для анализа изображений ВСУЗИ, свидетельствовало о сходных результатах со снижением ПОАСБ в группе плацебо и группе эволокумаба на 0,02 и 1,05% соответственно (различие между группами −1,03% при 95% ДИ от −1,51 до −0,55%; p<0,001).

Результаты вторичного поискового анализа, включавшего данные о 144 больных с исходной концентрацией ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, применение эволокумаба по сравнению с плацебо сопровождалось благоприятным влиянием на ПОАСБ (−1,97 и −0,35% соответственно; различие между группами −1,62% при 95% ДИ от −2,5 до −0,74%; p<0,001). В такой подгруппе число больных в процентах, у которых регрессировал ПОАСБ в группе эволокумаба и группе плацебо составлял 81,2 и 48% соответственно (различие между группами 33,2% при 95% ДИ от 18,6 до 47,7%; p<0,001). Результаты анализа с помощью графика локально взвешенной полиномиальной регрессии свидетельствовали о линейной связи между достигнутой концентрацией ХС ЛПНП и прогрессированием ПОАБ для уровней ХС ЛПНП в крови в диапазоне от 2,85 до 0,52 ммоль/л.

Несмотря на недостаточную статистическую мощность исследования для оценки эффектов терапии на частоту развития осложнений ССЗ, результаты поискового анализа свидетельствуют о том, что в группе эволокумаба и группе плацебо было меньше число осложнений ССЗ (у 12,2 и 15,3% больных соответственно), а также число несмертельных ИМ (у 2,1 и 2,9% больных соответственно) и случаев реваскуляризации миокарда (у 10,3 и 13,6% больных соответственно). Применение эволокумаба хорошо переносилось в отсутствие статистически значимого увеличения частоты реакций в месте инъекции в группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо (у 0,4 и 0% больных соответственно), случаев миалгии (у 7 и 5,8% больных соответственно) и нейрокогнитивных нежелательных явлений (у 1,4 и 1,2% больных соответственно). В обеих группах была низкой частота патологических изменений результатов лабораторных анализов. Только у 1 (0,2%) больного выявлялись антитела к эволокумабу и ни в одном случае не выявляли нейтрализующие антитела. Уровень гликированного гемоглобина не изменялся ни в одной из групп.

Выводы

У больных с ангиографическими признаками коронарной болезни сердца, принимающих статины, добавление к терапии эволокумаба по сравнению с плацебо приводит к более выраженному уменьшению ПОАСБ после 76 нед лечения. Для оценки влияния применения ингибиторов PCSK9 на клинические исходы необходимо выполнения дополнительных исследований.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail