Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Влияние применения эволокумаба на прогрессирование коронарной болезни у больных, принимающих статины: результаты рандомизированного клинического исследования GLAGOV (Global Assessment of Plaque Regression With a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2016;9(4): 44‑45

Просмотров: 270

Загрузок: 6

Как цитировать:

Влияние применения эволокумаба на прогрессирование коронарной болезни у больных, принимающих статины: результаты рандомизированного клинического исследования GLAGOV (Global Assessment of Plaque Regression With a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular. Доказательная кардиология (электронная версия). 2016;9(4):44‑45.
. Evidence-based Cardiology. 2016;9(4):44‑45. (In Russ.).

?>

Предпосылки к проведению исследования

Снижение концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с помощью ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим, А редуктазы (статинов) остается основой современного лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), обусловленными атеросклерозом. Результаты анализа данных отдельных исследований по оценке эффектов статинов и мета-анализов таких исследований позволяют предположить наличие устойчивой связи между достижением более низкого уровня ХС ЛПНП и снижением частоты развития тяжелых осложнений ССЗ. В этот же период выполнялись РКИ с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) по оценке влияния приема статинов на коронарный атеросклероз; результаты таких исследований свидетельствовали о линейной связи между достигнутой концентрацией ХС ЛПНП и уменьшением объема атеросклеротических бляшек (АСБ). Однако в большинстве РКИ с оценкой частоты развития клинических исходов и использованием ВСУЗИ изучали эффект достижения концентрации ХС ЛПНП, который превышал средний уровень более 1,55 ммоль/л.

Известно, что пропротеинконвертаза субтилизина/кексина 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 — PCSK9) приводит к уменьшению рециркуляции рецепторов ЛПНП к поверхности печени, следовательно, ограничивает удаление частиц ЛПНП из кровообращения. Применение моноклональных антител к PCSK9 как изолированно, так и в сочетании со статинами приводит к снижению концентрации ХС ЛПНП. Результаты первых исследований свидетельствовали о возможности сочетанного использования статинов и ингибиторов PCSK9 для снижения уровня ХС ЛПНП в крови до уровней, которых ранее не достигали. Однако, по имеющимся данным, не проводились исследования для проверки гипотезы о том, что снижение уровня ХС ЛПНП с помощью ингибитора PCSK9 приводит к замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза, а также отсутствуют данные о том, приведет ли достижение очень низких уровней ХС ЛПНП в крови за счет комбинированной терапии к дополнительным преимуществам, проявляющимся в уменьшении прогрессирования заболевания по сравнению с изолированным приемом статинов.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что применение ингибитора PCSK9 у больных, принимающих статины, приведет к уменьшению прогрессирования заболевания по данным оценки с помощью ВСУЗИ.

Структура исследования

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование; продолжительность наблюдения 78 нед.

Больные

В исследование включали больных 18 лет и старше при стенозе хотя бы одной эпикардиальной артерии хотя бы на 20% по данным коронарографии, выполненной по клиническим показаниям, а также наличии коронарной артерии со стенозом 50% и менее, которая была доступна для визуализации. Для включения в исследование также требовалось, чтобы больной принимал стабильную дозу статина в течение не менее 4 нед, а концентрация ХС ЛПНП была 2 ммоль/л или более или в диапазоне от 1,6 до 2 ммоль/л при наличии 1 основного или 3 дополнительных факторов риска (ФР) развития осложнений ССЗ. Основные Ф.Р. включали заболевания сосудов атеросклеротической природы, но не связанные с поражением коронарных артерий; инфаркт миокарда (ИМ) или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии в течение предшествующих 2 лет или сахарный диабет 2-го типа. К дополнительным ФР относили курение сигарет в настоящее время, артериальную гипертонию, низкий уровень ХС липопротеинов высокой плотности, семейный анамнез преждевременного развития коронарной болезни сердца, повышение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) до 2 мг/л или более или возраст 50 лет и старше для мужчин и 55 лет и старше для женщин. В соответствии с протоколом исследований число больных, включенных в исследование с уровнем ХС ЛПНП в диапазоне от 1,6 до 2 ммоль/л было ограничено 25% от общего числа больных. Для больных, которые в момент первого обследования не принимали гиполипидемические препараты, был предусмотрен 4-недельный период стабилизации уровня липидов. Допускалось включение в исследование не более 10% больных, которые не переносили прием статинов. Больных не включали в исследование, если у них были неэффективно леченный сахарный диабет или артериальная гипертония, сердечная недостаточность, нарушение функции почек или заболевание печени.

Вмешательство

Больных в соотношении 1:1 с использованием блоковой рандомизации (по 4 больных в каждом блоке) распределяли в группу применения эволокумаба (по 420 мг) или плацебо, которые 1 раз в месяц вводили подкожно в течение 76 нед. В ходе выполнения исследования больные должны были посещать исследовательский центр через 4, 12, 24, 36, 52, 64 и 76 нед после рандомизации, а повторное ВЗУЗИ предполагалось выполнять через 78 нед после рандомизации. Развившиеся в ходе выполнения исследования осложнения ССЗ подтверждались членами независимого комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о распределении больных в группу определенной тактики лечения.

Критерии оценки / Клинические исходы

Основной показатель эффективности: номинальное изменение процентного объема атеросклеротической бляшки (ПОАСБ) в течение 78 нед наблюдения. Дополнительные показатели эффективности (в порядке оценки): номинальное изменение объема атеросклеротической бляшки (ОАСБ) в течение 78 нед и доля больных, у которых отмечалось любое уменьшение процентного объема атеросклеротической бляшки (ПОАСБ) и любое уменьшение ОАСБ по сравнению с исходными. В ходе выполнения поискового анализа оценивали частоту развития подтвержденных неблагоприятных клинических исходов (смерть от любой причины, смерть от осложнения ССЗ, ИМ, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, реваскуляризация миокарда) и изменении концентрации липидов в крови. Кроме того, в ходе выполнения поискового вторичного анализа в подгруппе больных с исходной концентрацией ХС ЛПНП менее или более 1,8 ммоль/л сравнивали изменение ПОАСБ и число больных в процентах, у которых регрессировал ПОАСБ.

Методы статистического анализа

В целях обеспечения 90% статистической значимости исследования для выявления различий между группами по основному показателю изменения ПОАСБ в 0,71% (при двустороннем уровне α 0,05) в каждую группу следовало включить по 356 больных при допущении о том, что стандартное отклонение будет достигать 2,9%. Ранее сообщалось, что для разграничения больных, у которых разовьются осложнения ССЗ, и больных, у которых таких осложнений не будет, различие по частоте развития таких исходов должно достигать 0,5%. При допущении о том, что стойкое прекращение применения исследуемых препаратов будет достигать 25%, в исследование требовалось включить 950 больных. Для оценки основного и дополнительных показателей применяли ступенчатый статистический анализ. Вначале оценивали основной показатель при уровне статистической значимости 0,05, а затем последовательно анализировали дополнительные показатели при уровне статистической значимости 0,05. Для оценки связи между достигнутым уровнем ХС ЛПНП и прогрессированием заболевания строили график локально взвешенной полиномиальной регрессии.

Все значения p были двусторонними; статистически значимыми считали различия при p<0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.4 (SAS Inc).

Основные результаты

С 3 мая 2013 г. по 12 января 2015 г. в 197 исследовательских центрах в исследование были включены 968 больных: в группу эволокумаба и группу плацебо по 484 больных. У 846 (87,2%) больных (в каждой группе у 423 больных) при ВСУЗИ было получено приемлемое для анализа изображение как при включении в исследование, так и в ходе наблюдения. Средняя продолжительность применения исследуемого препарата достигала 17,6 мес. В момент рандомизации высоко- и умеренно интенсивный режим терапии статином применялся у 58,9 и 39,4% больных соответственно, не принимали статины 1,4% больных. При включении в исследование средняя концентрация ХС ЛПНП составляла 2,4±0,7 ммоль/л, а медиана концентрации вч-СРБ 1,6 мг/л (межквартильный диапазон — МКД от 0,8 до 3,4 мг/л). Больные, у которых были получены приемлемые для анализа изображения ВСУЗИ, и больные, у которых такие изображения были неприемлемыми для анализа, статистически значимо не различались по таким показателям. В течение 76 нед терапии взвешенные с учетом времени концентрации ХС ЛПНП в группе плацебо и группе эволокумаба составляли 2,4 и 0,95 ммоль/л (p<0,001), что отражало увеличение этого показатели в группе плацебо на 0,005 ммоль/л и снижение его на 1,46 ммоль/л в группе эволокумаба (различие между группами достигало −1,46 ммоль/л при 95% ДИ от −59,7 до −53,4; p<0,001). В группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо отмечалось более выраженное снижение концентрации аполипопротеина В (−40,3 и 0,3 мг/дл; различие между группами −40,6 мг/дл при 95% ДИ от −42,9 до −38,3; p<0,001), триглицеридов (−0,12 и 0,09 ммоль/л соответственно; различие между группами – 0,22 ммоль/л при 955 ДИ от −0,31 до −0,12; p<0,001) и липопротеина (а) (−0,28 и −0,04 мкмоль/л соответственно; различие между группами −0,24 мкмоль/л при 95% ДИ от −0,28 до −0,2; p<0,001) и более выраженное увеличение концентрации ХС липопротеинов высокой плотности (0,09 и 0,02 ммоль/л; различие между группами 0,07 ммоль/л при 95% ДИ от 0,04 до 0,09; p<0,001). Медиана концентрации вч-СРБ в ходе лечения в обеих группах достигала 1,4 мг/л (МКД от 0,7 до 3; p=0,48).

В группе плацебо основной показатель эффективности ПОАСБ не изменялся в группе плацебо (0,05%, p=0,78 по сравнению с исходным) и снижался на 0,95% в группе эволокумаба (p<0,001 по сравнению с исходным; различие между группами −1% при 95% ДИ от −1,8 до −0,64%; p<0,001 для сравнения между группами). Дополнительный показатель эффективности ОАСБ не изменялся в группе плацебо (−0,9 мм3; p=0,45 по сравнению с исходным) и снижался на 5,8 мм3 в группе эволокумаба (p<0,001 по сравнению с исходным; различие между группами −4,9 мм3 при 95% ДИ от −7,3 до −2,5; p<0,001). В группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо у большего числа больных отмечалось репрессирование ПОАСБ (у 64,3 и 47,3% больных соответственно; p<0,001) и ОАСБ (у 61,5 и 48,9% больных соответственно; p<0,001). В ходе выполнения анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками не было выявлено статистически значимых взаимодействий с эффектом лечения. В частности, не было отмечено статистически значимых различий по эффекту лечения у больных, которые были стратифицированы в зависимости от определенно исходной концентрации ХС ЛПНП. Моделирование с подстановкой данных больных, у которых в ходе выполнения исследования не было получено приемлемых для анализа изображений ВСУЗИ, свидетельствовало о сходных результатах со снижением ПОАСБ в группе плацебо и группе эволокумаба на 0,02 и 1,05% соответственно (различие между группами −1,03% при 95% ДИ от −1,51 до −0,55%; p<0,001).

Результаты вторичного поискового анализа, включавшего данные о 144 больных с исходной концентрацией ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, применение эволокумаба по сравнению с плацебо сопровождалось благоприятным влиянием на ПОАСБ (−1,97 и −0,35% соответственно; различие между группами −1,62% при 95% ДИ от −2,5 до −0,74%; p<0,001). В такой подгруппе число больных в процентах, у которых регрессировал ПОАСБ в группе эволокумаба и группе плацебо составлял 81,2 и 48% соответственно (различие между группами 33,2% при 95% ДИ от 18,6 до 47,7%; p<0,001). Результаты анализа с помощью графика локально взвешенной полиномиальной регрессии свидетельствовали о линейной связи между достигнутой концентрацией ХС ЛПНП и прогрессированием ПОАБ для уровней ХС ЛПНП в крови в диапазоне от 2,85 до 0,52 ммоль/л.

Несмотря на недостаточную статистическую мощность исследования для оценки эффектов терапии на частоту развития осложнений ССЗ, результаты поискового анализа свидетельствуют о том, что в группе эволокумаба и группе плацебо было меньше число осложнений ССЗ (у 12,2 и 15,3% больных соответственно), а также число несмертельных ИМ (у 2,1 и 2,9% больных соответственно) и случаев реваскуляризации миокарда (у 10,3 и 13,6% больных соответственно). Применение эволокумаба хорошо переносилось в отсутствие статистически значимого увеличения частоты реакций в месте инъекции в группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо (у 0,4 и 0% больных соответственно), случаев миалгии (у 7 и 5,8% больных соответственно) и нейрокогнитивных нежелательных явлений (у 1,4 и 1,2% больных соответственно). В обеих группах была низкой частота патологических изменений результатов лабораторных анализов. Только у 1 (0,2%) больного выявлялись антитела к эволокумабу и ни в одном случае не выявляли нейтрализующие антитела. Уровень гликированного гемоглобина не изменялся ни в одной из групп.

Выводы

У больных с ангиографическими признаками коронарной болезни сердца, принимающих статины, добавление к терапии эволокумаба по сравнению с плацебо приводит к более выраженному уменьшению ПОАСБ после 76 нед лечения. Для оценки влияния применения ингибиторов PCSK9 на клинические исходы необходимо выполнения дополнительных исследований.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail