Предпосылки к проведению исследования
Связь между потреблением кофеина и провоцированием аритмий изучалась в течение нескольких десятилетий, но данные о такой связи остаются противоречивыми. Результаты ранних экспериментальных исследований позволяли предположить, что применение кофеина вызывает тяжелые желудочковые аритмии. Данные, полученные в ходе выполнения исследований у человека, свидетельствовали о том, что в большинстве клинических ситуаций применение кофеина может не оказывать аритмогенного действия, за исключением введения очень высоких доз. Результаты недавно выполненного систематического обзора и мета-анализа экспериментальных клинических исследований по оценке влияния кофеина на желудочковые аритмии указывали на отсутствие связи между потреблением кофеина и развитием желудочковых экстрасистол (ЖЭ). В то же время несколько исследований, включенных в этот мета-анализ, было выполнено более 30 лет назад, не были рандомизированными и в них использовали только одну дозу кофеина. Кроме того, такие исследования имели низкое методологическое качество, что ограничивает возможность применения их результатов в клинической практике.
Внезапная смерть, вероятно, обусловленная развитием аритмий, остается одной из основных причин смерти и развития осложнений у больных с сердечной недостаточностью, особенно у больных с умерено выраженной и тяжелой дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков отмечаются в большинстве случаев внезапной смерти, но механизмы ее развития могут различаться и в каждом случае их может быть несколько. Несмотря на отсутствие доказательств аритмогенного эффекта применения кофеина у таких больных с высоким риском его развития, в клинической практике на основании интуитивных представлений больным широко советуют ограничивать употребление кофеина.
Цель исследования
В ходе выполнения двойного слепого РКИ сравнить эффекты употребления высокой дозы кофеина и плацебо на частоту развития наджелудочковой экстрасистолии (НЭ) и ЖЭ в покое и в период выполнения теста с физической нагрузкой, который выполняется до развития клинических симптомов, у больных с СН, имеющих высокий риск развития желудочковых аритмий и получающих стандартную терапию.
Структура исследования
Одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование; продолжительность фазы вымывания 7 дней.
Больные
В исследование включали больных, у которых ранее была диагностирована СН, и фракция выброса ЛЖ была менее 45% по данным двухмерной эхокардиографии, выполненной в течение 3 мес до включения, а клинические проявления СН соответствовали I—III функциональному классу по классификации NYHA (New York Heart Association). В первоначальном варианте протокола, который действовал до включения в исследование первых 25 больных, одним из обязательных критериев включения было наличие имплантированного кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), что было обусловлено необходимостью обеспечения безопасности. Поскольку в ходе выполнения исследования не было отмечено статистически значимого увеличения частоты развития неблагоприятных исходов, были приняты поправки к протоколу, в соответствии с которыми допускалось включение в исследование больных без ИКД. У больных с ИКД для включения в исследование требовалось, чтобы после успешной имплантации нормально функционирующего ИКД прошло не менее 30 дней. Критерии исключения: неспособность употребления напитка, содержащего кофеин или лактозу (плацебо), а также наличие тяжелых физических ограничений, затрудняющих возможность выполнения теста с физической нагрузкой на тредмиле; применение антиаритмических препаратов (за исключением β-блокаторов и амиодарона гидрохлорида); госпитализация, связанная с СН, в течение 2 мес до рандомизации; наличие подтвержденных эпизодов желудочковых аритмий, приводящих к развитию нестабильной гемодинамики (шок или антитахикардитическая стимуляция) в течение 2 мес до рандомизации для больных с ИКД.
Вмешательство
Больные получали инструкцию не употреблять пищевые продукты и напитки, содержащие кофеин, в течение 7 дней фазы вымывания. После периода вымывания больные приходили в клинику и в течение 6 ч участвовали в процедурах исследования, предусмотренных его протоколом. Все участники заполняли анкету, состоящую из 15 вопросов о частоте применения продуктов, считающихся основным источником кофеина. После этого у всех больных длительно регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ).
После рандомизации больные употребляли 5 порций декофеинизированного кофе по 100 мг с интервалом 1 ч, в который добавляли либо 100 мг кофеина, либо порошок лактозы. Больные приходили в исследовательский центр в 8.00 ч утра. Длительная регистрация ЭКГ начиналась в 9.00 ч утра одновременно с принятием первой порции кофе; последнюю порцию больные принимали в 13.00 ч дня, а тест с нагрузкой на тредмиле выполнялся примерно в 14.00 ч. Средняя продолжительность регистрации ЭКГ составляла 6,7±0,7 ч.
Образцы крови для анализа брали до и после приема первой и последней дозы кофе для измерения концентрации мозгового натрийуретического пептида (n=25). В конце каждого дня брали образцы крови, которые сохраняли для последующего измерения концентрации кофеина в крови. Концентрацию кофеина в крови измеряли с помощью высококачественной жидкостной хроматографии (Nexera XR Shimadzu system). Через 1 ч после последнего употребления кофе больным выполняли тест с нагрузкой на тредмиле по протоколу Наугтона под наблюдением опытного кардиолога, у которого не было информации о результатах рандомизированного распределения больного в определенную группу. Цель выполнения теста состояла в оценке возможного проаритмического действия кофеина при переносимости нагрузки в период достижения максимальной концентрации кофеина в крови. Продолжительность периода наблюдения за больным после выполнения нагрузки, который характеризуется наиболее высоким риском развития аритмий, в среднем составляла 5,9±04 мин.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной показатель: абсолютное число ЖЭ и НЭ, а также их доля по отношению к общему числу сокращений сердца в процентах по данным длительной регистрации ЭКГ в период выполнения каждой фазы протокола. Кроме того, оценивали такие показатели, как частота эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии и наджелудочковой тахикардии, обоснованных или необоснованных включений ИКД, функциональное состояние и число ЖЭ и НЖЭ в период выполнения теста с физической нагрузкой.
Методы статистического анализа
Непрерывные данные сравнивали с помощью критерия t для парных сравнений или критерия Вилкоксона в зависимости от приемлемости. Качественные признаки сравнивали с помощью критерия χ2 или точного критерия Фишера. Основной показатель также анализировали с использованием модели общих формул оценки. Статистически значимыми считали различия при p<0,05 для двустороннего критерия. Объем выборки (n=49) рассчитывали с учетом предположения о том, что при употреблении кофеина будет на 100 ЖЭ больше, чем при применении плацебо (учитывая, что стандартное отклонение будет составлять 414 и 350 ЖЭ, а предполагаемая корреляция между 2 периодами исследования будет достигать 0,8), с целью обеспечения 80% статистической мощности исследования при уровне статистической значимости 5%. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ PASW для Windows версия 18.0 (SPSS Inc).
Основные результаты
В исследование был включен 51 больной (74% мужчины; средний возраст 60,6±10,9 года), у которого была преимущественно умеренно выраженная или тяжелая систолическая дисфункция ЛЖ (средняя фракция выброса ЛЖ 29±7%). У 61 больного был установлен ИКД. Не было отмечено статистически значимых различий между употреблением кофеина и плацебо по числу ЖЭ (185 и 239 ЖЭ соответственно p=0,47) и числу НЖЭ (при употреблении кофеина и плацебо по 6 НЖ; p=0,44), а также по числу парных экстрасистол, эпизодов бигеминии или неустойчивой желудочковой тахикардии по данным длительной регистрации ЭКГ. Показатели, основанные на данных, полученные в ходе выполнения нагрузочного теста, включая число ЖЭ и НЖ, продолжительность переносимости нагрузки, рассчитанное максимальное потребление кислорода и частоту сердечных сокращений, статистически значимо не изменялись при употреблении кофеина по сравнению с плацебо. Не было также отмечено статистически значимого увеличения числа ЖЭ у больных с более высокой концентрацией кофеина в крови по сравнению с больными с менее высокой концентрацией кофеина и больными, принимавшими плацебо (в таких случаях число ЖЭ составляло 91, 223 и 207 соответственно; p=0,91 и 0,74 соответственно).
Выводы
Употребление высоких доз кофеина в течение непродолжительного периода не приводит к развитию аритмий у больных с СН и высоким риском развития аритмий.