ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛЖ — левый желудочек

НУП — натрийуретические пептиды

РМЖ — рак молочной железы

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФРЭСТДС — токсическое действие на сердце

ФВ — фракция выброса

ФРЭС — фактор роста эндотелия сосудов

5-ФУ — фторурацил

Антрациклины

Антрациклины применяют часто. Они относятся к классу цитоксичных средств, влияющих на делящиеся клетки за счет различных механизмов, которые включают интеркаляцию (встраивание плоской гетероциклической молекулы мутагена между основаниями дезоксирибонуклеиновой кислоты — ДНК, что приводит к сдвигу рамки считывания, а также к снижению плавучей плотности ДНК и ингибированию процессов репликации и транскрипции — прим. ред.), образование активных форм кислорода и подавление активности топоизомеразы II. Миоциты в наибольшей степени подвержены повреждению, обусловленному действием антрациклина, в связи с относительным отсутствием такого фермента, нейтрализующего действие активных форм кислорода, как каталаза, что обусловливает токсическое действие на сердце (ТДС). Использование таких препаратов часто связано с отсроченными проявлениями ТДС, что обусловлено биохимической трансформацией в миоците исходного препарата во вторичный метаболит алкоголя, который намного медленнее выводится из клетки. Такие факторы приводят к увеличению периода, в течение которого повышена концентрация токсичного вещества в клетке, что вызывает снижение сократимости и последующую гибель клеток [94]. К классу антрациклинов относят и другие средства, включая доксорубицин и даунорубицин, а также такие новые препараты, как эпирубицин, идарубицин и митоксантрон [95].

Применение антрациклинов приводит к немедленному, быстро развивающемуся и отсроченному ТДС. Немедленные токсические эффекты проявляются в течение нескольких дней после начала применения и в большинстве случаев включают развитие аритмий, но также могут приводить к изменениям на электрокардиограмме, тахикардии и развитию перикардита и/или миокардита. Раннее (в течение первого года) и отсроченное (после первого года) развитие ТДС за счет применения антрациклинов проявляется прогрессирующей и часто необратимой сердечной недостаточностью (СН). Риск развития обусловленной действием антрациклинов сердечной недостаточности (А-СН) увеличивается с ростом кумулятивной дозы препарата и может развиться более чем через 20 лет после завершения терапии [96].

Первые сообщения о А-СН стали появляться с конца 60-х годов ХХ века. В ответ на возрастающее число сообщений о случаях развития токсических эффектов, обусловленных применением антрациклинов, были опубликованы результаты ретроспективного анализа амбулаторных карт и историй болезни 3491 больных, которые свидетельствовали об отчетливом кумулятивном увеличении риска развития СН с увеличением доз доксирубицина, особенно при увеличении суммарной дозы более 550 мг/м². Это позволяет предположить возможность применения ограниченной кумулятивной дозы, которая часто используется в повседневной клинической практике для минимизации риска развития А-СН. В ходе выполнения этого исследования было установлено, что в целом среди всех обследованных больных СН была клинически распознана у 2,2% [97]. Результаты более современного ретроспективного анализа, включавшего данные о 630 взрослых больных, которые участвовали в 3 разных клинических исследованиях, позволяли предположить, что в целом частота развития А-СН достигает 5,1% (у 32 из 630 больных). В ходе выполнения этого исследования было подтверждено зависимое от дозы увеличение риска развития СН с рассчитанным кумулятивным числом больных с развившейся СН 5% при концентрации доксирубицина 400 мг/м², 16% при концентрации 500 мг/м² и 26% при концентрации 550 мг/м² [98].

В соответствии с доступными данными литературы в отчетах об исследованиях сообщалось, что частота развития А-СН в педиатрической популяции составляет от 0 до 16% [99]. По данным одного исследования, включавшего 830 больных раком детей, которые выжили при средней продолжительности наблюдения 8,5 года, кумулятивная частота развития А-СН достигала 2,5%. На основании результатов наблюдения за больными был рассчитан риск развития А-СН, который после применения первой дозы в течение первых 2 лет должен составлять 2% (при 95% ДИ от 1 до 3%), увеличиваясь до 2,4% (при 95% ДИ от 1,3 до 3,5%) после 5 лет наблюдения, до 2,6% (при 95% ДИ от 1,4 до 3,9%) после 10 лет, до 3,7% (при 95% ДИ от 1,8 до 5,5%) после 15 лет и до 5,5% (при 95% ДИ от 1,5 до 9,5%) после 20 лет. Кроме того, помимо увеличения риска с увеличением продолжительности периода после применения первой дозы, было отмечено, что увеличение кумулятивной дозы более 300 мг/м² становится независимым прогностическим фактором риска развития СН (ОР=8), а также, что рассчитанный риск развития СН в течение 20 лет после применения первой дозы возрастает до 9,8% (при 95% ДИ от 2,2 до 17,4%). Такие данные позволяют предположить, что дети в большей степени подвержены развитию кардиомиопатии при достижении менее высокой кумулятивной дозы по сравнению с первоначально установленной у взрослых больных [100]. Более того, результаты мета-анализа 30 исследований, в которые были включены в целом 12 507 больных детей, свидетельствовали том, что применение дозы более 45 мг/м², вводимой в течение 1 нед, по данным многофакторного анализа, может считаться независимым прогностическим фактором развития А-СН. Частота развития А-СН у больных, которым в течение 1 нед вводили дозу более 45 мг/м², должна была быть на 5,8% выше, чем при применении в течение 1 нед менее высокой дозы [99]. Несмотря на такие данные, у детей отсутствуют ограничения применяемых доз виду высокой частоты излечения в такой популяции. В связи с этим у выживших больных раком детей в течение всей дальнейшей жизни следует наблюдать за функцией сердца, поскольку токсические эффекты антрациклинов могут проявляться более чем через 20 лет после их применения.

Несмотря на то что многие доступные исследования были посвящены оценке частоты развития клинически явной (т.е. проявляющейся клинически) А-СН, появляется все больше данных, свидетельствующих о наличи субклинических (т.е. без явных клинических симптомов, но при выявлении признаков дисфункции сердца) нарушений диастолической и систолической функции у большинства (до 60%) больных, причем даже при использовании низких кумулятивных доз (100 мг/м²) [94, 101].

В настоящее время стандартным подходом к наблюдению за состоянием сердца больных, у которых применяются антрациклины, считается оценка фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Несмотря на пользу такого показателя для выявления повреждения миокарда, он отражает уже развившееся поражение сердца. Новые подходы к выявлению больных с ТДС антрациклинов на более ранних стадиях определения тактики лечения включают использование биомаркеров. Повышение концентрации кардиоспецифичного тропонина (биомаркера, который применяется для диагностики ишемической болезни сердца) сопровождается развитием дисфункции ЛЖ и субклиническим повреждением миокарда, а также развитием патологических изменений сердца в поздние сроки после применения терапии как у взрослых, так и детей, больных раком [102]. Изучалась также роль таких натрийуретических пептидов (НУП), как предсердный НУП, фрагменты концевых аминокислот, мозговой НУП и его N-концевой предшественник, которые высвобождаются из кардиомиоцитов при увеличении напряжения стенки сердца. Несмотря на имеющиеся данные о связи между увеличением концентрации НУП в крови и развитием субклинического повреждения миокарда, были получены также данные, опровергающие наличие такой связи [102]. Позднее были получены данные о том, что миелопероксидаза может быть биомаркером дисфункции сердца, обусловленной применением химиотерапии [103]. Хотя использование биомаркеров в такой ситуации может быть полезно для прогнозирования развития дисфункции сердца в ранние сроки после применения антрациклинов, еще предстоит стандартизация применения таких показателей в клинической практике в качестве общепринятых подходов.

Как указывалось ранее, одним из основных факторов риска развития А-СН считается увеличение кумулятивной дозы антрациклинов. К другим факторам риска относят женский пол, принадлежность к негроидной расе, облучение области средостения, детский возраст (младше 4 лет), пожилой возраст (старше 66 лет), имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания, небольшую продолжительность инфузии [97, 99, 104—107]. Результаты фармакогенетических исследований свидетельствовали об увеличении риска развития А-СН у больных с полиморфизмом генов, отвечающих за синтез никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (участвующий в метаболизме свободных радикалов); транспортных белков, отвечающих за активное выведение веществ из клетки, и цитозольных карбонилредуктаз миокарда, которые участвуют в образовании кардиотоксичных метаболитов алкоголя [108, 109]. ТДС антрациклинов может усиливаться при сочетанном применении с таксанами, трастузумабом, циклофосфамидом или другими препаратами, которые могут обусловливать дальнейшее повреждение сердца [95].

Изучалось несколько подходов к уменьшению риска развития ТДС антрациклинов. Результаты ранних исследований по оценке эффектов таких модифицированных антрациклинов, как эпирубицин, идрарубицин и митоксантрон, позволяли предполагать, что использование этих средств сопровождается менее высокой частотой развития СН [95]. В то же время результаты позднее выполненных исследований, включавших большее число больных, у которых применялись увеличивающиеся дозы препаратов, свидетельствовали об увеличении риска при применении более высоких кумулятивных доз. По данным анализа данных о 469 больных, у которых по поводу метастатического рака молочной железы (РМЖ) применялся эпирубицин, кумулятивный риск развития А-СН достигал 7,2% при рассчитанном риске развития СН от 1,9% при кумулятивной дозе 800 мг/м² до 15% при кумулятивной дозе 1000 мг/м² [110]. Зависимое от дозы ТДС было отмечено и для других антрациклинов, особенно при использовании высоких доз, что не подтверждает предположение об их способности снижать кумулятивную частоту развития СН по сравнению с доксорубицином [111].

Дексразоксан метаболизируется до подобного этилендиаминтетрауксусной кислоте в кардиомиоцитах вещества, которое связывает железо, а также минимизирует свободнорадикальное окисление, вызванное действием антрациклинов, и оказывает противоопухолевый эффект за счет подавления топоизомеразы II. Результаты мета-анализа 8 исследований позволяли предположить снижение частоты развития СН при использовании дексразоксана, а также свидетельствовали о тенденции к снижению частоты ответной реакции на терапию [112]. Ввиду сомнений в эффективности, в соответствии с современными клиническими рекомендациями Американского общества клинических онкологов считается необоснованным использование дексразоксана в качестве стандартной тактики лечения, но указывается на возможность его использования в первую очередь у взрослых больных метастатическим РМЖ, если кумулятивная доза антрациклинов превышает 300 мг/м² [113].

Другой подход к профилактике А-СН включает изменение фармакокинетических показателей антрациклинов за счет использования липосомальных форм препарата, которые позволяют достичь высокой макcимальной концентрации препарата в крови и обеспечивают более продолжительный период, в течение которого препарат находится в крови, несмотря на уменьшение до минимума высвобождения свободного антрациклина в кровь. За счет большого размера частиц препарата уменьшается до минимума его способность проникать через неизмененные сосуды сердца, но при этом сохраняется возможность его проникновения через эндотелий опухолевой ткани, который содержит большее число пор [94]. Несмотря на то что результаты 2 мета-анализов 2 РКИ, включавших в целом данные о 520 больных, подтвердили снижение частоты развития СН с клиническими проявлениями при использовании липосомальной формы доксирубицина (ОР=0,20 при 95% ДИ от 0,05 до 0,75), использование такой формы в клинической практике часто ограничивается высокой стоимостью препарата и трудностями обеспечения им больных [114].

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные, позволяющие выбрать наиболее эффективное лечение больных с А-СН. Имеются данные о том, что применение стандартной лекарственной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл) и β-блокаторами (метопролол, карведилол) приводит к уменьшению клинических проявлений СН и повышению ФВ Л.Ж. Однако отсутствуют результаты длительного проспективного наблюдения за эффектами такой терапии [96, 115]. Результаты предварительных исследований позволяют предположить, что ТДС может быть уменьшено за счет применения ингибитров ангиотензинпревращающего фермента или β-блокаторов. В соответствии с согласованным мнением экспертов Европейского общества кардиологов при развитии СН, обусловленной применением химиотерапевтических средств, считается обоснованным использование стандартной терапии СН, основанной на клинических рекомендациях [116, 117].

Алкилирующие средства

Циклофосфамид представляет собой неспецифический алкилирующий препарат, который включен в качестве базового средства во многие «вводные» схемы лечения больных, которым пересаживают костный мозг, а также используют для лечения различных солидных раков и злокачественных гематологических заболеваний. Циклофосфамид оказывает противоопухолевое действие за счет образования поперечных связей ДНК и подавления синтеза ДНК [118]. Циклофосфамид представляет собой пролекарство, которое с помощью ферментов P450 превращается в активное производное циклофосфамида диамидофосфат («фосфорамид мустард»). Результаты фармакокинетического исследования, включавшего 19 женщин, больных метастатическим РМЖ, у которых во вводном периоде аутологичной трансплантации костного мозга применяли циклофосфамид, свидетельствовали о меньшей площади под кривой концентрация—время в подгруппе больных, у которых развилась С.Н. Авторы этого исследования предположили, что повышенный метаболизм пролекарства с образованием активного метаболита усиливает токсическое влияние данного препарата [119]. Несмотря на то что точный механизм повреждения миокарда не установлен, результаты доклинических исследований позволяют предположить, что действие активного фосфорамида мустарда приводит к повышенному образованию свободных радикадов в тканях сердца, и это обусловливает повреждение клеток [120]. Результаты аутопсии умерших больных, у которых была СН, вызванная применением циклофосфамида, указывали на развитие геморрагического миокардита. Наличие микротромбов и содержащих белок экссудатов позволяет предположить существенное повреждение миокарда за счет действия циклофосфамида [121]. О развитии острой СН сообщалось у 17—28% больных, получавших циклофосфамид с целью вводной терапии (т.е. при использовании высоких доз, применяемых при трансплантации), с последующим выявлением признаков субклинического снижения ФВ ЛЖ в 50% случаев [122]. Характерно острое развитие СН, которое отмечается в течение 1—10 дней после начала лечения, и обычно СН разрешается в течение 3—4 нед. Следует, однако, отметить сообщения о смертных случаях, обусловленных развитием СН [123]. Установленные факторы риска развития СН, обусловленной применением циклофосфамида, включали применение высоких индивидуальных доз циклофосфамида (более 120—170 мг/кг или 1,55 мг/м² в день), пожилой возраст, облучение средостения и применение антрациклинов [118, 123, 124].

Ифосфамид представляет собой алкилирующее средство с механизмом действия, сходным с таковым циклофосфамида, который активируется в печени с образованием фосфорамида мустарда. СН, обусловленная применением ифосфамида, развивается аналогично ее развитию в ранние сроки после использования циклофосфамида (в течение 1—10 дней) и часто бывает обратимой [118]. В ходе выполнения небольшого исследования после применения ифосфамида с целью вводной терапии у 17% больных (у 9 из 52 больных) развилась СН при использовании доз, превышающих 12,5 мг/м² [125].

Митомицин С, антибиотик, выделенный из Streptomycescaespitosus, оказывает противоопухолевое действие за счет алкилирования и образования поперечных связей ДНК [126]. Митомицин внутриклеточно превращается в семихинон-радикал, из которого в анаэробных условиях, имеющихся во многих опухолях, образуется гидрохинон, связывающий ДНК. Однако в анаэробных условиях, которые имеются в кардиомиоцитах, семихинон-радикал окисляется до исходного соединения, что сопровождается образованием свободных радикалов [118]. Считается, что такое увеличение свободнорадикального окисления обусловливает повреждение сердца, отмечаемое при изолированном применении митомицина, и позволяет объяснить увеличение распространенности СН при использовании митомицина в сочетании с антрациклинами [127]. Обычно С.Н. выявляется после применения 3 циклов (медиана числа курсов) терапии митомицином и в дозах, превышающих 30 мг/м². Более высокая частота развития СН (15,3%) отмечается при применении митомицина после терапии антрациклином, т. е. такая частота превышает предполагаемую частоту развития СН при изолированном применении каждого из лекарственных средств [118].

Антиметаболиты

Фторурацил (5-ФУ) представляет собой антиметаболит, который подавляет тимидилатсинтазу, вызывая гибель клеток. Капецитабин, пероральный фторпиримидин, который подвергается гидролизу в печени с образованием активного метаболита 5-ФУ [126]. ТДС 5-ФУ хорошо известно и отмечается у 7,6% больных при инфузии высоких доз [128]. Наибольшее число ТДС 5-ФУ имеют ишемическую природу и считается, что они обусловлены развитием спазма коронарных артерий. В целом токсическое влияние на сердце наиболее часто (до 18% случаев) отмечается при внутривенном введении 5-ФУ по сравнению с приемом капецитабина, при котором частота развития таких эффектов составляет от 1,9 до 3,7% [129, 130]. Несмотря на то что точная частота развития таких эффектов неизвестна, появляется все больше сообщений о развитии кардиомиопатии и острого снижения ФВ ЛЖ при лечении 5-ФУ [131—133]. Сообщалось о нескольких случаях раздувания верхушки сердца, которое обычно имеется у больных с кардиомиопатией такоцубо. Восстановление функции сердца до нормальной отмечалось в течение нескольких недель после прекращения применения препарата [134, 135].

Целенаправленная терапия

Трастузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено на подавление внеклеточной области рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (рецептор ErbB2), широко используется при лечении РМЖ с положительным тестом на рецептор ErbB2 [136]. У отдельных больных применение такого препарата приводит к клинически значимому снижению функции сердца, вероятно, за счет подавления сигнальных путей, включающих ErbB2, внутри кардиомиоцитов [116, 137]. Кроме того, считается, что токсические эффекты трастузумаба могут быть связаны с цитотоксическим действием, зависимым от влияния антител и комплемента [138].

В ходе выполнения независимого обзора 7 клинических исследований II и III фазы впервые было установлено увеличение частоты развития дисфункции сердца [139]. Частота развития ТДС при добавлении трастузумаба к антрациклинам и циклофосфамиду достигала 27%, в то время как при изолированном использовании антрациклинов и циклофосфамида такая частота составляла 8%. Частота развития СН, соответствующей III или IV функциональному классу по классификации NYHA, составляла 16 и 4% соответственно. При применении трастузумаба в сочетании с паклитакселом увеличение частоты развития дисфункции сердца было сходным (13 и 1% соответственно), несмотря меньшую выраженность функциональных нарушений [140, 141]. В последующем результаты крупных РКИ по оценке эффектов применения дополнительных средств свидетельствовали о статистически значимом, но преимущественно обратимом ТДС, которое сопровождалось снижением ФВ ЛЖ без клинических проявлений [136]. В ходе выполнения таких исследований частота развития тяжелой СН и смертность достигали 3 и 4% соответственно, частота развития СН с клиническими проявлениями — от 2 до 5%, а частота снижения ФВ ЛЖ в отсутствие клинических проявлений — от 8 до 14% [141, 142]. Результаты мета-анализа, включавшие данные о 10281 участнике 8 РКИ, свидетельствовали о том, что суммарное ОР для развития СН и снижения ФВ ЛЖ достигало 5,11 и 1,83 соответственно [143].

В ходе более длительного наблюдения за участниками исследования HERA (Herceptin Adjuvant) было подтверждено, что наибольшее число осложнений заболевания сердца развивалось в течение первых 12 мес применения трастузумаба в период активной терапии [144]. Восстановление в ранние сроки наблюдения отмечалось у 80% больных при медиане продолжительности периода наблюдения 6,4 мес (диапазон от 0 до 33,1 мес), несмотря на отсутствие подробной информации о применении специфических средств для лечения заболевания сердца. Следует, однако, отметить, что в группе больных, у которых произошло быстрое восстановление, примерно у 30% в последующем хотя бы 1 раз регистрировалось снижение ФВ ЛЖ менее 50%. Прогрессирование заболевания и развитие неблагоприятных клинических исходов, обусловленных заболеванием сердца, отмечалось у 14 из 73 больных соответственно.

Следует отметить, что больные, имеющие в анамнезе клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), не включались в такие исследования, так что данные об использовании указанных средств у больных с установленным диагнозом СН и о принятии клинического решения в такой ситуации были получены на основании отдельных наблюдений, в которых учитывалась индивидуальная информации о больном. Более того, среди больных, не включенных в РКИ, частота развития дисфункции сердца может быть выше, достигая 27%, по данным 1 многоцентрового обсервационного исследования, включавшего 499 больных [145, 146]. К факторам риска развития ТДС, кроме предшествующего применения антрациклина, относятся более пожилой возраст, исходная ФВ ЛЖ 50% и менее, повышенный индекс массы тела и использование антигипертензивных препаратов [136, 142].

Пертузумаб представляет собой моноклональное антитело, направленное против димеризации участка рецептора ErbB2, что обусловливает подавление данного рецептора, а также гомодимеризации и гетеродимеризации. Сходно с трастузумабом, пертузумаб может вызывать зависимое от антител цитотоксическое влияние, опосредуемое через клетки [146, 147]. В ходе выполнения исследования II фазы по оценке эффектов применения пертузумаба снижение ФВ ЛЖ хотя бы на 10%, но менее чем на 50% отмечалось у 8 из 78 больных с развитием клинических проявлений СН в 2 случаях [148]. Медиана продолжительности периода до достижения наименьшей ФВ ЛЖ у этих 8 больных достигала 100 дней (диапазон от 41 до 175 дней). По данным повторной оценки функции сердца, выполненной после 3 нед наблюдения, отмечалось некоторое восстановление ФВ ЛЖ у всех больных, которое оценивали по ФВ ЛЖ более 45% или в диапазоне от 40 до 45% и при увеличении менее чем на 10% от исходной. Результаты ретроспективного анализа безопасности у 598 больных, включенных в исследование II фазы, свидетельствовали о том, что дисфункция сердца без клинических проявлений развивается преимущественно в период между 1-м и 7-м циклами терапии у 3,4—6,5% больных [147]. Результаты дальнейшего наблюдения за эффектами применения пертузумаба, особенно при его сочетании с трастузумабом, позволят уточнить риск развития СН, обусловленной использованием пертузумаба, и ее естественное течение.

Лапатиниб представляет собой пероральный ингибитор тирозинкиназы с двойным механизмом действия, направленным на подавление рецептора эпидермального фактора роста и ErbB2 [138]. В целом частота развития СН при использовании такого препарата низкая. В ходе выполнения обзора, в который включили данные о 3689 больных, применявших лапатиниб в 44 исследованиях I, II или III фазы, частота развития СН с клиническими проявлениями и частота развития осложнений заболевания сердца без клинических проявлений составляла 0,2 и 1,4% соответственно [149]. Предшествующее применение трастузумаба и антрациклинов также сопровождалось увеличением частоты развития осложнений заболевания сердца, которая достигала 2,2 и 1,7% соответственно. Продолжительность периода до их развития составляла в среднем 13±9 нед, а абсолютное снижение ФВ ЛЖ достигало 18,8±5,2%. Следует отметить, что и в таких случаях осложнений заболевания сердца были обратимыми, несмотря на то что 33% больных, у которых развилась дисфункция сердца, не наблюдались длительно.

Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело к эндотелиальному фактору роста, отрицательно влияющим на сосуды, действие которого направлено на лиганд, А фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) [150]. Результаты мета-анализа, включавшего данные о 3784 больных, ОР развития СН достигало 4,74 при сравнении с плацебо, а частота развития СН составляла от 1,7 до 4% [151]. Такие эффекты, по-видимому, не зависели от дозы или отчетливо не были связаны с использованием разных режимов сопутствующей терапии. Сообщения из отдельных центров, которые основывались на анализе данных небольшого числа больных, также позволяли предположить, что снижение ФВ ЛЖ развивается в ранние сроки после начала терапии и потенциально обратимо [154].

Сунитиниб, действие которого направлено на несколько целей, представляет собой ингибитор тирозинкиназы с двойным механизмом действия и широко используется при лечении многих типов рака [138, 155—157]. Молекула данного препарата подавляет многие киназы, включая рецептор ФРЭС; тромбоцитарный фактор роста, c-kit и fms-подобную тирозинкиназу 3-го типа. В основной части исследования III фазы по сравнительной оценке эффектов применения сунитиниба и интерферона-α для лечения больных метастатическим клеточным раком почки из 375 больных, включенных в группу сунитиниба, у 10% отмечалось снижение ФВ ЛЖ, соответствующее 3-му варианту общих критериев нежелательных явлений Национального института рака США [158]. Результаты мета-анализа клинических испытаний II и III фазы свидетельствовали об увеличении риска развития любой СН и тяжелой СН в 1,81 и 3,3 раза соответственно [159]. Клинические данные, полученные ретроспективно как во многих, так и отдельных центрах, подтверждают такое влияние применения сунитиниба на сердце. Результаты многоцентрового исследования, включавшего 175 больных, свидетельствовали о том, что у 18,9% больных развивалась дисфункция сердца [160]. У 12 из 17 больных, у которых развилась артериальная гипертония 3-й степени, также отмечалась клинически значимая дисфункция сердца. Дисфункция сердца развивалась в период между 28-м и 180-м днями после начала применения сунитиниба, причем наиболее часто после 3-го курса терапии. Информация, полученная благодаря накоплению дополнительного клинического опыта в отдельных центрах, подтверждает такие данные и свидетельствует о том, что частота развития нежелательных явлений 3-й степени по критериям Национального инсутитута рака США (ФВ ЛЖ в диапазоне от 20 до 39%) или 4-й степени (ФВ ЛЖ менее 20%) в течение 3 мес после начала терапии отмечается у 15% больных [161]. В группе больных с устойчивой к иматинибу стромальной опухолью желудочно-кишечного рака частота развития СН при применении сунитиниба достигала 8% [156]. У 10 из 36 больных, у которых применялась полная доза, было отмечено снижение ФВ ЛЖ хотя бы на 10%, а у 7 больных — снижение ФВ ЛЖ на 15% и более. Независимые прогностические факторы развития СН включали артериальную гипертонию и коронарную болезнь сердца, но влияние дозы препарата, продолжительности терапии или биологические прогностические факторы развития токсических эффектов остаются недостаточно изученными. И в данном случае очень мало данных об использовании сунитиниба у больных с диагностированной ранее СН.

Биологические механизмы токсических эффектов сунитиниба продолжают интенсивно изучаться. Считается, что рецепторы ФРЭС играют важную роль в развитии ремоделирования ЛЖ, обусловленного повышением посленагрузки, о чем свидетельствуют результаты фундаментальных научных исследований [162]. Результаты дополнительных исследований позволяли предположить, что подавление активности 5’АМФ-активируемой протеинкиназы и ответной реакции на стресс, при которой требуется инозитол, за счет сунитиниба может играть ключевую роль в развитии дисфункции сердца [157, 163]. Считается, что сунитиниб конкурирует с аденозинтрифосфатом за связывание с АМФ-киназой, а, следовательно, препятствует ее активации и усугубляет истощение энергии в условиях напряжения кардиомиоцитов. Однако в исследованиях у человека не получено данных, подтверждающих такую гипотезу [156, 163].

Сорафениб представляет собой низкомолекулярный ингибитор многих тирозинкиназ, который подавляет киназы на поверхности клеток, включая рецептор ФРЭС 2-го типа, рецептор ФРЭС 3-го типа и тромбоцитарный β-фактор роста, а также такие внутриклеточные киназы, как BRAF и CRAF. При лечении сорафенибом СН развивается реже, чем при применении сунитиниба, и сорафениб может безопасно использоваться после восстановления функции сердца у больных с дисфункцией сердца, обусловленной сунитинибом [164]. Однако имеется связь между применением такого препарата и статистически значимым увеличением частоты развития артериальной гипертонии, которая выявляется у 3—17% больных, леченных сорафенибом. Эксперты Национального института рака предлагают использовать ряд принципов, которые помогают устранить токсические побочные эффекты, вызванные таким ингибитором тирозинкиназ [165].

Иматиниб представляет собой ингибитор киназы, которая действует на Bcr-Abl, оказывая влияние на тромбоцитарные α- и β-факторы роста [138]. К известным побочным эффектам иматиниба относят периферические отеки, одышку и повышенную утомляемость. Тяжелая С.Н. развивается редко, менее чем у 1% леченых больных, и предполагается, что она обусловлена патологическими изменениями митохондрий и активацией систем, участвующих в ответной реакции эндоплазматической сети [166, 167].

Эрлотиниб представляет собой ингибитор рецепора эпидермального фактора роста, для применения которого до настоящего времени нет данных о связи с токсическим влиянием на сердечно-сосудистую систему [116, 138, 168]. Следует отметить, что появляется большое число ингибиторов тирозинкиназ второго поколения, например такого препарата, как пазопаниб, и необходимо выполнение исследований для уточнения их безопасности по влиянию на сердце и возможность использования при СН.

Таксаны

Такие таксаны, как паклитаксел и доцетаксел действуют за счет связывания и нарушения функции микротрубочек, составляющих интегральный компонент клеточного цитоскелета, который имеет высокую степень регуляции. Наиболее частым побочным действием таких препаратов считается развитие аритмий, но применение паклитаксела также было связано с увеличением частоты развития дисфункции сердца, которая становится наиболее выраженной при сочетанном применении с антрациклинами [127, 169]. Такой эффект может быть обусловлен фармакокинетическими взаимодействиями между 2 препаратами, так как концентрация доксорубицина существенно увеличивается при сочетанном назначении с паклитакселом [170]. Точно так же имеется связь между сочетанным применением доксорубицина и циклофосфамида и тенденцией к увеличению частоты развития СН по сравнению с использованием режимов, не включающих доцетаксел (1,6 и 0,9% соответственно; p=0,10) [171]. В ходе выполнения другого исследования по сравнительной оценке применения доцетаксела и трастузумаба при лечении метастатического РМЖ снижение ФВ ЛЖ на 15% и более при изолированном применении доцетаксела составляло 8%. Более чем у 50% таких больных ранее в лечении использовались антрациклины [172].

Другие препараты, применяемые для лечения рака

Талидомид и леналидомид представляют собой сходные по структуре иммуномодулирующие средства, которые используют для лечения множественной миеломы. Применение сопровождалось развитием отеков, синусовой брадикардии и венозных тромбоэмболий [173]. Дополнительные противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты талидомида стали основанием для изучения его в качестве средства для лечения СН, и результаты исследований свидетельствовали о положительном влиянии его применения на ФВ ЛЖ и образование матриксных металлопротеиназ [174]. Были опубликованы клинические наблюдения о развитии миокардита, вызванного гиперчувствительностью к лекарственным препаратам при использовании леналидомида [175].

Были получены сходные данные о связи между применением высокой дозы интерлейкина-2 и развитием фульминантного миокардита, механизм которого в таких случаях недостаточно понятен, но может быть обусловлен синдромом повышенной проницаемости капилляров и цитотоксическим повреждением, вызванным миграцией лимфоцитов и клеток воспаления в интерстициальную ткань [176]. Высокая доза интерферона приводит к подавлению роста клеток и повышению регуляции иммунологической защиты от рака. Результаты экспериментальных исследований на животных позволяют предположить зависимое от дозы отрицательное инотропное действие интерферона-α, которое отчасти может быть обусловлено действием оксида азота [177]. Непосредственно после инфузии отмечается ряд эффектов, обусловленных ТДС, включая развитие аритмий, ишемии, инфаркт миокарда и кардиомипатии [126]. После прекращения инфузии отмечается обратное развитие признаков кардиомиопатии [178, 179]. Причем кардиомиопатия и СН развиваются редко и диагностируются менее чем у 1% больных [180].

Анагрелид

Применение анагрелида показано для снижения числа тромбоцитов и риска развития тромбоза, связанного с такими миелопролиферативными заболеваниями, как эссенциальная тромбоцитопения, истинная полицитемия и хронический миелолейкоз [181]. Помимо фармакологических эффектов, проявляющихся в уменьшении повышенного созревания мегакариоцитов, анагрелид подавляет фосфодиэстеразу 4-го типа, подобно милринону и другим препаратам положительного инотропного действия. За счет такого фармакологического эффекта анагрелид приводит к развитию СН с высоким минутным объемом [182]. Считается, что такой эффект зависит от дозы и может развиваться в период от нескольких дней до нескольких лет после начала применения препарата, несмотря на сообщения о частом совпадении по времени с увеличением дозы. На основании серий случаев можно предположить, что СН, обусловленная применением анагрелида, может быть обратима при отмене терапии [182, 183].

В ходе выполнения ранних исследований часто сообщалось о таких побочных влияниях на сердечно-сосудистую систему, как сердцебиения, тахикардия и отеки, которые на самом деле могли быть клиническими проявлениями СН с высоким минутным объемом [184]. Результаты позднее выполненных исследований свидетельствовали о том, что частота развития СН, вызванной применением анагрелида, составляла 2,4% (n=14), причем 2 из таких больных умерли внезапно [183].

Цилостазол

Цилостазол представляет собой антиагрегант и вазодилататор, которые используются преимущественно у больных с перемежающейся хромотой с целью увеличения проходимого расстояния [185]. Считается, что применение цилостазола, относящегося к классу селективных ингибитров фосфодиэстеразы 3-го типа, у больных с СН приводит к увеличению риска развития смертельных аритмий. Цилостазол никогда непосредственно не изучался у больных с СН в ходе вып?