АКТ — антикоагулянтная терапия

ВЧК — внутричерепное кровоизлияние

ИИ — ишемический инсульт

МКБ-10 — Международная классификация болезней

10-го пересмотра

ТЭО — тромбоэмболические осложнения

ФКЧ — функция кумулятивной частоты

ФП — фибрилляция предсердий

В последние годы увеличилось число больных как с фибрилляцией предсердий (ФП), так и тех, которые после перенесенного внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) принимают антикоагулянты [1]. Однако многие такие больные не принимают антикоагулянты, что обусловлено неоднозначностью решения об их применении [2—5].

Появляется все больше данных о возможных положительных эффектах применения антикоагулянтов у таких больных.

По данным Шведского регистра, у больных, выживших после ВЧК [6], частота повторных исходов, обусловленных ишемией, в таких случаях была выше, чем повторных ВЧК, а перенесенное ВЧК относят к независимым прогностическим факторам развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных с ФП [7].

Результаты двух относительно недавно выполненных в Дании обсервационных исследований подтверждают мнение о том, что возобновление приема антикоагулянтов сопровождается статистически значимым снижением общей смертности и частоты развития ишемического инсульта (ИИ) [8, 9].

В международных клинических рекомендациях подчеркивается отсутствие доказательных данных, которые могли быть основанием для ответа на вопрос об обоснованности возобновления приема антикоагулянтов после перенесенного ВЧК [10, 11].

На основании данных Шведского национального регистра инсульта Riksstroke оценить связь между временем начала антитромботической терапии и риском развития тяжелых осложнений, обусловленных тромбозом, а также геморрагических осложнений и смерти от других причин у больных с ФП, которые выжили после ВЧК.

Ретроспективное обсервационное исследование; медиана продолжительности наблюдения 1,7 года; общий объем наблюдения 5759 человеко-лет.

В исследование включали всех больных с впервые развившимся ВЧК (в соответствии с кодом I.61 Международной классификации болезней 10-го пересмотра — МКБ-10), данные о которых были зарегистрированы в регистре Riksstroke в период с 1 июля 2005 г. по 31 декабря 2012 г., если у них был установлен сопутствующий диагноз ФП и они дожили до выписки из стационара. В исследование не включали больных с ВЧК травматической природы, а также больных с субдуральной гематомой и субарахноидальным кровоизлиянием. Данные о диагностированной ФП получали в регистре Riksstroke или в Шведском регистре госпитализированных больных (код диагноза I.48 по МКБ-10) в период с 1997 г. до даты развития ВЧК.

Данные о больных сопоставляли с данными нескольких национальных регистров Швеции для получения информации о характеристиках больных в момент развития ВЧК, о назначении антитромботических средств после развития ВЧК, а также о развитии любых тяжелых неблагоприятных клинических исходов. Регистр Riksstroke был организован в 1994 г. и с 1998 г. в него вносили данные обо всех госпитализированных в Швеции больных с острым инсультом. Было рассчитано, что в регистр заносят данные более чем о 94% больных с острым инсультом [12]. Национальный Шведский регистр отпуска лекарственных средств предоставляет информацию о всех отпущенных лекарственных препаратах, назначенных амбулаторным больным; эту информацию с 1 июля 2015 г. получают из аптек Швеции [13]. В Шведский регистр госпитализированных больных, который выполняется под наблюдением Национального совета по вопросам здравоохранения и социального обеспечения, с 1987 г. заносятся данные о более 99% выписанных из стационара соматических больных. Диагнозы различались по диагностической точности, оцениваемой с помощью прогностической ценности положительных результатов, но обычно она достигала 85—95% [14]. Информацию о социально-экономических характеристиках получали в проспективной объединенной базе данных, созданной для выполнения исследований страхования здравоохранения и рынка труда [15], наблюдение за которой осуществляется Статистическим управлением Швеции. Для получения информации об основных причинах смерти и факторах, влияющих на риск смерти, устанавливали связь с Регистром причин смерти [16], который выполняется Национальным советом по вопросам здравоохранения и социального обеспечения.

В ходе выполнения исследования оценивали частоту развития двух неблагоприятных клинических исходов, включенных в два комбинированных показателя. Первый комбинированный показатель включал частоту развития ИИ (смертельного и несмертельного), а также смертность от причин, которые непосредственно или опосредованно обусловливают развитие неблагоприятного исхода, связанного с тромбоэмболией (инфаркт миокарда или эмболия сосудов большого круга кровообращения). Второй комбинированный показатель включал частоту развития таких геморрагических осложнений, как повторное ВЧК (смертельное или несмертельное) или любое кровотечение, непосредственно или опосредованно вызвавшее смерть. Кроме того, объединяли два таких показателя, как смертность от осложнений сосудистых заболеваний и частота развития несмертельного инсульта; такой показатель был сходным с основным показателем исследования APACHE-AF (Apixaban Versus Antiplatelet Drugs or No Antithrombotic Drugs After Anticoagulation-Associated Intracerebral Haemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation; vascular death or nonfatal stroke) [17].

Одна из особенностей всех регистров инсультов состоит в том, что в них не учитываются повторные неблагоприятные исходы, развившиеся в течение 28 дней после первого инсульта. Следовательно, оценка частоты развития таких исходов начиналась через 28 дней после развития ВЧК, которое было критерием включения в данное исследование. Период наблюдения за больными после начала применения антитромботического препарата начинался после назначения такого препарата после выписки из стационара, с учетом того, что больные не принимали такие препараты при выписке. Смертность от любой другой причины включалась в модель в качестве третьего показателя. Данные о больных включали в анализ как незавершенные наблюдения в случае начала применения двухкомпонентной терапии (антикоагулянтом и антиагрегантом), завершения наблюдения в связи с окончанием исследования (31 декабря 2012 г.) или потери контакта с больным в связи с эмиграцией.

Регистр Riksstroke содержит информацию о применении антикоагулянта или антиагреганта при выписке из стационара. Информацию о первом отпуске назначенного препарата, относящегося к каждой группе антитромботических средств, если оно было, получали из Шведского регистра отпуска лекарственных средств. Данные о больных, которым был отпущен любой из антитромботических препаратов, были включены в анализ, проводимый исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, за исключением тех случаев, когда больной был переведен с приема антиагреганта на прием антикоагулянта или наоборот (назначена двухкомпонентная терапия). В случае назначения двухкомпонентной терапии данные о больном анализировались как незавершенные наблюдения. Информацию о применении антитромботических средств в момент развития ВЧК получали из регистра Riksstroke или на основании данных об отпуске таких средств, назначенных в течение 6 мес до развития ВЧК, которое было критерием включения в исследование.

ФП (код I48 по МКД-10) диагностировали на основании данных регистра Riksstroke или регистра госпитализированных больных, в котором имелось указание на наличие ФП до развития ВЧК. Артериальную гипертонию диагностировали в случае, если по данным регистра Riksstroke больной применял антигипертензивную терапию или на основании кода диагноза МКД-10 I.10—15 в регистре госпитализированных больных.

На основании клинических характеристик больных их относили к одной из 2 групп риска. В группе низкого риска средний возраст больных составлял 69 лет, а продолжительность пребывания после перенесенного ВЧК, который был критерием включения в исследование, 14 дней; кроме того, у таких больных отсутствовали другие факторы риска, кроме ФП, и ранее они не применяли антитромботические средства. Для оценки риска развития ИИ применялась широко используемая шкала CHA₂DS₂-VASc для оценки риска развития инсульта у больных с ФП [18]. В группе низкого риска у мужчин и женщин оценка по шкале CHA₂DS₂-VASc составляла 1 и 2 балла соответственно. В группе высокого риска средний возраст больных составлял 80 лет, а средняя продолжительность пребывания в стационаре 28 дней. В анамнезе таких больных были перенесенный ранее инсульт, артериальная гипертония и сахарный диабет, а также они в момент развития ВЧК принимали антикоагулянты. Оценка по шкале CHA₂DS₂-VASc в этой группе у мужчин и женщин достигала 6 и 7 баллов соответственно. Метод расчета исходного риска по шкале CHA₂DS₂-VASc был таким же, как и в ранее выполненном исследовании J. Pennlert и соавт. [1].

Результаты ретроспективного анализа, выполненного с учетом включения в исследование данных о 2619 больных, из которых 232 (8,9%) применяли антикоагулянты, указывали на то, что статистическая мощность исследования (при двустороннем критерии статистической значимости и 5% уровне) будет достигать 82% для установления различия между лечеными и нелечеными больными по кумулятивной частоте развития неблагоприятных исходов (такие исходы в группе леченых и нелеченых больных должны были достигать 10 и 17% соответственно).

Для оценки связи между началом применения антикоагулянта или антиагреганта в определенное время с конкурирующими рисками развития ТЭО, геморрагических осложнений, а также другими причинами смерти выполняли анализ для расчета функций кумулятивной частоты (ФКЧ). Эти функции отражают вероятность развития неблагоприятного исхода до заранее определенного времени. ФКЧ рассчитывали раздельно для ТЭО и геморрагических осложнений и в тех случаях, когда суммирование отражало ФКЧ развития неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель смертности от осложнений сосудистых заболеваний и частоты развития несмертельного инсульта.

Для каждого неблагоприятного клинического исхода создавали модель пропорциональных рисков Кокса, что позволяло учитывать различия больных по характеристикам при расчете рисков смерти от определенных причин. Каждая модель состояла из 2 меняющихся со временем ковариат. Для типа лечения использовали сглаженные сплайны (нелинейная функция, форма которой определялась датой) времени начала антикоагулянтной терапии (АКТ) или антиагрегантной терапии в периоды лечения. Для того чтобы избежать сверхподгонки, использовали линейный характер для периодов с меньшим числом точек или в отсутствие данных (после 38-й и 69-й недели соответственно). Для возраста использовали кусочно-линейный эффект с переводом показателей в квартили возрастов. Другие ковариаты выбирали в соответствии с обратным алгоритмом отбора. Поскольку ковариаты, связанные с одним неблагоприятным исходом, не обязательно были связанными с другим, была применена модель отбора для каждого из 3 исходов в отдельности.

Доступные ковариаты включали исходные характеристики и сглаженные сплайны (с линейными характером после 26-й недели) продолжительности периода после выписки. Данные о больных, у которых была пропущена информация об уровне сознания, анализировались в отдельной категории. Другие ковариаты включали менее 2% пропущенных данных. После отбора ковариат для каждой из 3 моделей с использованием данных одной и той же категории больных, для которых была доступна информация о всех ковариатах (n=2562), 3 модели были заполнены повторно с использованием данных категории больных, для которых была доступна информация о всех ковариатах, отобранных хотя бы для одной модели (n=2619). Алгоритм отбора начинался с заполнения полной модели и исключения показателей, которые давали наибольшее снижение в соответствии с информационными критериями Акаике. Отбор заканчивали в случае, если устранение любого показателя приводило к увеличению более чем на 2 информационного критерия Акаике по сравнению с существующим информационным критерием Акаике.

Для больных с определенными характеристиками (т.е. больных с высоким и низким риском) риски определенных причин смерти объединяли для расчета частоты развития ТЭО, геморрагических осложнений и комбинированной ФКЧ. Таким образом, эффект лечения, начатого в определенный момент, мог оцениваться для каждого неблагоприятного исхода в отдельности, а также для всех исходов, включенных в комбинированный показатель. При представлении результатов использовали стратификацию по полу и риску развития неблагоприятных исходов. Стандартные ошибки для ФКЧ рассчитывали с помощью параметрического бутстрэпа. После расчета ФКЧ с учетом и без учета лечения в разные периоды начала терапии после ВЧК для больных с определенными характеристиками были установлены интервалы периодов начала терапии, для которых ФКЧ статистически значимо различались. Затем выбирали оптимальную продолжительность лечения по наименьшему периоду между развитием ВЧК и началом терапии, для которого при лечении отмечалась наименьшая ФКЧ.

В ходе выполнения подтверждающего анализа полученные в ходе исследования ФКЧ рассчитывали для всей популяции больных и в соответствии с применяемым лечением при установленной оптимальной продолжительности периода до начата терапии (8 нед после развития инсульта). Для простого сравнения групп (больные, применявшие и не применявшие антикоагулянты через 8 нед после развития инсульта) рассчитывали критерии статистической значимости p с помощью критерия χ² для качественных признаков и критерия t для возраста. Все виды анализа выполняли с помощью пакета программ для статистики R.

В целом 2777 больных с ФП, включенных в регистр Riksstroke, дожили до выписки из стационара после впервые развившегося ВЧК. Из анализа были исключены данные об 1 больном в связи с ошибками в записях. Из анализа также были исключены данные о 103 больных, у которых в течение 28 дней после развития ВЧК неблагоприятный исход развился непосредственно после развития ВЧК, и об 11 больных, у которых при выписке применяли сочетанную терапию антикоагулянтом и антиагрегантом. Окончательная популяции включала 2662 больных (1568 мужчин и 1094 женщин; средний возраст 78 лет). Данные об этих 2662 больных использовали при создании моделей. Данные об 1 исходной характеристике или более, которые использовали в окончательной модели ФКЧ, были пропущены у 43 больных, а, следовательно, в анализ ФКЧ были включены данные о 2619 больных. Общий объем наблюдения в период между развитием инсульта и либо датой цензурирования данных о больных, либо развития нового неблагоприятного клинического исхода достигал 5759 человеко-лет (медиана продолжительности наблюдения 1,7 года). Общая продолжительность наблюдения между началом лечения для антикоагулянтов или антиагрегантов достигала 581 и 3001 человеко-лет соответственно. Из 232 больных, которые начали применение антикоагулянтов, 59,5% получали отпускаемые по рецепту препараты в течение первых 3 мес после развития ВЧК. Из 1136 больных, которые применяли антиагреганты, 58,9% предъявляли требование к выдаче назначенных препаратов в течение 3 мес.

В ходе наблюдения отмечалось развитие 379 тяжелых тромботических осложнений, из которых 302 (79,7%) — случаи И.И. Из 115 больных с тяжелыми геморрагическими осложнениями у 96 (83,5%) развилось повторное ВЧК.

Смертность в течение 28 дней после развития ИИ составляла 17,5%, а после повторного ВЧК 37,5% (p<0,001, по данным анализа с помощью критерия χ²). В целом через 3 года кумулятивная частота развития тромботических осложнений составляла 14,5%, а тяжелых кровотечений — 4,4%.

Снижение риска развития тромботических осложнений у больных, принимавших антикоагулянты, по сравнению с таковым у больных, не применявших их, становилось статистически значимым в период между 4-й и 16-й неделями как в группе низкого риска, так и высокого риска. Начало терапии антикоагулянтами не сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития геморрагических осложнений по сравнению с отсутствием такой терапии.

Результаты анализа, выполненного в подгруппах больных с определенными характеристиками (у мужчин и женщин, больных с низким и высоким риском), свидетельствовали о ранней U-образной связи между временем начала АКТ и комбинированным показателем смертности от осложнений сосудистых заболеваний или инсульта. Наименьший рассчитанный ФКЧ смертности от осложнений сосудистых заболеваний или несмертельного инсульта отмечался при начале АКТ в период между 7-й и 8-й неделями. У женщин с высоким риском общий риск смерти от осложнений сосудистых заболеваний или развития повторного инсульта в течение 3 лет достигал 17%, если АКТ начиналась через 8 нед после ВЧК, и 28,6% в отсутствие антитромботической терапии (95% ДИ для различий от 1,4 до 21,8%). У мужчин с высоким риском такие показатели достигали 14,3 и 23,6% соответственно (95% ДИ для различий от 0,4 до 18,2%), у женщин с низким риском они составляли 8,2 и 12,6% соответственно (95% ДИ для различий от −2,1 до 10,8%), а для мужчин с низким риском — 7,3 и 10,7% соответственно (95% ДИ для различий от −2,7 до 9,4%).

Изменение ковариат в ходе выполнения анализа для оценки частоты развития неблагоприятных исходов у больных, которые ранее применяли антикоагулянты, а также больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом не изменили силу связи с положительным влиянием приема антикоагулянтов на риск развития тромбоза в отсутствие увеличения риска развития кровотечений. Более того, изменение характеристик больных оказывало только небольшое влияние на оптимальное время начала терапии, несмотря на вариабельность выраженности эффекта.

По сравнению с отсутствием антитромботической терапии прием антиагрегантов не сопровождался снижением риска развития неблагоприятных исходов в любой период после начала терапии и сопровождался увеличением риска развития таких исходов в течение большей части периода наблюдения.

Нестандартизованная кумулятивная частота развития тромботических осложнений в течение 3 лет после развития инсульта у больных, начавших прием антикоагулянтов в течение 8 нед после развития ВЧК; у больных, начавших прием антиагрегантов в течение 8 нед после развития ВЧК, и у больных, которые в течение 8 нед после развития ВЧК не начали прием ни антикоагулянтов, ни антиагрегантов, составляла 6,3, 18,8 и 13,8% соответственно. Соответствующая частота развития кровотечений достигала 6,9, 3,9 и 4,4% соответственно. У больных, которые начали прием антикоагулянтов в течение 8 нед после развития ВЧК, была меньше частота развития тромботических осложнений (95% ДИ для различий от −13,9% до −1%) в отсутствие статистически значимого увеличения частоты развития кровотечений (95% ДИ для различий от −3,7% до 8,7%) по сравнению с больными, у которых не применялась антитромботическая терапия в течение первых 8 нед после развития ВЧК.

Результаты обсервационного исследования, основанного на информации, полученной из Национальной базы данных, позволяют предположить, что АКТ может быть начата через 7—8 нед после развития ВЧК у больных с ФП с целью оптимизации преимуществ терапии и обеспечения минимального риска, обусловленного такой терапией.