Предпосылки к проведению исследования

После получения результатов нескольких обсервационных исследований, которые одинаково свидетельствовали о наличии обратной связи между применением гормональной терапии в период постменопаузы и риском развития коронарной болезни сердца (КБС) и смерти от любой причины, представлялось трудным понять результаты РКИ, которые свидетельствовали об отсутствии влияния такой терапии на риск развития КБС или увеличение риска ее развития. Одно из объяснений такого несоответствия результатов исследований состояло в том, что в обсервационные исследования включали более молодых женщин (примерно 50 лет) и они начинали применение гормональной терапии в более ранние сроки после наступления менопаузы (обычно в течение 2 лет) по сравнению с женщинами, включенными в РКИ (средний возраст около 60 лет и старше и обычно более чем через 10 лет после наступления менопаузы). В соответствии с так называемой временно́й гипотезой влияние гормональной терапии на развитие атеросклероза и КБС зависит от времени начала гормональной терапии по отношению к развитию менопаузы, а также возрасту или обоих факторов, что в свою очередь зависит от состояния сосудов или других факторов, например, от пониженной регуляции рецепторов эстрогена. Ранними подтверждениями гипотезы о связи между временем начала гормональной терапии и ее эффективностью стали результаты 2 сходных исследований - EPAT (Estrogen in Prevention of Atherosclerosis Trial), в ходе выполнения которого отмечалось уменьшение выраженности прогрессирования атеросклероза при использовании гормональной терапии у женщин без КБС, которые находились в постменопаузе, а также исследования WELL-HART (Women’s Estrogen Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial), в ходе выполнения которого применение гормональной терапии не влияло на прогрессирование атеросклероза у женщин с установленным диагнозом КБС. Результаты таких исследований по влиянию применения гормональной терапии на прогрессирование атеросклероза различались в соответствии с различным состоянием сосудов. Выполнение исследования ELITE было запланировано еще в начале 2002 г. после завершения исследований EPAT и WELL-HART.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что эффекты применения заместительной гормональной терапии на прогрессирование атеросклероза у женщин в постменопаузе зависят от времени ее начала.

Структура исследования

Одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 5 лет.

Участники

Здоровые женщины в период постменопаузы без сахарного диабета и клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, у которых хотя бы в течение 6 мес отсутствовали регулярные менструации или была хирургически вызванная менопауза, если концентрация эстрадиола в крови была менее 25 пкг/мл.

Вмешательство

Применяли стратификационную рандомизацию с учетом продолжительности периода после наступления менопаузы менее 6 лет и 10 лет и более. Участниц распределяли в группу применения вмешательства (17β-эстрадиола по 1 мг/сут в сочетании с прогестероном по 45 мг у женщин с сохраненной маткой в виде вагинального геля последовательно т. е., 1 раз в день в течение 10 дней 30 дневного цикла) или группу плацебо к 17β-эстрадиолу в сочетании с плацебо к прогестерону в виде вагинального геля у женщин с сохраненной маткой.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель: частота изменения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонной артерии (СА), которую оценивали с помощью ультразвукового исследования в отдаленной стенке дистального участка правой общей СА с использованием цифровых методов обработки изображений, полученных в B-режиме двукратно при включении в исследование и затем 1 раз в 6 мес.

Методы статистического анализа

В целом наличие различий между группами по частоте изменений ТИМ СА проверяли с помощью двустороннего теста на взаимодействие между группой применения исследуемого препарата и продолжительностью исследования в годах. Для проверки гипотезы о том, что среднее прогрессирование ТИМ СА различается между двумя стратами в зависимости от продолжительности периода после наступления менопаузы, применяли двусторонний тест на взаимодействие между продолжительностью периода после наступления менопаузы и продолжительностью исследования в годах. Основную гипотезу исследования о том, что группы будут различаться по частоте развития изменений ТИМ СА в зависимости от времени наступления менопаузы, проверяли с помощью трехстороннего теста на взаимодействия между продолжительностью периода после наступления менопаузы, распределением в группу определенной тактики и продолжительностью периода исследования в годах. Анализ с учетом продолжительности периода после наступления менопаузы был единственным запланированным анализом для оценки изменения эффекта исследуемых препаратов.

Основные результаты

В ходе наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 5 лет, влияние применения эстрадиола как в сочетании с прогестероном, так и в его отсутствие, на прогрессирование ТИМ СА различалось между стратами женщин в раннем и позднем периоде постменопаузы (p=0,007 для взаимодействия). У женщин, находящихся к моменту рандомизации в постменопаузе менее 6 лет, ТИМ СА в среднем увеличивалась на 0,0078 и на 0,0044 мм в год в группе плацебо и группе эстрадиола соответственно (p=0,008). У женщин, которые находились в периоде постменопаузы 10 лет или более, скорость прогрессирования ТИМ СА в группе плацебо и группе эстрадиола была сходной (на 0,0088 и 1,0100 мм в год соответственно; p=0,29). Результаты измерений, полученных с помощью компьютерной томографии сердца, включая оценку выраженности кальцификации коронарных артерий, общего стенозирования коронарных артерий, а также числа атеросклеротических бляшек, статистически значимо не различались между группой плацебо и группой эстрадиола ни в одной из страт с разной продолжительностью периода после развития постменопаузы.

Выводы

По сравнению с плацебо прием эстрадиола сопровождается замедлением прогрессирования субклинического атеросклероза (измеренного с помощью оценки ТИМ СА) в случае начала терапии в течение 6 лет после развития менопаузы, но не в случае начала терапии через 10 лет или более после развития менопаузы. Применение эстрадиола не оказывало статистически значимого влияния на показатели, определяемые с помощью компьютерной томографии сердца, ни в одной из страт женщин, находящихся в постменопаузе.