АГП - антигипертензивные препараты

АД - артериальное давление

ВЧК - внутричерепное кровоизлияние

ИРТ - интенсивный режим терапии

КТ - компьютерная томография

мШР - модифицированная шкала Ранкина

НЯ - нежелательные явления

САД - систолическое артериальное давление

СРТ - стандартный режим терапии

Шкала Глазго - шкала глубины комы Глазго

Острое повышение артериального давления (АД) как ответная реакция на развитие внутричерепного кровоизлиянии (ВЧК) отмечается часто [1] и может быть связано с распространением гематомы и увеличением смертности [2-4]. В исследовании INTERACT2 (The second Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial) [5], включавшем больных со спонтанным ВЧК, у которых систолическое артериальное давление (САД) в течение 6 ч после развития клинических проявлений находилось в диапазоне от 150 до 220 мм рт.ст. Смертность и частота развития инвалидности у больных, рандомизированно распределенных в группу интенсивного снижения САД до целевого уровня менее 140 мм рт.ст. в течение 1 ч, были статистически незначимо ниже, чем у больных, распределенных в группу тактики лечения, соответствующей клиническим рекомендациям, при котором целевой уровень САД составлял менее 180 мм рт.ст., с возможностью применения различных антигипертензивных препаратов - АГП (абсолютное различие 3,6%; p=0,06) [5].

Исследование ATACH-2 было разработано для оценки эффективности быстрого снижения САД у больных с ВЧК в более ранние сроки после развития клинических проявлений по сравнению со сроками в ранее выполненных исследованиях [4-6]. Исследование основывалось на данных о том, что распространение гематомы, а также смертность и частота развития инвалидности могут быть снижены при очень раннем и более интенсивном снижении уровня САД [7, 8] у больных с высоким риском развития таких исходов вследствие высокого уровня САД (от 170 до 200 мм рт.ст. и более [9, 10]) в момент обращения за медицинской помощью.

Оценить относительную эффективность применения более интенсивного режима антигипертензивной терапии по сравнению с менее интенсивным у больных со спонтанным внутричерепным супратенториальным кровоизлиянием в течение первых 4,5 ч после развития его клинических проявлений с продолжением исследуемой терапии в течение последующих 24 ч.

Международное многоцентровое рандомизированное открытое исследование; продолжительность наблюдения 3 мес после выписки из стационара.

В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше со спонтанным внутричерепным супратенториальным кровоизлиянием при оценке по шкале Glasgow Coma Scale (GCS; шкала глубины комы Глазго - шкала Глазго) 5 баллов и более (диапазон оценки по шкале от 3 до 15 баллов; более низкой оценке соответствует более тяжелое состояние) в момент доставки в отделение неотложной помощи и при размере внутрипаренхиматозной гематомы менее 60 см³ по данным первой компьютерной томографии (КТ), если антигипертензивная терапия у них могла быть начата в течение 4,5 ч после развития клинических проявлений. Для включения в исследование требовалось, чтобы в период между развитием клинических проявлений и началом внутривенного введения АГП хотя бы одно значение САД достигало 180 мм рт.ст. или более. Терапия могла начинаться до рандомизации с целью снижения САД менее 180 мм рт.ст., что соответствует рекомендациям Американской ассоциации специалистов по лечению инсульта [11], но больные не могли быть включены в исследование, если САД снижалось до уровня менее 140 мм рт.ст. до рандомизации. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вначале предполагалось включение больных в исследование в течение первых 3 ч после развития клинических проявлений, но затем продолжительность этого периода была увеличена до 4,5 ч. Такое увеличение основывалось на получении новых данных, позволявших предполагать, что частота распространения гематомы, уменьшение которой было основной целью снижения САД, будет одинаковой у больных, которые обращаются за медицинской помощью в течение 0-3 ч и в период от 3 до 4,5 ч после развития клинических проявлений [12]. Кроме того, результаты предварительного исследования [12] подтверждали возможность уменьшения распространения гематомы и снижения смертности или частоты развития инвалидности в случае снижения САД в течение 4,5 ч после развития клинических проявлений ВЧК.

Таким образом, начало внутривенного введения АГП в соответствии с протоколом исследования и рандомизация должны были быть в течение 4,5 ч после развития клинических проявлений ВЧК.

Рандомизация выполнялась централизованно с помощью сайта, расположенного в Интернете, с использованием алгоритма минимизации в сочетании с методом несимметричной монеты для обеспечения равномерного распределения больных в группы определенной тактики в разных исследовательских центрах, с разной оценкой по шкале Глазго, разного возраста (больные были разделены по возрасту на 7 страт), а также в зависимости от наличия или отсутствия внутрижелудочкового кровоизлияния при включении в исследование. Члены независимого комитета подтверждали клинические исходы, включенные в показатели безопасности, а также оценивали степень соблюдения протокола исследования в исследовательских центрах с помощью обзора кратких отчетов о полученных данных и записей в медицинской документации, которые предоставлялись в отсутствие идентифицирующей информации.

Цель терапии состояла в снижении и поддержании минимального уровня САД на протяжении каждого часа в диапазоне от 140 до 179 мм рт.ст. в группе стандартного режима терапии (СРТ) и в диапазоне от 110 до 139 мм рт.ст. в группе интенсивного режима терапии (ИРТ) в течение 24 ч после рандомизации. До рандомизации допускалось внутривенное введение АГП, включая никардипин, с целью снижения САД менее 180 мм рт.ст., но больные не включались в исследование, если САД было ниже 140 мм рт.ст. После рандомизации никардипин, вводимый внутривенно, считался АГП первого ряда и его введение начинали с дозы 5 мг/ч, а затем при необходимости увеличивали скорость введения на 2,5 мг/ч каждые 15 мин до достижения максимальной скорости введения 15 мг/ч. Если уровень САД оставался выше целевого, несмотря на применение никардипина в максимальной дозе в течение 30 мин, применяли второй заранее определенный АГП лабеталол, который также вводили внутривенно. В странах, где лабеталол был недоступен, в таких случаях внутривенно вводили дилтиазем или урапидил. Дополнительная терапия применялась на основании наиболее обоснованных имеющихся доказательств [13] и в соответствии с клиническими рекомендациями Американской ассоциации специалистов по лечению инсульта [11] и рекомендациями европейских экспертов по лечению ВЧК [14].

В ходе выполнения исследования оценивали преимущества или отсутствие таковых при снижении САД. Терапия считалась неэффективной, если в течение 2 ч после рандомизации в группе ИРТ не достигался целевой уровень САД менее 140 мм рт.ст., а в группе СРТ уровень САД менее 180 мм рт.ст. Кроме того, терапия считалась неэффективной, если минимальный уровень САД в течение каждого часа был выше верхней границы целевого диапазона для 2 последовательных часов в течение периода от 2 до 24 ч после рандомизации. Не предпринимались попытки скрыть от больных или лечащих врачей информацию о результатах распределения больных в группу определенной тактики.

Через 24 ч после начала применения АГП выполняли КТ головы без использования контрастного вещества. Изображение, полученное при исходной КТ и КТ, выполненной через 24 ч после начала антигипертензивной терапии, отправляли в основной центр анализа изображений. Специалист анализировал изображения в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы определенной тактики, а также информации о времени получения изображения, с помощью которого определялись локализации кровоизлияния, наличие или отсутствие крови в желудочках и объем паренхиматозной гематомы. Граница гематомы определялась с помощью компьютерной программы для обработки изображений с использованием пороговой плотности в каждом срезе с последующей ручной коррекцией, которая выполнялась в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики. С помощью компьютерного анализа получали данные об общем объеме гематомы путем суммирования всех объемов (произведение площади и толщины срезов) для всех срезов, содержащих гематому. О развитии тяжелых нежелательных явлений (НЯ) сообщали систематически вплоть до 3 мес после рандомизации. О развитии нетяжелых НЯ также сообщали систематически вплоть до 7-го дня и до выписки из стационара в зависимости от того, что наступит раньше.

Наблюдение за больными после выписки из стационара включало контакт по телефону через 1 мес и обследование во время посещения исследовательского центра через 3 мес. С помощью интервью по телефону персонал исследовательского центра получал информацию о развитии тяжелых НЯ и смерти. Данные, получаемые при посещении больным исследовательского центра через 3 мес после выписки, включали оценку по модифицированной шкале Ранкина - мШР, с помощью которой определяют степень инвалидности или зависимости от посторонней помощи в повседневной жизни - шкала от 0 (отсутствие ограничений) до 6 (смерть); оценку качества жизни с помощью опросника EQ-5D (European Quality of Life - 5 Dimensions); а также получение данных о развитии тяжелых НЯ и о результатах физического и неврологического исследования. Оценка выполнялась квалифицированным исследователем, который не участвовал в рандомизации, лечении больного, а также ведении больного во время пребывания в стационаре.

Основной показатель: доля больных, у которых отмечались такие неблагоприятные исходы, как развитие инвалидности, соответствующей средней или тяжелой степени, или смерть (оценка по мШР от 4 до 6 баллов; далее такая оценка будет обозначаться как «смерть или развитие инвалидности») через 3 мес после рандомизации. Дополнительные показатели: оценка качества жизни по шкале EQ-5D и визуальной аналоговой шкале через 3 мес после рандомизации, а также доля больных с увеличением объема гематомы на 33% и более по данным КТ, выполненной через 24 ч после рандомизации, по сравнению с ее объемом по данным первой КТ.

Оценка качества жизни EQ-5D с помощью утилитарного индекса (диапазон оценки по шкале от −0,109, которая соответствует наименее благоприятному состоянию здоровья, до 1, которая соответствует наиболее благоприятному состоянию здоровья; в случае смерти оценка составляет 0), была выведена с использованием предложенного J.W. Shaw [15] метода взвешивания значений, полученных с помощью оценки ответов на 5 вопросов о способности к передвижению, способности к самообслуживанию, боли или ощущениях дискомфорта, тревоги и депрессии. Оценку по визуальной аналоговой шкале EQ-5D получали на основании указаний больными восприятия своего состояния здоровья на шкале с диапазоном значений от 0 (наихудшее состояние здоровья) до 100 (наилучшее состояние здоровья); причем значение 0 соответствовало смерти [16]. Показатели безопасности включали: 1) данные об ухудшении неврологических симптомов, которые оценивали как снижение оценки по шкале Глазго на 2 балла или более по сравнению с исходной оценкой или увеличение оценки по шкале National Institutes of Health Stroke Scale (диапазон оценки по шкале от 2 до 42 баллов; более высокой оценке по шкале соответствует более тяжелый инсульт), которое не было обусловлено применением седативных или снотворных средств, а продолжительность которого была не менее 8 ч в течение 24 ч после рандомизации; 2) частоту развития тяжелых НЯ в течение 72 ч после рандомизации, которые, по мнению исследователя, были связаны с применением исследуемой терапии; 3) смертность в течение 3 мес после рандомизации.

Основная гипотеза состояла в том, что применение ИРТ будет приводить к снижению хотя бы на 10% вероятности смерти или развития инвалидности через 3 мес после ВЧК по сравнению с применением СРТ. Для такого эффекта, равного 10% (ОР=0,83) при допущении о том, что частота развития таких неблагоприятных исходов, как смерть и развитие инвалидности, в группе СРТ будет достигать 60% (по данным литературы) при вероятности ошибки I типа 0,05 и вероятности ошибки II типа 0,10 было рассчитано, что общий объем выборки должен достигать 1042 больных. Предполагалось выполнять 2 промежуточных анализа для проверки достижения эффективности или отсутствия эффекта оцениваемого вмешательства. После учета числа больных с низкой степенью соблюдения предписанного режима (например, при неэффективности терапии или прекращения участия в исследовании) было рассчитано, что объем выборки должен достигать 1280 больных. Для оценки основного показателя было выполнено 2 запланированных промежуточных анализа и один незапланированный; незапланированный анализ был выполнен по требованию комитета по наблюдению за данными и безопасностью. Включение больных в исследование было прекращено в связи с отсутствием данных об эффективности вмешательства по данным второго промежуточного анализа.

Запланированный анализ основного показателя выполняли исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение с учетом таких показателей, как возраст, оценка по шкале Глазго, а также наличия или отсутствия внутрижелудочкового кровоизлияния, которое определялось экспертом в центральной лаборатории оценки изображений. Анализ дихотомического показателя оценки по мШР (4-6 или 0-3 балла) основывался на применении генерализованной линейной модели с использованием лог-ранговой функции при допущении о наличии распределения Пуассона (в отличие от биномиального распределения в связи с возможностью конвергенции).

Все виды статистического анализа проводили с использованием метода PROC GENMOD с помощью пакета программ SAS версия 9.4 (SAS Institute).

Пропущенные данные подставляли с помощью метода множественного восстановления данных, в соответствии с которым выполнялись генерация и анализ 100 образцов (с использованием компьютерной симуляции), полученных в ходе исследования данных, в каждом случае с вариабельными подставляемыми значениями пропущенных данных.

В ходе выполнения запланированного анализа чувствительности пропущенные данные подставляли исходя из допущения о наименее благоприятном исходе (т.е. оценка по мШР от 4 до 6 баллов). Учитывая выполнение множественных сравнений при анализе дополнительных показателей, статистически значимыми различиями считали при p<0,025.

Любое НЯ и тяжелое НЯ кодировали с помощью медицинского словаря для деятельности регуляторных органов. После группировки соответствующих НЯ выполняли вторичный анализа (НЯ отражали влияние изучаемого вмешательства на частоту развития осложнений, обусловленных поражением разных систем организма), так что истинная частота развития НЯ, связанных со снижением АД, оставалась не выявленной. Незапланированный анализ выполняли в связи с различиями между группами по частоте развития тяжелых НЯ в течение 3 мес после рандомизации.

Первый больной был включен в исследование в мае 2011 г., а последний - в сентябре 2015 г. Исследование выполнялось в 100 исследовательских центрах, расположенных в США, Японии, Китае, на Тайване, в Южной Корее и Германии. В целом были обследованы 8532 больных, из которых 1000 были рандомизированы: по 500 больных в группу ИРТ и группу СРТ. Средний возраст включенных в исследование больных достигал 61,9 года; 38% женщины; 56,2% представители монголоидной расы. Средний уровень САД при включении в исследовании составлял 200,6±27 мм рт.ст. Исходные демографические и клинические данные больных, включенных в исследование, были сходными в обеих группах (см. таблицу).

Средняя продолжительность периода между развитием клинических проявлений ВЧК и рандомизацией в группе ИРТ достигала 182,2±57,2 мин, а в группе СРТ - 184,7±56,7 мин. Средний уровень минимального САД в течение первых 2 ч после рандомизации в группе ИРТ составлял 128,9±16 мм рт.ст., а в группе СРТ - 141,1±14,8 мм рт.ст.

В группе ИРТ и группе СРТ основная цель терапии не была достигнута у 12,2 и 0,8% больных соответственно (p<0,001), а дополнительная цель лечения не была достигнута у 15,6 и 1,4% больных соответственно (p<0,001). Среди умерших больных частота стойкого прекращения применения исследуемой терапии в группе ИРТ и группе СРТ отмечалась у 61 и 75%.

Из 961 больного, у которого оценивался основной показатель, такие неблагоприятные клинические исходы, как смерть или развитие инвалидности в группе ИРТ и группе СРТ отмечались у 38,7 и 37,7% больных соответственно. Результаты анализа основного показателя, при котором использовали метод множественного восстановления данных для 39 больных, у которых были пропущены данные об исходах и который выполняли с учетом возраста, исходной оценки по шкале Глазго и наличия или отсутствия внутрижелудочкового кровоизлияния, свидетельствовали о том, что ОР составил 1,04 (при 95% ДИ от 0,85 до 1,27). По результатам запланированного анализа чувствительности, при котором подставляли данные, соответствующие наименее благоприятному исходу, ОР составил 1,04 (при 95% ДИ от 0,85 до 1,26). Не было отмечено статистически значимых различий между группами по порядковому распределению оценки по мШР через 3 мес. По данным вторичного регрессионного логистического анализа пропорциональных шансов, общее ОШ достигало 1,07 (p=0,56) в отсутствие нарушения допущения о пропорциональности шансов. Результаты анализа основного показателя в подгруппах больных с определенными характеристиками свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий. Кроме того, ни показатели, оцениваемые по шкале EQ-5D, ни доля больных в процентах, у которых отмечалось увеличение объема гематомы, статистически значимо не различались между группами.

Не отмечалось статистически значимых различий между группами по смертности в течение 3 мес или по выраженности ухудшения неврологических симптомов через 24 ч после рандомизации. Частота развития НЯ, связанных с исследуемой терапией, в течение 72 ч после рандомизации в группе ИРТ и группе СРТ составляла 1,6 и 1,2% соответственно. Однако число больных, у которых в течение 3 мес после рандомизации развились любые тяжелые НЯ, был больше в группе ИРТ по сравнению с группой СРТ (такие НЯ развились у 25,6 и 20% больных соответственно; стандартизованный ОР=1,30 при 95% ДИ от 1,00 до 1,69; p=0,05).

Частота развития НЯ, обусловленных поражением почек, в течение 7 дней после рандомизации статистически значимо была выше в группе ИРТ по сравнению с группой СРТ (такие НЯ развились у 9 и 4% больных соответственно; p=0,002). Не было отмечено статистически значимых различий между группами по частоте развития любых других НЯ.

Лечение больных с ВЧК с целью достижения целевого уровня САД от 110 до 139 мм рт.ст. не приводит к снижению смертности и частоты развития инвалидности по сравнению с лечением до целевого уровня САД от 140 до 179 мм рт.ст.