Предпосылки к проведению исследования
Применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) спиронолактона и эплеренона приводит к снижению смертности больных с сердечной недостаточностью (СН) и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Прием эплеренона, начатый через 3-14 дней после развития острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST), который осложнился развитием дисфункции ЛЖ и СН, также сопровождался снижением смертности. Однако имелись лишь ограниченные данные об эффектах применения АМКР у больных с инфарктом миокарда в отсутствие СН, и эти данные были получены в клинических исследованиях. Результаты исследования REMINDER (Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial Evaluating The Safety And Efficacy Of Early Treatment With Eplerenone In Patients With Acute Myocardial Infarction) свидетельствовали о безопасности применения эплеренона в течение первых 24 ч после развития ОИМпST, а также о его эффективности для снижения основного комбинированного показателя, которое в основном достигалось за счет снижения такого биологического показателя, как концентрация в крови мозгового натрийуретического пептида.
Высокая концентрация альдостерона в крови в ранние сроки после развития ОИМпST или острого инфаркта миокарда без подъема сегмента (ОИМбпST) сопровождается увеличением риска смерти от любой причины, внезапной смерти от осложнений заболевания сердца и СН. В ходе выполнения экспериментальных исследований были получены данные о том, что применение АМКР в ранние сроки после развития ИМ может улучшить заживление миокарда, а также уменьшить выраженность как электрического, так и структурного его ремоделирования. Кроме того, результаты небольших исследований позволяли предположить преимущества применения АМКР, начатого в ранние сроки после развития ИМ для профилактики ремоделирования ЛЖ, а также развития угрожающих жизни аритмий.
В то же время оставалось неизвестным, может ли применение АМКР привести к улучшению клинических исходов у больных с острым ИМ независимо от типа ИМ, тактики достижения реперфузии или наличия дисфункции ЛЖ или СН.
Цель исследования
Оценить клинические эффекты применения АМКР в виде быстро действующего и медленно действующего препарата, которое начиналось в ранние сроки после развития ИМ любого типа.
Структура исследования
Многоцентровое рандомизированное открытое исследование с использованием слепого метода при оценке клинических исходов; медиана продолжительности наблюдения 188 дней (межквартильный диапазон от 179 до 210 дней).
Больные
В исследование включали больных с симптомами ишемии миокарда в течение 72 ч до рандомизации при наличии хотя бы одного из следующих критериев ИМ: повышение сегмента ST от изоэлектрической линии в 2 последовательных отведениях электрокардиограммы и более, впервые развившаяся блокада левой ножки пучка Гиса или блокада левой ножки пучка Гиса неустановленной давности, развитие патологического зубца Q в 2 последовательных отведениях электрокардиограммы или более (в отсутствие информации о его наличии задолго до включение в исследование), повышение концентрации тропонина в крови в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и более, оценка по шкале Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 3 балла и более у больных с ОИМбпST.
Основные критерии исключения: данные о наличии гиперкалиемии, почечной недостаточности, тяжелом нарушении функции печени или остановке кровообращения до рандомизации.
Вмешательство
Больных в соотношении 1:1 распределяли в группу применения АМКР в дополнение к стандартной терапии - СТ (группа АМКР) и группу изолированного применения СТ (группа СТ). Рандомизация выполнялась централизованно с помощью интерактивной голосовой системы со стратификацией больных в зависимости от исследовательского центра с использованием случайной последовательности размера блоков. У всех больных применялась терапия, которая в наибольшей степени соответствовала международным рекомендациям.
Больным, распределенным в группу АМКР, как можно в более ранние сроки после рандомизации внутривенно болюсом вводили 200 мг канреноата калия. Первую дозу спиронолактона 25 мг больные, включенные в эту группу, принимали через 12-24 ч после внутривенного введения канреноата калия и после получения данных о концентрации калия и креатинина в крови.
Больные не принимали спиронолактон, если результаты первого анализа крови свидетельствовали об увеличении концентрации калия более 5,5 ммоль/л или концентрации креатинина более 220 мкмоль/л. Тем не менее данные о таких больных были включены в анализ исходя из допущения, что все больные принимали назначенное лечение.
Продолжительность наблюдения за больными достигала 6 мес после рандомизации. После выписки из стационара в течение этого периода больные посещали исследовательский центр для обследования, включающего оценку функции Л.Ж. Прием спиронолактона временно прекращали при повышении концентрации калия в крови более 5,5 ммоль/л или концентрации креатинина более 220 мкмоль/л по данным любого анализа крови, т. е. как выполненного в соответствии с протоколом, так и незапланированного. Прием исследуемого препарата возобновляли после нормализации уровня калия и креатинина в крови, если причина повышения их концентрации считалась обратимой. Применение исследуемого препарата стойко прекращали, если уровень калия в крови вновь повышался более 5,5 ммоль/л после возобновления приема спиронолактона, если хотя бы по данным одного анализа концентрация калия в крови превышала 6 ммоль/л или в случае клинических признаков его непереносимости.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной комбинированный показатель общей смертности, частоты остановки кровообращения с успешной реанимацией, клинически значимых желудочковых аритмий, наличия показаний класса IA к имплантации дефибриллятора или частоты развития либо утяжеления СН в течение 6 мес наблюдения.
Главные дополнительные показатели эффективности: отдельные компоненты основного комбинированного показателя; комбинированный показатель общей смертности и частоты остановки кровообращения с успешной реанимацией; комбинированный показатель общей смертности и частоты развития или утяжеления СН; смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний; частота развития повторного ИМ и частота неотложной или незапланированной госпитализации (для всех показателей при оценке через 6 мес после рандомизации).
Кроме того, тщательно оценивали частоту досрочного прекращения приема исследуемого препарата, развития острой почечной недостаточности и гиперкалиемии. Все неблагоприятные клинические исходы рассматривались членами независимого комитета по подтверждению клинических исходов с использованием слепого метода.
Методы статистического анализа
Основной анализ эффективности проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение (т.е., в такой анализ включали данные о всех рандомизированных больных, которые подписали информированное согласие). В случае отказа больного от продолжения участия в исследовании в анализ включали данные, полученные до отказа от прекращения участия. Анализ частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, выполняли с помощью метода Каплана-Мейера с использованием лог-рангового критерия. Данные о всех больных были включены в анализ как незавершенные наблюдения, при этом использовали данные, полученные при последнем контакте с больным. Расчет отношения риска выполняли с помощью модели выживаемости Кокса и представляли полученные результаты вместе с двусторонними 95% ДИ для основного показателя и всех дополнительных показателей частоты развития неблагоприятных исходов через 6 мес после рандомизации. Показатели, оцениваемые в определенное время, анализировали с помощью модели логистической регрессии с расчетом ОШ и двусторонних 95% Д.И. Анализ безопасности выполняли в зависимости от реально применявшегося лечения. Частоту развития нежелательных явлений сравнивали между группами с помощью критерия χ2 или точного критерия Фишера в зависимости от приемлемости. Устойчивость эффектов лечения анализировали в 16 подгруппах больных в зависимости от определенных характеристик. Все критерии были двусторонними с уровнем статистической значимости 5%. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS, версия 9.3 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина, США).
Результаты
В период с февраля 2010 г. по январь 2014 г. в целом в исследование были включены 1622 больных: в группу АМКР и группу СТ 802 и 801 больной соответственно. Неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель, в группе АМКР и группе СТ развились у 11,8 и 12,2% больных соответственно (отношение риска 0,97 при 95% ДИ от 0,73 до 1,28). В группе АМКР и группе СТ умерли 1,4 и 2,1% больных соответственно (отношение риска 0,65 при 95% ДИ от 0,30 до 1,38). По данным незапланированного поискового анализа, риск смерти от любой причины статистически значимо снижался при использовании АМКР по сравнению со СТ в подгруппе больных с ОИМпST (n=1229): в подгруппе таких больных смертность составила 0,5 и 2,4% соответственно (отношение риска 0,20 при 95% ДИ от 0,06 до 0,70) в отличие от подгруппы больных с ОИМбпST (p для взаимодействия 0,01). Частота развития гиперкалиемии с повышением уровня калия в крови более 5,5 ммоль/л в группе АМКР и группе СТ достигала 3 и 0,2% соответственно (p<0,0001).
Выводы
Результаты исследования не подтвердили гипотезу о преимуществах применения АМКР в ранние сроки после развития клинических проявлений ИМ в дополнение к стандартной терапии у больных, госпитализированных в связи с развитием ИМ.