ИМ - инфаркт миокарда

КК - креатинкиназа

КШ - кардиогенный шок

МКД - межквартильный диапазон

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОИМпST - острый инфаркт миокарда с подъемом

сегмента ST

СН - сердечная недостаточность

СОВНС - симпатический отдел вегетативной

нервной системы

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ЧВКА - чрескожное вмешательство

на коронарных артериях

ЧСС - частота сердечных сокращений

MB-КК - фракция МВ креатинкиназы

N-ПМНУП - N -концевой предшественник мозгового

натрийуретического пептида

Частота сердечных сокращений (ЧСС) в момент госпитализации больного с острым инфарктом миокарда (ОИМ) относится к независимым прогностическим факторам развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти от таких осложнений [1, 2]. Повышенная активность симпатического отдела вегетативной нервной системы (СОВНС) обусловливает дополнительное повреждение кардиомиоцитов в острейшей фазе ОИМ [3-5]. Повышенная ЧСС - известный показатель увеличения симпатической активности.

Применение β-блокаторов может быть полезным для ограничения неблагоприятных влияний повышенной симпатической активности на механизмы восстановления сердца (ИЛИ регенерации миокарда) в период ОИМ [6, 7]. Использование β-блокаторов в острой фазе ОИМ остается предметом дискуссий. Прием β-блокаторов у больных с ОИМ рекомендуется, и его обоснованность установлена [8, 9]. Однако внутривенное введение β-блокаторов не рекомендуется в качестве стандартной тактики. Такое ограничение основывается на результатах ранее выполненных исследований, в ходе которых отмечалось увеличение риска развития кардиогенного шока (КШ) у больных с тяжелым ОИМ, сопровождавшимся сердечной недостаточностью (СН) более высокого класса по классификации Киллипа [10]. В повседневной клинической практике внутривенное введение β-блокаторов в качестве стандартной тактики не применяется. Таким образом, предполагалось, что блокада β-адренорецепторов может быть полезной при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) для подавления симпатической активности. Кроме того, авторы данного исследования считали, что ЧСС может быть приемлемым показателем индивидуального уровня СОВНС [11] и использоваться для подбора дозы вводимого внутривенно β-блокатора.

По имеющимся у авторов данным, исследование BEAT-AMI (BEtA-Blocker Therapy in Acute Myocardial Infarction) было первым РКИ, в ходе выполнения которого оценивалось длительное внутривенное введение β-блокаторов в острейшей фазе ОИМпST с целью подавления симпатической активности заранее определенной степени, которая считалась достигнутой при снижении ЧСС до 60 уд/мин и уровня среднего артериального давления более чем на 65 мм рт.ст. от исходного [12].

Проверить гипотезу о том, что блокада β-адренорецепторов может быть полезной при ОИМпST для подавления симпатической активности.

Одноцентровое рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 6 мес.

В исследование включали больных с ОИМпST, у которых в течение первых 6 ч после развития клинических проявлений ОИМ было выполнено успешное чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ЧВКА). Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Применение исследуемых препаратов начинали сразу после доставки больного из рентгеноперационной в отделение интенсивной терапии при продолжительности периода между завершением ЧВКА и началом введения исследуемого препарата не более 60 мин. В группе вмешательства активная терапия включала внутривенное длительное введение эсмолола в сочетании с дополнительным введением эсмолола болюсом для достижения целевой ЧСС 60 уд/мин. В группе контроля (плацебо) больным внутривенно длительно вводили изотонический раствор хлорида натрия. Больным не сообщали о том, какой исследуемый препарат им вводят. Результаты исследований, выполненных в ходе наблюдения за больными, анализировал исследователь, у которого не было информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики. Распределение больных в группу вмешательства и группу контроля выполняли с использованием блоковой рандомизации с перемещенными блоками разной длительности в соотношении 1:1 и осуществляли ее с помощью последовательно пронумерованных, непрозрачных и запечатанных конвертов.

У всех больных в ходе выполнения ЧВКА применялась стандартная терапия в соответствии с клиническими рекомендациями, включая аспирин и клопидогрел, прасугрел или тикагрелор. Не ограничивалось дополнительное применение лекарственных средств при наличии соответствующих показаний. Все больные с целью вторичной профилактики принимали β-блокаторы, аспирин, антагонист рецепторов P2Y₁₂ и статин.

Основной показатель: максимальное изменение концентрации тропонина Т в крови в течение 48 ч после начала исследуемого вмешательства (разница между максимальным и исходным уровнем тропонина Т в крови). Такой показатель использовали в качестве косвенного критерия выраженности повреждения миокарда и удобного прогностического фактора [13-16]. Для расчета максимальной концентрации тропонина использовали все обоснованные измерения в течение 48 ч после начала исследуемого вмешательства. Дополнительные показатели: концентрация креатинкиназы (КК), фракции МВ креатинкиназы (MB-КК) и N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (N-ПМНУП) через 48 ч после начала вмешательства; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным эхокардиографии, выполненной через 48 ч после начала вмешательства, а также через 6 нед и 6 мес после него; расстояние, проходимое в течение 6 мин через 6 нед и 6 мес; показатели качества жизни (по шкалам опросника EQ5D) через 48 ч, 6 нед и 6 мес. Показатели безопасности включали частоту развития КШ, брадикардии с клиническими проявлениями или артериальной гипотонии, рецидива стенокардии, выполнения повторной ангиографии и повторной реваскуляризации в области, кровоснабжаемой артерией, поражение которой обусловливало развитие ОИМ, а также частоту повторной госпитализации, развития инсульта и смертность.

Нулевую гипотезу о том, что максимальная концентрация тропонина Т в крови в течение 48 ч будет увеличиваться у больных, которым вводили эсмолол, по сравнению с таковой у больных, получавших плацебо, проверяли с помощью критерия U Манна-Уитни. Лечебный эффект в группе эсмолола и группе плацебо количественно оценивали с помощью метода для расчета различий по показателям распределения на основании нормальной аппроксимации с определением соответствующих 95% ДИ с поправкой на непрерывность. Следует отметить, что использование метода расчета различий по показателям распределения не позволяет оценивать различия по медианам, но, скорее, допускает оценку медианы различий между выборками в группе эсмолола и группе плацебо.

Для анализа дополнительных показателей применяли непарный критерий t Стьюдента, критерий U Манна-Уитни и точный критерий Фишера для парного сравнения эффектов лечения. Для точной оценки влияния терапии на высвобождение тропонина Т применяли многофакторную линейную регрессионную модель с использованием логарифмически преобразованной максимальной концентрации тропонина Т в крови в течение 48 ч в качестве зависимого показателя, а тип применяемой терапии, среднюю ЧСС в течение 24 ч после начала введения исследуемого препарата и логарифмически преобразованную исходную концентрацию тропонина Т - как независимые показатели. После преобразования данные об уровне тропонина Т имели нормальное распределение. Кроме того, оценивали взаимодействие между типом применяемой терапии и ЧСС. Для расчета площади миокарда с высоким риском поражения в период развития инфаркта рассчитывали ангиографический индекс BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index) и выполняли оценку по шкале APPROACH (Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease) [17, 18].

Все значения p были двусторонними. Различия между группами по основному показателю считали статистически значимыми при p<0,05. Дополнительные анализы расценивали как поисковые, и соответствующие значения p приводили только с целью описания. Анализ основного показателя выполняли исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение. Анализ дополнительных показателей анализировали в зависимости от реально применявшегося лечения. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics, версия 22 (IBM, SPSS/IBM, Чикаго, штат Иллинойс, США) и R версия 3.1.0 (R Foundation, Вена, Австрия).

В целом в период с октября 2011 г. по февраль 2014 г. в исследование был включен 101 больной. Один больной (в группе плацебо) был исключен из исследования после рандомизации в соответствии с протоколом в связи с увеличением концентрации лактатдегидрогеназы в крови, что указывало на развитие подострого инфаркта миокарда (ИМ). Все больные полностью получили исследуемый препарат в соответствии с результатами рандомизации. Исходные демографические и клинические характеристики больных в двух группах были сходными, как и площадь миокарда с высоким риском поражения по данным расчетов, выполненных с помощью шкал BARI и APPROACH (см. таблицу). В группе эсмолола и группе плацебо СН, соответствующая II классу Киллипа, отмечалась у 21 и 20% больных соответственно. Средний возраст больных составлял 59,7±11,8 года; 77% мужчины. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертония и коронарная болезнь сердца в анамнезе (у 54 и 12% больных соответственно). Продолжительность периода между развитием клинических проявлений заболевания и достижением реперфузии (т.е. периода между развитием клинических проявлений ОИМ и раздуванием баллона) в группе плацебо достигало 157 мин (межквартильный диапазон - МКД от 116 до 236 мин), а в группе эсмолола 162,5 мин (МКД от 85 до 238 мин; p=0,98). Исходная ЧСС также была сходной в обеих группах: в группе эсмолола и группе плацебо она составляла 79,5±14,7 и 79,4±14,6 уд/мин соответственно (p=0,97). Средняя ЧСС в течение 24 ч в группе эсмолола и группе плацебо достигала 68,4±9 и 73,8±12,4 уд/мин (p=0,014). До госпитализации 11 больных принимали β-блокаторы. В течение первых 24 ч после выполнения ЧВКА β-блокаторы принимали 19 больных (в группе эсмолола и группе плацебо 9 и 10 больных соответственно), в течение 48 ч после выполнения ЧВКА число таких больных увеличилось до 86 (в группе эсмолола и группе плацебо 45 и 41 больной соответственно).

Максимальное изменение концентрации тропонина Т в крови в течение 48 ч было статистически значимо более выраженным в группе плацебо (2,5 нг/мл; МКД от 1 до 4 нг/мл) по сравнению с группой эсмолола (1 нг/мл; МКД от 0,3 до 3,5 нг/мл; p=0,010). Установленное различие по показателям распределения параметров достигало –0,89 (при 95% ДИ от –1,87 до –0,17). Исходная концентрация тропонина Т в обеих группах была сходной: в группе эсмолола она составляла 0,2 нг/мл (МКД от 0,1 до 0,7 нг/мл), а в группе плацебо 0,3 нг/мл (МКД от 0,1 до 1,2 нг/мл). Максимальная концентрация тропонина Т в группе эсмолола достигала 1,3 нг/мл (МКД от 0,6 до 4,7), а группе плацебо 3,2 нг/мл (МКД от 1,5 до 5,3 нг/мл; p=0,009). Момент достижения максимальной концентрации был отсрочен в группе эсмолола до 12 ч (МКД от 6 до 18 ч) по сравнению с группой плацебо, в которой максимальная концентрация тропонина Т отмечалась через 6 ч (МКД от 6 до 12 ч; p=0,018 для сравнения между группами). По данным анализа зависимости концентрации тропонина Т от времени, площадь под характеристической кривой в группе эсмолола составляла 38,4 нг·ч/мл (МКД от 17,5 до 151,4 нг·ч/мл), в группе плацебо - 88,3 нг·ч/мл (МКД от 40,2 до 135,6 нг·ч/мл; p=0,043 для сравнения между группами), что указывало на статистически значимо более выраженное в целом высвобождение тропонина Т со временем с группе плацебо.

Отмечалась слабовыраженная, но статистически значимая связь между максимальным высвобождением тропонина Т и средней ЧСС (коэффициент ранговой корреляции Спирмена rho=0,300; p=0,002). По данным анализа, выполненного с помощью регрессионной модели без учета взаимодействий, влияние применения эсмолола на высвобождение тропонина Т было статистически значимым (p=0,011) после учета исходной концентрации тропонина Т в крови (p<0,001) и средней ЧСС (p=0,012). Независимо от ЧСС и исходной концентрации тропонина Т, уровень тропонина Т в крови в группе эсмолола был на 34% ниже, чем в группе плацебо. Тип коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта (p=0,762), и продолжительность периода до достижения реперфузии (p=0,357) не добавляли статистической значимости влияния на высвобождение тропонина Т.

Несмотря на то что исходные концентрации КК и МВ-КК в двух группах были сходными, высвобождение в целом КК и МВ-КК в группе эсмолола было меньше, чем в группе плацебо. Концентрация К.К. в группе эсмолола достигала 619 ед/л (МКД от 250 до 1701 ед/л), а в группе плацебо - 1308 ед/л (МКД от 610 до 2324 ед/л; p=0,013 для сравнения между группами). Концентрация МВ-КК в группе эсмолола достигала 73,5 ед/л (МКД от 30 до 192 ед/л), а в группе плацебо - 158,5 ед/л (МКД от 74 до 281 ед/л; p=0,005 для сравнения между группами). По данным анализа высвобождения КК в зависимости от времени, площадь под характеристической кривой в группе эсмолола составляла 20385 ед·ч/мл (МКД от 8738 до 49191 ед·ч/мл), а в группе плацебо - 32183 ед·ч/мл (МКД от 18366 до 52573 ед·ч/мл; p=0,050 для сравнения между группами). Сходные данные были получены и для высвобождения МВ-КК: в группе эсмолола площадь под характеристической кривой составляла 2168 ед·ч/мл (МКД от 1050 до 4710 ед·ч/мл), а в группе плацебо - 3725 ед·ч/мл (МКД от 2040 до 5478 ед·ч/мл; p=0,015 для сравнения между группами).

Исходная концентрация N-ПМНУП в группе эсмолола составляла 83,5 пкг/мл (МКД от 48 до 287 пкг/мл), а в группе плацебо - 133,5 пкг/мл (МКД от 61 до 341 пкг/мл; p=0,228 для сравнения между группами). В течение 48 ч концентрация N-ПМНУП в группе эсмолола увеличивалась до 1048 пкг/мл (МКД от 623 до 2062 пкг/мл), а в группе плацебо до 1497 пкг/мл (МКД от 739 до 3318 пкг/мл; p=0,059 для сравнения между группами). Увеличение максимальной концентрации N-ПМНУП по сравнению с исходной в группе эсмолола составляло 766,5 пкг/мл (МКД от 325 до 1443 пкг/мл), а в группе плацебо - до 1134,5 пкг/мл (МКД от 591 до 2610 пкг/мл; p=0,040 для сравнения между группами).

В период пребывания в стационаре по поводу ОИМ, который служил критерием включения в исследование, в группе плацебо один больной умер в связи с развитием КШ. В целом КШ, при котором требовалось внутривенное введение симпатомиметических средств, в группе плацебо развился у 3 больных, а в группе эсмолола - ни у одного больного. В течение 24-часового периода внутривенного введения исследуемых препаратов у всех больных оценивали число желудочковых экстрасистол, медиана которого составляла 63 (МКД от 20 до 283; диапазон от 0 до 999). В группе эсмолола число желудочковых экстрасистол (27 экстрасистол в течение 24 ч; МКД от 16 до 123 экстрасистол в течение 24 ч) было статистически значимо меньше, чем в группе плацебо (152 экстрасистолы в течение 24 ч; МКД от 37 до 418 экстрасистол в течение 24 ч; p=0,002). Неустойчивая желудочковая тахикардия в группе эсмолола и группе плацебо регистрировалась у 4 и 11 больных соответственно (p=0,091). Атриовентрикулярная блокада высоких степеней (II и III степени) не отмечалась ни у одного больного.

По данным исходной эхокардиографии, выполненной после завершения внутривенного введения исследуемых препаратов, ФВЛЖ в группе эсмолола и группе плацебо достигала 58,8±10,2 и 55±11,7% соответственно (p=0,087). Через 6 нед после рандомизации ФВЛЖ в группе эсмолола и группе плацебо составляла 62,5±8,8 и 58,6±9,3% соответственно (p=0,035), а через 6 мес - 61,7±9,6 и 60,1±10,1% соответственно (p=0,407). Через 6 нед медиана расстояния, проходимого в течение 6 мин, в группе эсмолола достигала 550 м (МКД от 490 до 580 м), а в группе плацебо - 500 м (МКД от 415 до 550 м); p=0,015. Через 6 мес сохранялись статистически значимые различия между группами по этому показателю: в группе эсмолола он составил 550 м (МКД от 475 до 580 м), а в группе плацебо 510 м (МКД от 380 до 550 м; p=0,027). Частота развития тяжелых осложнений ССЗ была сходной в обеих группах.

Применение эсмолола по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению концентрации в крови тропонина Т, КК, МВ-КК и N-ПМНУП, т. е. косвенных показателей повреждения миокарда у больных с ОИМпST.

В ходе выполнения исследования BEAT-AMI, которое было начато по инициативе исследователей, снижение ЧСС и достижение заранее определенной степени активности СОВНС в группе внутривенного введения эсмолола ограничивало высвобождение тропонина Т, КК и МВ-КК примерно на 30% и N-ПМНУП примерно на 50% по сравнению с таковым в группе контроля. Применение эсмолола сопровождалось снижением частоты развития желудочковых экстрасистол в отсутствие увеличения риска развития КШ. Внутривенное введение эсмолола в течение 24 ч было безопасным и эффективным, а также хорошо переносились больными.

Несмотря на данные о прогностической значимости повышенной ЧСС у больных с ОИМ, в такой клинической ситуации никогда не оценивалась терапевтическая эффективность снижения ЧСС. Авторы хотели проверить гипотезу о том, что изменение ЧСС может влиять на выраженность повреждения миокарда в период выполнения ЧВКА в ранние сроки после развития ОИМ. Результаты ранее выполненного исследования VIVIFY (eValuation of the IntraVenous If inhibitor ivabradine after STsegment elevation mYocardial infarction) [19] свидетельствовали о том, что изолированное снижение ЧСС с помощью ивабрадина не сопровождается существенным положительным влиянием на уровень биомаркеров повреждения миокарда в крови. Такие данные позволяли предположить, что повышенная ЧСС лишь отражает активность СОВНС, но сама не оказывает отрицательного влияния.

В период, предшествовавший использованию в качестве стандартной тактики лечения вмешательств, направленных на реперфузию, были получены данные о возможности улучшения прогноза у больных с ОИМ за счет подавления активности СОВНС лишь за счет применения седативных средств [20-22]. В ходе выполнения нескольких исследований в период, предшествовавший широкому использованию вмешательств, направленных на достижение реперфузии [23, 24], а также в период применения тромболитической терапии [10] и ЧВКА изучались эффекты острой блокады β-адренорецепторов при ОИМ, и результаты этих исследований были неоднозначными. Исследование BEAT-AMI стало первым исследованием по оценке эффектов снижения симпатической активности с помощью внутривенного введения β-блокатора с использованием ЧСС как показателя достижения определенной степени подавления активности СОВНС у больных с ОИМпST, подвергшихся успешному ЧВКА.

Точный механизм, за счет которого достигаются эффекты раннего применения β-блокаторов у больных с ОИМ, остается не совсем понятным. Предполагалось, что ранее внутривенное введения β-блокатора позволяет быстро снизить потребление миокардом кислорода и риск развития угрожающих жизни желудочковых тахиаритмий, а также уменьшить размер ИМ за счет благоприятного влияния на коронарный кровоток [25, 26]. Кроме того, ОИМ обусловливает существенное и устойчивое высвобождение катехоламинов, что приводит к изменениям гемодинамики, метаболизма и функции иммунной системы, которые могут иметь различную степень выраженности. Более того, катехоламины стимулируют функции моноцитов и могут оказывать стимулирующее влияние на липополисахариды, расположенные на мембране моноцитов и макрофагов, что считается критическим фактором дестабилизации атеросклеротических бляшек за счет взаимодействия катехоламинов с β₁-адренорецепторами [27]. Таким образом, раним подавлением эффектов, обусловленных действием катехоламинов на моноциты, можно, по крайней мере отчасти, объяснить положительное влияние применения эсмолола у больных с ОИМ. Сходным образом снижение ЧСС за счет введения эсмолола может привести к оптимизации ударного объема, а следовательно, к повышению эффективности работы миокарда и оптимизации потребления им кислорода, а также к снижению выраженности токсических эффектов катехоламинов у больных с септическим шоком [28]. Кроме того, следует отметить связь между применением β-блокатора и повышением выживаемости в течение 28 дней.

Недавно в ходе выполнения исследования METOCARD-CNIC (Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an Acute Myocardial Infarction) [29] оценивали эффекты раннего применения метопролола у больных с ОИМпST. Несмотря на некоторые различия в протоколах этого исследования и исследования BEAT-AMI, результаты исследования METOCARD-CNIC также свидетельствовали о положительном влиянии введения β-блокатора до выполнения ЧВКА на сохранение миокарда при длительном наблюдении за больными [30]. Снижение ЧСС не было целью этого исследования, так что группы больных не сравнивались по ЧСС. Считается, что требуется дополнительная разработка возможно эффективных тактик лечения у больных с ОИМпST, у которых выполняют ЧВКА в ранние сроки после развития клинических проявлений заболевания [31]. По мнению авторов исследования BEAT-AMI, полученные в ходе его выполнения результаты позволяют предположить, что как снижение ЧСС, так и уменьшение активности СОВНС могут быть приемлемыми подходами к усовершенствованию тактики лечения таких больных.

Результаты выполненного авторами расчета свидетельствуют о том, что снижение ЧСС на 1 уд/мин сопровождается снижением концентрации тропонина в крови в среднем на 2%. С учетом того, что эффект применения эсмолола может быть отчасти обусловлен снижением ЧСС, был выполнен многофакторный регрессионный анализ. Его результаты свидетельствуют о том, что применение эсмолола сопровождается именно защитным влиянием на миокард, а достигнутые эффекты обусловлены сочетанным влиянием снижения ЧСС и применения эсмолола, действие которого не зависело от снижения ЧСС. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения механизмов защитного влияния эсмолола на миокард.

Повреждение миокарда в период ОИМпST может количественно оцениваться с помощью методов визуализации сердца и определения уровня в крови биомаркеров повреждения миокарда. Связь между высвобождением тропонина и размерами ИМ по данным визуализации с помощью магнитно-резонансной томографии оценивалась в ходе выполнения нескольких исследований, результаты которых свидетельствовали о сильной связи [32-36]. Исследование BEAT-AMI планировалось не только с целью оценки размера ИМ, но также для оценки различий по концентрации биомаркеров, т.е. косвенных показателей, которые используют в качестве прогностических факторов развития осложнений заболевания сердца и смерти. Оценку эффективности вмешательства с помощью определения концентрации биомаркеров повреждения миокарда авторы исследования BEAT-AMI относят к его недостаткам, учитывая непрямое измерение степени повреждения миокарда. В то же время все оцениваемые биомаркеры, т.е. тропонин [37-41], КК [42, 43], МВ-КК [38, 44] и N-ПМНУП [45-48], относят к надежным показателям прогноза у больных с ОИМ. Результаты исследования свидетельствовали о статистически значимом снижении концентрации всех 4 биомаркеров при снижении ЧСС за счет применения эсмолола, что указывало на защитное действие внутривенного введения эсмолола в ранние сроки после развития ИМ. Следует отметить, что у больных, включенных в исследование, был очень низкий риск развития неблагоприятного исхода (СН, соответствующая I или II классу по классификации Киллипа), а реперфузия достигалась в течение 3 ч после развития клинических проявлений заболевания. Исследование BEAT-AMI было выполнено как предварительное исследование, которое не имело достаточной статистической мощности для оценки влияния вмешательства на риск развития неблагоприятных клинических исходов. Полученные в ходе выполнения исследования данные указывают на необходимость выполнения крупного многоцентрового проспективного исследования для оценки влияния снижения ЧСС на прогноз у больных с ОИМпST.