АД - артериальное давление

ГХТЗ - гидрохлоротиазид

КТ - комбинированная терапия

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ХС - холестерин

В целом в мире осложнения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) относятся к основным причинам смерти и инвалидности [1]. Имеется непрерывная связь между уровнем систолического артериального давления (САД) и концентрацией холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови и риском развития осложнений ССЗ, которые определяют около 70% атрибутивного риска развития осложнений ССЗ [2-4]. Следовательно, одновременное снижение концентрации ХС ЛПНП и артериального давления (АД), по-видимому, может оказывать существенное влияние на снижение риска развития осложнений ССЗ по сравнению с изолированным применением каждого из таких вмешательств. Поскольку большая часть осложнений ССЗ развивается у лиц, имеющих средний риск развития осложнений таких заболеваний, и в отсутствие ранее диагностированного ССЗ, тактика снижения концентрации ХС ЛПНП в крови и АД у широкого круга лиц в популяции может быть более эффективной по сравнению с профилактикой только у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ [5]. Такое мнение стало основанием для создания концепции «полипилюли», в соответствии с которой систематическое применение сочетанной терапии у лиц среднего и пожилого возраста в общей популяции может привести к существенному снижению риска развития осложнений ССЗ [6, 7].

Оценить влияние на профилактику тяжелых осложнений ССЗ следующих типов терапии: 1) прием умеренных доз мощного статина (в отсутствие наблюдения за концентрацией липидов в крови) по сравнению с плацебо; 2) применение комбинированного препарата, содержащего постоянные дозы блокатора рецепторов ангиотензина II, и диуретика (в отсутствие использования определенных целевых уровней АД), по сравнению с плацебо; 3) сочетанное применение обоих типов терапии по сравнению с приемом плацебо к каждому из указанных препаратов. В представленной статье отражены результаты части исследования, в которой сравнивали эффекты сочетанного применения гиполипидемической и антигипертензивной терапии по сравнению с плацебо.

Международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное по факторному протоколу 2×2; медиана продолжительности наблюдения 5,6 года.

В исследование включали мужчин в возрасте 55 лет или старше и женщин 65 лет или старше, у которых не было ССЗ, но имелся хотя бы один из таких дополнительных факторов риска (кроме возраста), как отношение окружности талии к окружности бедер более 0,85 и более 0,90 у мужчин и женщин соответственно, курение в настоящее время или в недавнем прошлом (регулярное употребление табака в течение 5 лет), низкая концентрация в крови липопротеинов высокой плотности (менее 1,0 и 1,3 ммоль/л у мужчин и женщин соответственно), нарушение углеводного обмена (повышение уровня глюкозы в крови натощак, нарушение толерантности к глюкозе или неосложненный сахарный диабет (СД), компенсируемый только диетотерапией), начальные стадии дисфункции почек (микроальбуминурия или рассчитанная скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела или повышение концентрации креатинина в крови более 124 мкмоль/л, но в отсутствие протеинурии или уровня АД более 130/80 мм рт.ст.), наличие в семейном анамнезе указаний на преждевременное развитие коронарной болезни сердца (т.е. у мужчин и женщин моложе 55 и 65 лет соответственно). Кроме того, в исследование включали женщин в возрасте 60 лет или старше, у которых было не менее 2 из таких факторов риска. В исследование не включали лиц с установленным диагнозом ССЗ, а также при наличии определенных показаний или противопоказаний к приему статинов, блокатора рецепторов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или тиазидных диуретиков. Для включения в исследование не требовалось наличие определенной концентрации липидов в крови или уровня А.Д. Концентрацию липидов и глюкозы в крови определяли в местной лаборатории, чтобы у исследователя была информация о риске развития осложнений ССЗ, но для включения больных в исследование не требовалось наличие или отсутствие определенной концентрации липидов и глюкозы в крови: только наличие определенных показаний или противопоказаний к применению исследуемых препаратов по мнению лечащего врача и с учетом локальных клинических рекомендаций и стандартов лечения. Подробно исходные характеристики участников исследований представлены в таблице.

При наличии критериев включения больных включали во вводную фазу, во время которой в течение 4 нед участники принимали оба активных исследуемых препарата (гиполипидемического или антигипертензивного) с использованием простого слепого метода. При переносимости такого режима приема исследуемых препаратов и в отсутствие развития неприемлемых побочных эффектов больных распределяли в группу приема препарата, содержащего постоянные дозы кандесартана (16 мг/сут) и гидрохлоротиазида - ГХТЗ (12,5 мг/сут) или плацебо, а также приема розувастатина (10 мг/сут) или плацебо. Участники посещали исследовательский центр через 6 нед и 6 мес после рандомизации, а в дальнейшем каждые 6 мес получали индивидуальные структурированные рекомендации по изменению образа жизни в зависимости от установленных потребностей в таком изменении. АД измеряли при каждом посещении исследовательского центра в течение 1-го года, затем 1 раз в год. Концентрацию липидов в крови измеряли у всех участников при включении в исследование, а затем повторяли измерение через 1 и 3 года после рандомизации, а в конце исследования - у 10-20% участников (выборка больных, у которых в динамике оценивали концентрацию липидов в крови, отражала распределение участников в зависимости от региона проживания, а также расовой и этнической принадлежности). Применение статинов без использования слепого метода допускалось по усмотрению лечащего врача; в таких случаях соответствующий исследуемый препарат (розувастатин или плацебо к нему) отменяли.

Основные показатели: 1) комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного инсульта; 2) комбинированный показатель частоты развития исходов, включенных в первый в комбинированный показатель, и частоты развития таких исходов, как остановка кровообращения с успешной реанимацией, сердечная недостаточность или реваскуляризация. Дополнительный показатель: частота развития неблагоприятных исходов, включенных во второй комбинированный показатель, и частота развития стенокардии с подтвержденной ишемией миокарда. Такие показатели были приняты управляющим комитетом исследования 15 июля 2015 г. в отсутствие принятия поправок к протоколу до открытия данных 3 ноября 2015 г. В этот момент заранее определенный исход почечных заболеваний был удален в связи с ограниченной статистической мощностью. Дополнительные заранее определенные показатели включали общую смертность, отдельные компоненты основных показателей, частоту развития новых случаев СД, а также когнитивные функции (у участников 70 лет или старше) и эректильную дисфункцию у мужчин. Результаты оценки двух последних исходов пока не представлены. Все неблагоприятные исходы, обусловленные осложнениями ССЗ, и новые случаи развития СД подтверждались.

Учитывая, что предполагаемая частота развития первого неблагоприятного исхода, включенного в один из основных комбинированных показателей, в группе применения двух плацебо составляла 1% при средней продолжительности наблюдения 5,5 года при кумулятивной частоте несоблюдения предписанного режима терапии, частоте стойкого прекращения приема исследуемых препаратов и потери контакта с участниками 23, 11 и 1% соответственно, размер выборки должен был достигать 12700 человек (из них в группу антигипертензивной терапии и приема статина или группу приема двух плацебо предполагалось включить 6348 участников) в целях обеспечения 80% статистической мощности для оценки риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель при использовании активной комбинированной терапии, который должен был быть не менее чем на 35% меньше, чем при применении плацебо к каждому из компонентов активной терапии. Формальный расчет статистической мощности такого анализа не выполняли для оценки эффективности применения гиполипидемического препарата по сравнению с плацебо и антигипертензивного препарата по сравнению с плацебо, а также для сравнения эффективности изолированного приема гиполипидемического средства и изолированного приема антигипертензивного препарата.

Анализ основного показателя выполняли исходя из допущения, что все участники получили назначенное лечение. Кривые выживаемости строили с помощью метода Каплана-Мейера. Для оценки эффекта лечения в целом, а также для оценки такого эффекта в подгруппах участников с определенными характеристиками использовали анализ с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Не было отмечено статистически значимого взаимодействия между эффектами двух типов терапии. В соответствии с тактикой анализа, направленного на сохранение общей ошибки I типа на уровне 5% для всего исследования в целом, использовали номинальное значение p менее 0,05 для оценки основных показателей при сравнении группы комбинированной терапии с группой приема плацебо в целом у 6348 участников, которые были включены в две такие группы. С целью выдвижения гипотез выполняли запланированный анализ в подгруппах участников, у которых уровень САД соответствовал определенному терцилю САД и концентрации ХС ЛПНП (с расчетом p для тенденции). Для оценки влияния исследуемой терапии на риск развития осложнений в целом выполняли вторичный анализ частоты развития повторных осложнений ССЗ.

В целом в исследование были включены 12705 участников, которые в течение вводного периода соблюдали предписанный режим терапии в отсутствие неприемлемых побочных эффектов. В группу приема кандесартана-ГХТЗ в сочетании с розувастатином (группа комбинированной терапии - КТ), группу сочетанного приема розувастатина и плацебо, группу приема кандесартана-ГХТЗ в сочетании с плацебо (группа кандесартана-ГХТЗ) и группу прима плацебо к двум препаратам (группа плацебо) были включены 3180, 3181, 3176 и 3168 участников соответственно. Их исходные характеристики представлены в таблице. Средний возраст участников составлял 65,7 года; 46,2% женщины. При включении в исследование средний уровень САД достигал 138,1 мм рт.ст., а средняя концентрация ХС ЛПНП - 3,3 ммоль/л. Медиана продолжительности наблюдения составляла 5,6 года. В конце исследования о 12587 (99,1%) участниках была информация о том, живы ли они.

В группе КТ через 2 года после рандомизации и в конце исследования оба исследуемых препарата принимали 83,6 и 74,6% участников соответственно, а соответствующая частота приема исследуемых препаратов в группе плацебо составляла 83,3 и 71,8% соответственно. В группе КТ через 2 года после рандомизации и в конце исследования принимали только розувастатин 1,6 и 2,9% участников соответственно, а только кандесартан-ГХТЗ - 1,4 и 1,5% участников соответственно. В группе плацебо через 2 года и в конце исследования принимали только плацебо к розувастатину 1,2 и 1,6% участников соответственно, а только плацебо к кандесартану-ГХТЗ - 1,9 и 3,5% участников соответственно.

В целом в ходе выполнения исследования в группе КТ по сравнению с группой плацебо средний уровень САД и диастолического АД был ниже на 6,2 и 3,2 мм рт.ст. соответственно, а средняя концентрация ХС ЛППН - на 0,87 ммоль/л (p<0,001 для всех сравнений). Различия по уровню АД были сходными с таковыми между группой изолированного приема кандесартана-ГХТЗ и группой плацебо, а различия по концентрации ХС ЛПНП в крови были сходными с таковыми между группой изолированного приема розувастатина и группой плацебо.

В группе КТ и группе плацебо неблагоприятные исходы, включенные в первый комбинированный показатель, развились у 3,6 и 5% участников соответственно (отношение риска 0,71 при 95% ДИ от 0,56 до 0,90; p=0,005; СОР=29%; САР 1,4%; ЧБНЛ=72). Неблагоприятные исходы, включенные во второй комбинированный показатель, в группе КТ и группе плацебо развились у 4,3 и 5,9% участников соответственно (отношение риска 0,72 при 95% ДИ от 0,57 до 0,89; p=0,003; СОР=28%; САР=1,6%; ЧБНЛ=63). Кроме того, между группой КТ и группой плацебо отмечались статистически значимые различия по частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в дополнительный показатель: такие исходы развились у 4,6 и 6,5% участников соответственно (отношение риска 0,71 при 95% ДИ от 0,57 до 0,87; p=0,001), а также по частоте развития инсульта, который возник у 1 и 1,7% участников соответственно (отношение риска 0,56 при 95% ДИ от 0,36 до 0,87; p=0,009). В группе КТ и группе плацебо умерли 163 и 178 участников соответственно; причем в группе КТ по сравнению с группой плацебо было меньше случаев смерти от осложнений ССЗ (от такой причины умерли 75 и 91 участник соответственно) в отсутствие различий по числу смертельных исходов, обусловленных другими причинами (от других причин умерли 88 и 87 участников соответственно). Результаты вторичного анализа данных свидетельствовали о меньшей частоте развития как впервые возникших, так и повторных осложнений ССЗ, включенных в первый основной комбинированный показатель, при использовании КТ по сравнению с плацебо (отношение риска 0,68 при 95% ДИ от 0,53 до 0,87; p=0,002) и меньшей частоте развития как впервые возникших, так и повторных осложнений ССЗ, включенных во второй основной комбинированный показатель (отношение риска 0,66 при 95% ДИ от 0,52 до 0,84; p=0,001).

Результаты анализа в подгруппах больных с заранее определенными риском развития инсульта, исходной концентрацией ХС ЛПНП в крови и исходным уровнем САД свидетельствовали об отсутствии статистически значимого взаимодействия между определенной характеристикой и эффектом вмешательства по влиянию на частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в первый и второй основные комбинированные показатели. Результаты вторичного анализа первого основного комбинированного показателя свидетельствовали о более низком отношении риска в подгруппе больных с САД, соответствующим верхнему терцилю (более 143,5 мм рт.ст.) (отношение риска 0,59 при 95% ДИ от 0,40 до 0,85), по сравнению с участниками, у которых уровень САД соответствовал двум нижним терцилям (отношение риска 0,82 при 95% ДИ от 0,59 до 1,12), несмотря на то что значение p для взаимодействия 0,19 формально не достигало уровня статистической значимости. Не было отмечено статистически значимой гетерогенности эффекта комбинированной терапии в подгруппах больных в зависимости от возраста, пола, расовой или этнической принадлежности.

Результаты анализа свидетельствовали о тенденции к менее высокому риску развития неблагоприятных исходов, включенных в первый основной комбинированный показатель, при использовании розувастатина в сочетании с плацебо по сравнению с применением кандесартана-ГХТЗ в сочетании с плацебо: такие исходы развились у 3,8 и 4,6% участников соответственно (отношение риска 0,82 при 95% ДИ от 0,65 до 1,05; p=0,11). Кроме того, отмечались формально статистически значимые различия по риску развития неблагоприятных исходов, включенных во второй основной комбинированный показатель, в группе приема розувастатина в сочетании с плацебо по сравнению с группой приема кандесартана-ГХТЗ в сочетании с плацебо: такие исходы развились у 4,4 и 5,5% участников соответственно (отношение риска 0,79 при 95% ДИ от 0,64 до 0,99; p=0,04).

Частота развития слабости или болей в мышцах была выше в группе КТ по сравнению с группой плацебо. Частота развития таких симптомов была сходной в группе КТ и группе сочетанного приема розувастатина с плацебо, а частота развития головокружения, чувства дурноты или артериальной гипотонии была сходной в группе КТ и группе приема кандесартана-ГХТХ в сочетании с плацебо. Не отмечено статистически значимых различий между группой КТ и группой плацебо по частоте стойкого прекращения приема исследуемых препаратов по любой причине (26,3 и 28,8% участников соответственно), а также по частоте развития тяжелых побочных эффектов.

Сочетанный прием розувастатина (по 10 мг/сут), кандесартана (по 16 мг/сут) и ГХТЗ (по 12,5 мг/сут) сопровождался статистически значимо менее высокой частотой развития осложнений ССЗ по сравнению с сочетанным приемом плацебо к таким препаратам у лиц со средним риском развития осложнений ССЗ, если при включении в исследование ССЗ у таких лиц отсутствовали.

Результаты исследования HOPE-3, включавшего лиц без ССЗ, у которых был средний риск развития осложнений ССЗ, а также средний уровень липидов в крови и АД, свидетельствовали о том, что сочетанный прием розувастатина (по 10 мг/сут), кандесартана (по 16 мг/сут) и ГХТЗ (по 12,5 мг/сут) при продолжительности наблюдения 5,6 года сопровождается статистически значимым снижением риска развития осложнений ССЗ, включенных в первый основной комбинированный показатель, по сравнению с приемом плацебо к активным исследуемым препаратам (СОР=29%; САР=1,4%). Показатель ЧБНЛ для неблагоприятных исходов, включенных в первый и второй основные комбинированные показатели, достигал 72 и 63 соответственно при медиане продолжительности наблюдения 5,6 года. По данным вторичного анализа частоты развития повторных осложнений ССЗ, преимущества применения активных исследуемых препаратов по сравнению с плацебо были несколько более выраженными.

Снижение концентрации ХС ЛПНП в ходе выполнения исследования достигало около 0,87 ммоль/л (что примерно соответствовало предполагаемому снижению на 1 ммоль/л), а снижение САД составляло 6,2 мм рт.ст. (что было меньше предполагаемого снижения на 8 мм рт.ст.). Степень соблюдения предписанного режима приема розувастатина и кандесартана-ГХТЗ была высокой, так что достигаемая степень снижения концентрации ХС в крови и уровня АД в большой группе лиц за счет терапии, медиана продолжительности которой достигала 5,6 года, вероятно, в большей степени отражает эффекты применения исследуемых препаратов по сравнению с эффектами, которые отмечались в ходе выполнения небольших и непродолжительных исследований с участием лиц с повышенным АД или высокой концентрацией липидов в крови. Использование более интенсивных режимов терапии, вероятно, позволило бы достичь более выраженного снижения уровня ХС ЛПН в крови и САД, а также более выраженного снижения риска развития осложнений ССЗ [8, 9], но безопасность такого подхода должна быть установлена.

Авторы исследования выполняли вторичный анализ в подгруппах участников, у которых исходный уровень САД соответствовал верхнему терцилю, по сравнению с участниками, у которых САД соответствовал двум нижним терцилям. Результаты такого анализа свидетельствовали о том, что в подгруппе участников с исходным САД, относящимся к верхнему терцилю, риск развития неблагоприятных исходов, включенных в оба основных комбинированных показателя, был примерно на 40% ниже при применении КТ по сравнению с приемом двух плацебо, в то время как соответствующий ОР в подгруппах участников с менее высоким уровнем САД был ниже примерно на 20%. Несмотря на то что тест на взаимодействие между эффектами терапии между участниками с более и менее высоким исходным уровнем АД не достигал уровня статистической значимости, такие результаты (т.е. сравнение эффектов приема КТ и двух плацебо) основывались на данных, полученных при анализе данных лишь примерно о 50% участников, включенных в исследование. В целом результаты анализа в подгруппах участников с определенными характеристиками, в который были включены данные о всех участниках, свидетельствовали о статистически значимом взаимодействии между исходным уровнем САД, относящимся к определенному терцилю, и эффективности приема кандесартана-ГХТЗ по сравнению с плацебо. Полученные в ходе выполнения такого анализа данные указывали на то, что только в подгруппе участников, САД которых относилось к верхнему терцилю, достигалось преимущество за счет снижения АД [10]. Такие результаты соответствуют данным, полученным в ходе выполнения 2 мета-анализов исследований по оценке эффективности применения антигипертензивных препаратов. Результаты этих мета-анализов свидетельствовали об отчетливом преимуществе применения антигипертензивной терапии только у лиц с исходным уровнем САД 140 мм рт.ст. и более в отсутствие преимуществ по влиянию на риск развития осложнений ССЗ (который оценивался с помощью комбинированного показателя) у лиц с исходным уровнем САД менее 140 мм рт.ст. [11, 12]. Напротив, эффекты приема розувастатина в ходе выполнения исследования HOPE-3 не зависели от исходного уровня АД или концентрации липидов в крови. Такие различия результатов позволяют предположить, что КТ (с помощью сочетанного применения статина и антигипертензивных средств) будет оказывать наилучший эффект у лиц с повышенным АД, в то время как изолированный прием статина будет наиболее эффективен у лиц без повышенного АД.

Полученные результаты также свидетельствовали о том, что частота развития инфаркта миокарда была ниже в группе КТ по сравнению с группой плацебо (СОР=45%; САР= 0,5%), как и риск развития инсульта (САР=44%; САР=0,8%). Такое снижение риска было сходным с таковым в исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [13], в котором применяли гиполипидемическую и антигипертензивную терапию (хотя при использовании других режимов антигипертензивной терапии), но оно было существенно ниже предполагаемого N.J. Wald и M.R. Law [6] СОР на 80% за счет приема «полипилюли» (состоящей из 3 антигипертензивных средств, статина, фолиевой кислоты и аспирина). В ходе выполнения данного исследования не применяли сочетанную терапию 3 антигипертензивными средствами в связи с ограниченными данными о безопасности их длительного использования у лиц без АГ. Аспирин не применялся ввиду неопределенности роли его приема с целью первичной профилактики [14], а результаты исследований по оценке применения фолиевой кислоты, которые выполнялись в западных странах, оказались разочаровывающими [15] (несмотря на то что в ходе недавно выполненного в Китае исследования применение низких доз фолиевой кислоты в виде пищевых добавок приводило к снижению риска развития инсульта [16]).

Не было отмечено статистически значимых различий между группой КТ и группой приема двух плацебо по частоте развития новых случаев СД, дисфункции почек, обмороков, патологических изменений биохимических показателей функции печени, поражения глаз или рака. Несмотря на то что частота развития слабости или болей в мышцах, а также головокружения были выше в группе КТ по сравнению с группой плацебо (на 0,9 и 2,2% соответственно), такие эффекты были обратимыми после временного прекращения приема исследуемых препаратов. В целом в ходе выполнения исследования отмечен только один случай развития рабдомиолиза (в группе сочтенного приема розувастатина и плацебо), который был диагностирован на основании клинических данных, что указывало на низкую потребность в выполнении лабораторных анализов при использовании КТ. Более того, применяемая тактика отбора участников с учетом возраста и легко оцениваемых факторов риска позволяла избежать как сложного предварительного обследования, так и выполнения лабораторных анализов перед началом применения КТ с использованием низких доз препаратов. Следует отметить, что в исследование были включены участники, имеющие различную расовую и этническую принадлежность, которые проживали в 21 стране, а эффект вмешательства и его безопасность были устойчивыми независимо от таких демографических характеристик.

Таким образом, результаты исследования HOPE-3 свидетельствовали о том, что применение постоянных доз розувастатина и двух антигипертензивных средств сопровождается статистически значимым снижением риска развития осложнений ССЗ по сравнению с риском, отмечаемым при использовании плацебо, у лиц, имеющих средний риск развития осложнений ССЗ и в отсутствие ранее диагностированных ССЗ.