Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Эффективность снижения артериального давления для профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и снижения риска смерти: результаты систематического обзора и мета-анализа рандомизированных клинических исследований

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2015;8(4): 18‑25

Просмотров: 687

Загрузок: 41

Как цитировать:

Эффективность снижения артериального давления для профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и снижения риска смерти: результаты систематического обзора и мета-анализа рандомизированных клинических исследований. Доказательная кардиология (электронная версия). 2015;8(4):18‑25.
. Evidence-based Cardiology. 2015;8(4):18‑25. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/dokkardio2015418-25

?>

АД — артериальное давление

АГП — антигипертензивные препараты

АК — антагонисты кальция

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина

ВСОЗС — внезапная смерть от осложнений заболевания сердца

ИМ — инфаркт миокарда

КБС — коронарная болезнь сердца

ПН — почечная недостаточность

ПНМК — преходящее нарушение мозгового кровообращения

СД — сахарный диабет

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХБП — хроническая болезнь почек

Предпосылки к проведению исследования

В целом в мире повышение артериального давления (АД) относится к наиболее важным факторам риска смерти и развития инвалидности. Повышение А.Д. отмечается более чем у 1 млрд человек и ежегодно обусловливает 9,4 млн случаев смерти [1]. Результаты проспективных когортных исследований свидетельствовали о непрерывной лог-линейной связи между уровнем АД и осложнениями сосудистых заболеваний, которая сохраняется до уровня АД 115/75 мм рт.ст. в отсутствие отчетливого порогового уровня АД [2]. Представляется, что такая связь имеется в больших группах лиц с разными характеристиками, в том числе у мужчин и женщин, в возрастных группах от 40 до 89 лет, при разной этнической принадлежности, а также как при наличии сосудистых заболеваний, так и в их отсутствие [2—4]. Несмотря на такие убедительные результаты обсервационных исследований, остается неизвестным, приводит ли применение антигипертензивных препаратов (АГП) к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во всех популяциях больных.

Несмотря на давно полученные в ходе выполнения РКИ доказательства преимуществ снижения АД у больных с существенно повышенным его уровнем [5—8], доказательства защитных эффектов снижения АД, обусловленного применением лекарственных средств, у лиц с менее высоким АД или у больных с сопутствующими заболеваниями оставались менее определенными [9—12]. Более того, данные об оптимальном подходе к снижению АД оставались противоречивыми [13—16].

В наиболее крупных и обоснованных современных клинических рекомендациях проявляется тенденция к возвращению более высокого порогового уровня АД, с которого начинается применение антигипертензивной терапии, а также более высоких целевых уровней АД, по сравнению с ранее принятыми рекомендациями [14, 17, 18]. Результаты исследования SPRINT [12] свидетельствуют о преимуществах снижения АД до 120 мм рт.ст. у отдельных больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Однако оставалось неизвестным, сохраняются ли эти преимущества у лиц с высоким риском развития таких осложнений, которые не включались в это исследование, особенно у больных с сахарным диабетом (СД) или сосудисто-мозговым заболеванием [12].

Цель систематического обзора и мета-анализа

В ходе выполнения систематического обзора и мета-анализа объединить данные всех крупных исследований по оценке эффектов применения антигипертензивных средств для количественной оценки влияния снижения АД на риск развития осложнений ССЗ и смерти при разном исходном уровне АД, наличии разных тяжелых сопутствующих заболеваний и разных фармакологических вмешательствах.

Материал и методы анализа

Систематический анализ и табличный мета-анализ проводили в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) для мета-анализов экспериментальных клинических исследований [19]. Поиск статей, опубликованных в период с января 1966 г. по 7 июля 2015 г., выполняли с использованием ранее разработанной тактики [16] по ключевым словам «antihypertensive agents» или «hypertension», или «diuretics», или «thiazide», или «angiotensin-converting enzyme», или «angiotensin-converting enzyme inhibitors», или «receptors, angiotensin/antagonists & inhibitors», или «tetrazoles», или «calcium channel blockers», или «vasodilator agents», или название всех АГП, перечисленных в Британском национальном формуляре как ключевые слова, или слова в тексте либо термины медицинского предметного рубрикатора «blood pressure/drug effects». Поиск ограничивали клиническими исследованиями, контролируемыми клиническими исследованиями, рандомизированными контролируемыми исследованиями или мета-анализами. Поиск не ограничивали статьями, опубликованными на каком-либо языке. Кроме того, вручную выполняли поиск в ссылках статей с отчетами об исследованиях, отобранных для анализа, а также о соответствующих мета-анализах.

В анализ можно было включать все РКИ антигипертензивных средств, которые были опубликованы в период с 1 января 1966 г. по 9 ноября 2015 г. Включенные в мета-анализ исследования разделяли на 3 категории: 1) исследования, в которых осуществлялось рандомизированное распределение участников в группу приема АГП или группу плацебо; 2) исследования, в которых осуществлялось рандомизированное распределение участников в группы приема разных АГП; 3) исследования, в которых проводилось рандомизированное распределение участников в группы достижения разных целевых уровней АД. В целях уменьшения риска влияния на результаты мета-анализа данных, полученных в ходе выполнения небольших исследований, для включения в мета-анализ требовалось, чтобы общий объем наблюдения за участниками в каждой группе был не менее 1000 человеко-лет. Следует отметить, что такой подход соответствует критериям Группы исследователей антигипертензивных средств (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration — BPLTTC) [20]. В мета-анализ допускалось включение исследований по оценке эффективности применения АГП по показаниям, не обусловленным артериальной гипертонией. Исследования не исключали из мета-анализа в связи с наличием при включении определенных сопутствующих заболеваний.

Два исследователя просматривали все резюме найденных при первичном поиске статей и исключали из дальнейшего анализа исследования, в которых имелись нарушения соответствия критериям включения. Затем два исследователя выполняли обзор полных текстов статей и в случае несовпадения мнений обращались к третьему исследователю. Использовали электронную форму для заполнения данных, отражающих характеристики участников исследований, а также такие характеристики исследований, как размер выборки, сравниваемые тактики лечения, исходный уровень АД, достигнутый уровень АД и среднее снижение А.Д. Если в отчетах об исследованиях отсутствовали такие данные, связывались с авторами соответствующих исследований для получения данных об исходных характеристиках участников и достигнутом уровне АД с использованием индивидуально составленных форм запроса.

Кроме того, из отчетов об исследованиях получали данные о частоте развития таких неблагоприятных исходов, как тяжелые ССЗ (смертельный и несмертельный инфаркт миокарда — ИМ, внезапная смерть от осложнений заболевания сердца — ВСОЗС, выполнение реваскуляризации, смертельный и несмертельный инсульт, а также смертельная и несмертельная сердечная недостаточность — СН), коронарная болезнь сердца — КБС (смертельный и несмертельный ИМ и ВСОЗС, за исключением ИМ без клинических проявлений), инсульт (смертельный и несмертельный, за исключением преходящего нарушения мозгового кровообращения — ПНМК), СН (впервые установленный диагноз СН, госпитализация по поводу СН или смерть, связанная с СН) и смерть от любой причины.

В ходе выполнения анализа получали информацию о числе участников в каждой группе, а также наличии определенных сопутствующих ССЗ, КБС, перенесенных осложнений сосудисто-мозгового заболевания (инсульта или ПНМК), СД 2-го типа, СН и хронической болезни почек — ХБП (на основании сообщения больных о наличии ХБП или при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин). В отчете о результатах исследования SPRINT сообщалось о частоте развития почечной недостаточности (ПН) у больных с ХБП при включении в него; в мета-анализе такие данные учитывали для всего исследования в целом.

Для всех неблагоприятных исходов получали данные об их числе, а также о суммарной статистике (т.е. об ОР или отношении риска и 95% ДИ). Предпочтительными считали данные об отношении риска, поскольку в этом показателе учитывается продолжительность периода до развития неблагоприятного исхода и использование этого показателя допускает цензурирование данных. В тех случаях, когда в отчетах о результатах РКИ данные суммарной статистики не предоставлялись, рассчитывали ОР на основании данных о числе развившихся неблагоприятных исходов и числе участников в каждой группе. Напротив, если были пропущены данные об общем числе неблагоприятных исходов, ее рассчитывали с помощью суммарной статистики и ДИ.

Для оценки методологического качества приемлемых для включения РКИ использовали метод оценки риска возникновения систематических ошибок Кокрановского сотрудничества [21]. Систематические ошибки, связанные с отбором больных (рандомизация и сокрытие результатов распределения больных в группы вмешательства); ошибку, связанную с выполнением исследования (сокрытие результатов распределения больных в группы вмешательства как от больных, так и исследователей); ошибку, связанную с оценкой результатов исследования (сокрытие результатов распределения больных в группы вмешательства от экспертов, подтверждающих клинические исходы); ошибку, связанную с различиями по частоте потери контакта с больными, а также ошибку, связанную с представлениями результатов исследования (избирательное сообщение о развившихся клинических исходах), для каждого РКИ разделяли на небольшие, неопределенные или большие. В ходе выполнения анализа рассчитывали эффект в целом и 95% ДИ с помощью мета-анализа с использованием модели постоянных эффектов и расчетом взвешенного среднего с весами, обратными соответствующим дисперсиям, учитывая низкую гетерогенность РКИ, так как выполнение мета-анализа с применением модели случайных эффектов могло обусловить слишком большой вес небольших исследований. Гетерогенность оценивали с помощью статистики I2. Статистику Q Кокрановского сотрудничества использовали для проверки взаимодействия для подгрупп больных с определенными характеристиками, а χ2 — для проверки тенденций в ходе выполнения анализов со стратификацией в зависимости от исходного уровня систолического АД (САД). Все значения p рассчитывали для двустороннего критерия статистической значимости при уровне ошибки I типа 5%.

1. Вначале выполняли анализ для оценки влияния снижения САД на каждые 10 мм рт.ст. на ОР развития тяжелых осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН, ПН и смерти от любой причины. 2. Затем оценивали влияние снижения САД на каждые 10 мм рт.ст. на риск развития неблагоприятных исходов при разном исходном уровне АД; для такой оценки разделяли РКИ на 5 страт в зависимости от указанного в отчете о каждом исследовании исходного уровня САД (менее 130, 130—139, 140—149, 150—159 и 160 мм рт.ст. и более). 3. После этого оценивали влияние снижения САД на каждые 10 мм рт.ст. на ОР развития тяжелых осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН, ПН и смерти от любой причины в случае наличия определенных сопутствующих заболеваний при включении в исследование (ССЗ, КБС, перенесенного инсульта или ПНМК, СД 2-го типа, СН и ХБП) с помощью оценки возможных взаимодействий между лечебным эффектом и указанными сопутствующими заболеваниями. 4. Наконец, еще один анализ выполняли для оценки эффектов применения АГП, относящихся к разным классам.

В целях реализации первых 3 задач выполняли стандартизованный анализ для оценки эффектов снижения САД на каждые 10 мм рт.ст., поскольку авторов интересовал пропорциональный эффект снижения АД на 10 мм рт.ст. а также в связи с тем, что РКИ существенно различались по относительной выраженности снижения АД вследствие различий в применяемых тактик и АГП. Анализ стандартизовали путем умножения логарифма суммарной статистики каждого исследования (и стандартной ошибки) на 10/d, где d было средним снижением САД в этом исследовании. Например, если логарифм отношения риска составлял –0,2 и снижение САД достигало 4 мм рт.ст., то стандартизованный логарифм отношения риска составлял –0,2 · (10/4) = –0,5. В ходе выполнения анализа чувствительности оценивали нестандартизованный эффект снижения САД в зависимости от исходного САД.

Выполняли также мета-регрессионный анализ для оценки обоснованности допущения о том, что снижение ОР будет пропорциональным достигнутому снижению А.Д. Снижение пропорционального риска развития тяжелых осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН, ПН и смерти от любой причины с помощью регрессионного анализа сопоставляли с различиями по среднему достигнутому уровню САД между группами вмешательства и группами контроля.

Для решения первых 3 задач в ходе анализа объединяли данные, полученные при выполнении исследований по оценке эффективности применения АГП по сравнению с плацебо, а также исследований, в которых оценивались более или менее высокие целевые уровни А.Д. Для 6 РКИ, в которых имелось 3 параллельные группы, включая 2 группы активной терапии и группу плацебо [10, 22—27], и одно исследование, в котором было 4 параллельные группы, включая группу плацебо [28], для анализа эффектов снижения АД объединяли группы активной терапии путем суммирования числа неблагоприятных клинических исходов с учетом взвешенных средних исходных уровней АД, а также средних достигнутых уровней АД и выраженности снижения АД.

При выполнении четвертой задачи, т. е. при сравнении эффектов применения АГП, относящихся к разным классам, анализ не стандартизовали, чтобы иметь возможность учета вариабельности эффектов снижения АД и переносимости АГП, а также эффектов, не связанных со снижением АД при использовании АГП, относящихся к разным классам. В ходе выполнения такого анализа оценивали возможные различия по эффектам снижения АД в зависимости от класса применяемого АГП с помощью сравнения исследований по оценке эффектов применения АГП, относящихся к определенным классам (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина — БРА, β-блокаторы, диуретики и антагонисты кальция — АК) по сравнению с АГП, относящихся ко всем другим классам, если такие сравнения выполнялись в РКИ. Поскольку в целом АГП, с которыми сравнивали АГП, относящийся к данному классу, могли существенно варьировать для каждого класса (например, β-блокаторы могли иметь наибольшее число сравнений с АК, в то время как диуретики могли наиболее часто сравниваться с ингибиторами АПФ), выполняли также анализ, в котором сравнивали один определенный класс АГП с каждым из других классов АГП, если такие сравнения выполнялись в РКИ.

В основной стандартизованный анализ не включали исследования, в которые включали больных с СН или систолической дисфункцией левого желудочка, так как имеются данные о том, что влияние приема АГП у больных с СН существенно варьирует в зависимости от исходного уровня АД в такой популяции (что указывает на меньшую значимость среднего достигнутого уровня АД) [29—31]. Более того, только в нескольких РКИ, включавших больных с СН, действительно сообщалось о достигнутом среднем уровне АД в зависимости от распределения больных в группу определенной тактики. Следует, однако, отметить, что на основании доступной информации в опубликованных отчетах был выполнен дополнительный анализ чувствительности (как стандартизованный, так и нестандартизованный), в который были включены РКИ по оценке эффективности вмешательств у больных с С.Н. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Stata версия 13.1 и R версия 3.2.0.

Результаты

В целом было просмотрено 11 428 резюме статей, из которых 350 соответствовали критериям отбора для изучения полных текстов статей. Из 134 отобранных РКИ 123 РКИ, включавших в целом 613 815 участников, соответствовали критериям включения в мета-анализ. По мнению авторов, 92 РКИ можно было отнести к исследованиям по оценке эффектов снижения АД, так как в ходе их выполнения сравнивали эффективность либо применения АГП с плацебо (78 РКИ), либо снижения АД при использовании разных целевых уровней АД (14 РКИ). В анализ сравнения АГП, относящихся к разным классам, было включено 43 РКИ, в которых сравнивали эффективность применения АГП, относящихся к разным классам. Обоим категориям соответствовали 12 РКИ; причем в ходе выполнения 5 из них оценивали как эффекты использования разных целевых уровней АД, так и АГП, относящиеся к разным классам [32—38], а в ходе выполнения 7 РКИ сравнивали эффективность применения АГП с плацебо и использования АГП, относящихся к разным классам [22, 24—26, 28, 39, 40]. В 10 РКИ риск возникновения систематической ошибки считался неопределенным, а в 113 РКИ — низким [41—51]. Гетерогенность РКИ по частоте развития неблагоприятных исходов была низкой; статистика I2 для оценки гетерогенности по частоте развития осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН, ПН и общей смертности достигала 41, 25, 26, 37, 28 и 35% соответственно.

Результаты мета-регрессионного анализа свидетельствовали о том, что СОР для тяжелых осложнений ССЗ (p<0,0001), инсульта (p<0,0001), СН (p<0,0001) и общей смертности было пропорционально достигнутому снижению А.Д. По данным мета-регрессионного анализа не было отмечено пропорционального СОР развития КБС (p=0,058) или ПН (p=0,09).

Снижение САЖ на каждые 10 мм рт.ст. приводило к статистически значимому снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ (ОР=0,80 при 95% ДИ от 0,77 до 0,83), КБС (ОР=0,83 при 95% ДИ от 0,83 до 0,88), инсульта (ОР=0,73 при 95% ДИ от 0,68 до 0,77), СН (ОР=0,72 при 95% ДИ от 0,67 до 0,78) и общей смертности (ОР=0,87 при 95% ДИ от 0,84 до 0,91). Пропорциональное СОР при снижении САД на каждые 10 мм рт.ст. было более выраженным для инсульта и СН по сравнению с КБС. Результаты нестандартизованного анализа в целом совпадали с результатами стандартизованного анализа.

При стратификации исследований по среднему исходному уровню САД и сравнении эффектов снижения САД на каждые 10 мм рт.ст. между стратами не отмечалось статистически значимых различий по частоте развития каких-либо неблагоприятных исходов (р>0,05 для тенденции). Результаты нестандартизованного анализа были сходными.

Не было отмечено различий по пропорциональному влиянию снижения АД и после стратификации исследований в зависимости от наличия или отсутствия при включении в исследование ССЗ (р>0,05 для всех взаимодействий) и выполнения анализа с учетом множественных тестов (выполнение такого анализа повышает правдоподобие установленной вероятности при учете всех тестов). Не было отмечено существенных изменений результатов анализа при стратификации РКИ в зависимости от наличия или отсутствия при включении в исследование КБС (р>0,03 для всех взаимодействий). Несмотря на наличие определенных данных, позволяющих предположить, что влияние снижения АД на риск развития инсульта изменяется в случае наличия КБС при включении в исследование (р=0,03 для взаимодействия), нельзя исключить, что такие данные о слабом взаимодействии могли быть случайными, учитывая множественность тестов. Следует, однако, отметить, что пропорциональное снижение риска развития инсульта представляется более выраженным в подгруппе больных, не имевших при включении в исследование сосудисто-мозгового заболевания в анамнезе, по сравнению с подгруппами больных, у которых такое заболевание было (р=0,0028 для взаимодействия). После стратификации РКИ в зависимости от наличия или отсутствия СД при включении в исследование было установлено статистически значимое взаимодействие (p=0,0006) для тяжелых осложнений ССЗ; причем статистически значимо более выраженное снижение риска развития таких неблагоприятных исходов в подгруппе больных без СД (ОР=0,75 при 95% ДИ от 0,70 до 0,80) по сравнению с больными с СД (ОР=0,88 при при 95% ДИ от 0,82 до 0,94). Результаты анализа в подгруппе больных в зависимости от наличия или отсутствия СН позволяли предположить, что снижение АД на каждые 10 мм рт.ст. может повысить риск развития ПН у больных с СН (ОР=21,67 при 95% ДИ от 3,75 до 125,21), но такие результаты были основаны на включении в анализ данных только о 84 случаях развития ПН в ходе выполнения 2 РКИ. После стратификации исследований в зависимости от наличия или отсутствия ХБП при включении в исследование было установлено статистически значимое взаимодействие для тяжелых осложнений ССЗ (p=0,012 для взаимодействия); причем более выраженное пропорциональное снижение риска отмечалось в подгруппе больных без ХБП (ОР=0,68 при 95% ДИ от 0,62 до 0,75) по сравнению с подгруппой больных с ХБП (ОР=0,84 при 95% ДИ от 0,73 до 0,96). Статистически значимое взаимодействие также отмечалось для осложнений СН: более выраженное и статистически значимое снижение риска на 52% (ОР=0,48 при 95% ДИ от 0,38 до 0,62) при снижении САД на каждые 10 мм рт.ст. в подгруппе больных без ХБП по сравнению со статистически незначимым снижением в подгруппе больных с ХБП (ОР=0,95 при 95% ДИ от 0,70 до 1,29; p=0,0008 для взаимодействия).

В ходе выполнения нестандартизованного анализа оценивали эффекты применения АГП, относящихся к 5 классам. Эффективность применения АГП, относящихся к разным классам, для профилактики различных неблагоприятных исходов во многом была сходной. Следует, однако, отметить, что прием β-блокаторов был менее эффективен по сравнению с применением АГП, относящихся к другим классам, для профилактики тяжелых осложнений ССЗ (ОР=1,17 при 95% ДИ от 1,11 до 1,24), инсульта (ОР=1,24 при 95% ДИ от 1,14 до 1,35) и ПН (ОР=1,19 при 95% ДИ от 1,05 по 1,34). Полученные данные также позволяют предположить, что прием β-блокаторов менее эффективен для профилактики смерти от любой причины (ОР=1,06 при 95% ДИ от 1,01 до 1,12), несмотря на то что такие различия не достигали уровня статистической значимости. Применение А.К. было более эффективным, чем использование АГП, относящихся к другим классам, для профилактики инсульта (ОР=0,90 при 95% ДИ от 0,85 до 0,95), но менее эффективным для профилактики СН (ОР=1,17 при 95% ДИ от 1,11 до 1,24). Прием диуретиков было более эффективным по сравнению с АГП, относящимся к другим классам, для профилактики СН (ОР=0,81 при 95% от 0,75 до 0,88). Полученные результаты оказались сходными при включении в анализ РКИ по оценке эффективности терапии у больных с СН.

Выводы

Снижение АД приводит к статистически значимому снижению риска развития осложнений сосудистых заболеваний при разном исходном уровне АД и у больных с разными сопутствующими заболеваниями. Полученные результаты подтверждают мнение об обоснованности снижения САД до уровня менее 130 мм рт.ст., а также о снижении АД у больных, имеющих в анамнезе ССЗ, КБС, инсульт, СД, СН и ХБП.

Комментарий

Результаты данного мета-анализа свидетельствуют о том, что применение АГП приводит к статистически значимому снижению риска развития осложнений ССЗ и смерти в разных группах больных. В целом снижение САД на каждые 10 мм рт.ст. приводило к снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН и смерти от любой причины на 20, 17, 27, 28 и 13% соответственно. Пропорциональная выраженность такого снижения была устойчивой в группах больных с разными ССЗ; это позволяет предположить, что положительные эффекты снижения АД можно распространять на больных с разными характеристиками. В ходе выполнения анализа с использованием стратификации не было отмечено убедительных данных о том, что пропорциональные эффекты уменьшались в РКИ, которые включали больных с менее высоким уровнем АД (менее 130 мм рт.ст.), а частота развития тяжелых осложнений ССЗ отчетливо снижалась у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ, у которых при включении имелись различные сопутствующие заболевания. Каждый из таких результатов, т.е. эффективность снижения САД менее 130 мм рт.ст. и сходный пропорциональный эффект в подгруппах больных с высоким риском развития осложнений ССЗ, соответствуют и даже расширяют данные, полученные в ходе выполнения исследования SPRINT [12]. В целом такие результаты позволяют предположить необходимость пересмотра существующих рекомендаций по лечению больных артериальной гипертонией, в которых отражено мнение о довольно свободном определении пороговых уровней АД [14, 17, 18].

Полученные в ходе выполнения мета-анализа данные об отсутствии в целом преимуществ снижения АД для профилактики осложнений заболеваний почек совпадают с результатами ранее выполненного мета-анализа [52], в котором оценивали влияние интенсивного и умеренного режимов снижения АД на риск развития терминальной стадии ХБП. Складывается впечатление, что снижение АД оказывает различное и в некоторой степени противоположное действие на частоту развития осложнений заболеваний почек: снижение АД в течение длительного периода приводит не только к уменьшению выраженности протеинурии и других показателей структурных изменений почек, которые были особенно выражены при использовании ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (но отмечались не только при использовании таких средств), но обусловливает также увеличение риска повреждения почек [12, 53]. Такие эффекты, по мнению авторов мета-анализа, могут объясняться тем, что ПН имеет разную природу, но обусловлена эффектами группы заболеваний с различными патофизиологическими звеньями, которые сопровождаются как высоким, так и низким уровнем АД, что влияет на их клинические проявления.

По мнению авторов данного мета-анализа, его основным результатом следует считать установление сходного эффекта снижения АД в случае наличия различных сопутствующих заболеваний при включении в исследование. Пропорциональное снижение риска развития осложнений ССЗ, обусловленного снижением АД, существенно не различалось при наличии или в отсутствие в анамнезе ранее перенесенных осложнений ССЗ, КБС или сосудисто-мозговых заболеваний при включении в исследование. Учитывая такой устойчивый относительный эффект, авторы мета-анализа предполагали, что абсолютное преимущество, связанное со снижением АД, будет в наибольшей степени выражено у лиц с наиболее высоким риском развития осложнений ССЗ [52, 54]. Однако были отмечены лишь некоторые различия при наличии СД и ХБП при включении в исследование. Пропорциональное снижение риска развития тяжелых осложнений ССЗ представляется более выраженным в РКИ, включавших участников без СД или ХБП. Причина таких различий по пропорциональному снижению риска непонятна. Одно из объяснений, по мнению авторов данного мета-анализа, может состоять в методологических различиях РКИ, включавших больных с СД или ХБП, и исследований, в которые такие больные не включались, в частности, исследования могли различаться по продолжительности наблюдения или частоте применения препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы, которые относились к 2 классам [55]. Другая причина может состоять в том, что отсутствие статистически значимых результатов в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), которое имело большой вес в ходе выполнения анализа в подгруппе больных с СД, могло быть просто случайным [53].

Другим важным результатом мета-анализа следует считать данные о том, что, несмотря на примерно одинаковую эффективность применения АГП, относящихся к разным классам, для профилактики оцениваемых неблагоприятных клинических исходов, были отмечены умеренные различия между эффектами АГП, относящихся к разным классам. Прием β-блокаторов был менее эффективен для профилактики тяжелых осложнений ССЗ, инсульта, ПН и смерти от любой причины по сравнению с использованием АГП, относящихся к другим классам [18, 56, 57]. В соответствии с результатами ранее выполненных исследований и современными рекомендациями применение АК имело преимущества по сравнению с АГП, относящимися к другим классам, для профилактики инсульта [14, 16, 56]. Несмотря на выявление небольших, но статистически значимых различий по эффективности при применении АГП, относящихся к определенным классам, для профилактики других неблагоприятных исходов, авторы мета-анализа не исключают, что такие эффекты могли быть обусловлены различиями тактики лечения в группах контроля или были случайными, ввиду множественных сравнений. Кроме того, отчетливые различия между эффектами АГП, относящихся к разным классам, могли изменяться за счет одновременного применения нескольких АГП, относящихся к другим классам, что отмечалось во многих исследованиях. Например, сочетанное применение ингибиторов АПФ и АК изучалось в ходе выполнения крупного РКИ [58]; причем сообщалось о более высокой эффективности такой терапии по сравнению с сочетанием ингибитора АПФ и диуретика. Наконец, применение АГП, относящихся к определенным классам, могут оказывать сильное положительное или отрицательное действие в подгруппах больных с определенными характеристиками (например, прием β-блокаторов в течение первых нескольких лет после развития ИМ [16]), т.е. эффект, который не изучался в ходе выполнения данного систематического обзора и анализа всей доказательной информации о таком эффекте у больных, имеющих разные характеристики. В будущем ответ на такой вопрос может быть получен при выполнении мета-анализа. включающего индивидуальные данные о больных, т.е. при использовании методологии выполнения мета-анализа, который использует группа исследователей антигипертензивных средств.

Устойчивость пропорционального влияния снижения АД на риск развития осложнений ССЗ в подгруппах больных, имеющих разный исходный уровень АД и сопутствующие заболевания различного характера, может стать основанием для пересмотра существующих клинических рекомендаций по тактике лечения артериальной гипертонии и поддержки изменения тактики использования фиксированных целевых уровней АД на тактику, при которой выбор целевого уровня будет зависеть от риска развития осложнений ССЗ, причем даже в тех случаях, когда исходный уровень САД будет менее 130 мм рт.ст. [59]. По мнению авторов, в соответствии с новой тактикой выбор уровня АД, при котором врач назначает АГП, а также целевого уровня АД будет основываться не столько на пороговом уровне какого-либо одного фактора риска, сколько, скорее, на результатах индивидуальной оценки соотношения между абсолютным риском развития осложнений ССЗ и возможными преимуществами применения АГП [60]. Следует отметить, что в ходе выполнения данного мета-анализа было трудно выполнить формальный анализ частоты развития нежелательных явлений в связи с существенными различиями в отчетах о таких явлениях и отсутствием систематичности в их представлении. Однако, по мнению авторов, результаты выполненного ими анализа предоставляют данные, которые указывают на отсутствие увеличения риска развития тяжелых осложнений ССЗ у больных с ранее диагностированными заболеваниями и низким исходным уровнем АД, которое было поводом для сомнений в безопасности снижения АД у таких больных, учитывая сообщения о J-образной зависимости между уровнем АД и риском развития осложнений у больных с ССЗ.

Поскольку мета-анализ основывался на результатах 123 крупных РКИ, в которые были включены в целом 613 815 участников, можно считать, что в ходе выполнения данного мета-анализа было использовано существенно больше информации по сравнению с ранее выполненными мета-анализами, которые были посвящены ответу на сходные вопросы. В отличие от ранее выполненных мета-анализов, из данного анализа не исключали исследования на основания наличия определенных сопутствующих заболеваний при включении в исследование, что позволяет в большей степени распространять полученные результаты на широкий круг больных с повышенным уровнем АД, а также оценить лечебный эффект в зависимости от наличия или отсутствия при включении в исследование определенных сопутствующих заболеваний [61, 62].

Отмечаемое с увеличением возраста существенное увеличение распространенности ХБП становится частой и важной проблемой здравоохранения, поскольку ХБП диагностируются у 10—15% взрослых лиц [63—66]. Полученные результаты свидетельствуют о статистически значимом СОР как при наличии ХБП, так и в ее отсутствие. Несмотря на то что пропорциональное снижение риска было менее выраженным при наличии ХБП по сравнению с их отсутствием и учетом более высокого абсолютного риска у таких больных, существенное абсолютное снижение риска может быть достигнуто у больных с ХБП за счет снижения АД.

К ограничениям данного мета-анализа авторы относят невозможность использования индивидуальных данных об участниках РКИ, так как включение в анализ таких данных позволило бы получить более детальную информацию об эффектах снижения АД при разных исходных уровнях САД. Следует, однако, отметить, что в РКИ, включенных в мета-анализ, был достаточно широкий диапазон исходного уровня АД, и это позволило его авторам оценить эффекты снижения АД у больных с разным исходным уровнем АД. К другим ограничениям мета-анализа авторы также относят существенные различия РКИ, приемлемых для включения в мета-анализ, по нескольким характеристикам, включая различия исследуемых популяций, наличие сопутствующих заболеваний при включении в исследование, а также по применяемым режимам приема АГП. Кроме того, нельзя исключить, что различия по методологическим подходам между исследованиями (в качестве вмешивающихся факторов) могли влиять на различия, отмеченные в определенных подгруппах больных в разных РКИ. Несмотря на то что в ходе выполнения многих исследований сравнивали клиническую эффективность применения АГП, относящихся к разным классам, которые оценивали по частоте развития определенных клинических исходов, в относительно небольшом числе РКИ сравнивали эффекты сочетанного приема разных АГП. Поскольку у большинства больных требуется сочетанное применение АГП, установление оптимального сочетания АГП может иметь большее клиническое значение по сравнению с исследованием эффективности монотерапии. Отсутствие возможности анализа индивидуальных данных об участниках РКИ не позволило авторам выполнить соответствующий анализ.

Таким образом, снижение АД приводит к статистически значимому снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ, КБС, инсульта, СН и смерти от любой причины при сходном пропорциональном снижении риска в подгруппах больных с разными характеристиками и независимо от исходного уровня АД. Следует учитывать возможность профилактики осложнений ССЗ у лиц с достаточно высоким риском их развития за счет снижения АД, начиная с уровня, который формально соответствует нормальному диапазону АД.

 

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail