Предпосылки к проведению исследования
Чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА) стали одним из самых частых медицинских вмешательств, которые в 2010 г. в США были выполнены у 954 000 больных. Несмотря на существенное усовершенствование техники и технологии выполнения ЧВКА, неполная реваскуляризация миокарда отмечается у 17—85% больных (в зависимости от определения неполной реваскуляризации), несмотря на выполнение вмешательства. Причем имеется сильная связь между неполной реваскуляризацией миокарда и повышенной частотой повторной госпитализации и смертностью.
Ранолазин, производное пиперазина, представляет собой блокатор поздних натриевых каналов, который уменьшает перегрузку миокарда кальцием во время ишемии. Применение ранолазина не оказывает отрицательного влияние на сократительную способность миокарда, а также отрицательного хроно- или дромотропного действия. Ранее были получены данные о безопасности и эффективности применения ранолазина для лечения больных с хронической стабильной стенокардией. Более того, результаты вторичного анализа данных в подгруппе больных, включенных в исследование MERLIN-TIMI 36, с острым коронарным синдромом (ОКС) и стенокардией в анамнезе, у которых выполнялись ЧВКА, свидетельствовали о том, что при применении ранолазина по сравнению с плацебо в этой подгруппе больных снижались смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также частота развития повторной ишемии миокарда и неблагоприятных клинических исходов, включенных в комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития инфаркта миокарда и рецидива ишемии миокарда. С учетом высокой частоты неполной реваскуляризации миокарда, а также развития ишемии миокарда и стенокардии после ЧВКА предполагалось, что прием ранолазина приведет к снижению частоты госпитализаций по поводу стенокардии и ишемии после ЧВКА, а также позволит снизить частоту выполнения повторной реваскуляризации.
Цель исследования
Оценить влияние приема ранолазина по сравнению с плацебо у больных со стенокардией в анамнезе, у которых после выполнения ЧВКА реваскуляризация миокарда была неполной.
Структура исследования
Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, выполняемое до развития определенного числа неблагоприятных клинических исходов; медиана продолжительности наблюдения 643 дня (межквартильный диапазон — МКД от 575 до 758 дней).
Больные
В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше, характеристики которых соответствовали критериям включения в течение 14 дней после выполнения ЧВКА. Основной критерий включения: наличие в анамнезе хронической стенокардии и ангиографических признаков неполной реваскуляризации миокарда после выполнения ЧВКА. Хроническую стенокардию в анамнезе определяли при наличии двух приступов типичных болей или дискомфорта в грудной клетке, челюсти, плечах, спине или руке, которые вызывались физическим или эмоциональным напряжением и проходили в покое или после применения нитроглицерина и развивались, по крайней мере, в течение 2 разных дней в период между 30 днями и 1 годом до выполнения ЧВКА. Кроме того, допускалась возможность развития приступов стенокардии и в течение 30 дней до выполнения ЧВКА. Реваскуляризация считалась неполной при наличии хотя бы одного поражения коронарной артерии (КА) со стенозом на 50% от ее просвета и более (по данным визуальной оценки) в КА, диаметр которой должен был быть 2 мм и более, причем как в КА, в которой было выполнено вмешательство, так и артерии, в которой вмешательство не выполнялось. У больных, которым было выполнено коронарное шунтирование, реваскуляризация считалась неполной при наличии одного участка поражения или более со стенозом (по данным визуальной оценки) на 50% или более в эпикардиальной КА, которая не была шунтирована, или хотя бы наличии одного стеноза (на 50% или более) в шунте, который кровоснабжает миокарда, не имеющих других источников кровоснабжения. Основной критерий исключения: любая предполагаемая реваскуляризация (включая поэтапно выполняемые вмешательства), а также наличие участка стеноза левой КА 50% и более в отсутствие эффективного шунтирования такого участка («unprotected left main coronary artery»), а также развитие тяжелых осложнений в период выполнения первого ЧВКА; наличие сердечной недостаточности, соответствующей III или IV функциональному классу по классификации NYHA (New York Heart Association); перенесенный в течение 90 дней до включения инсульт или наличие в анамнезе инсульта, который обусловил развитие стойких неврологических симптомов; рассчитанная скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела; цирроз печени; предшествующий прием ранолазина более 7 дней в течение предшествующих 30 дней или наличие в анамнезе гиперчувствительности к ранолазину или его непереносимость. Кроме того, в исследование не включали больных, которые применяли сопутствующую терапию, включающую антиаритмические препараты Ia, Ic или III класса (за исключением амиодарона), сильные ингибиторами цитохрома P450 (CYP)3A и CYP3A4 или ингибиторы Р-гликопротеина, симвастатин 20 мг/сут или более, ловастатин 40 мг/сут или более, метформин 1000 мг или более.
Вмешательство
Больных в соотношении 1:1 в течение 14 дней после выполнения первого ЧВКА с помощью интерактивной голосовой системы с доступом через Интернет с использованием блоковой рандомизации (в каждом блоке по 10 больных) распределяли в группу приема ранолазина или группу плацебо. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом наличия или отсутствия в анамнезе сахарного диабета (СД), а также наличия или отсутствия ОКС в момент обращения за медицинской помощью.
В течение первых 7 дней больные принимали ранолазин по 500 мг 2 раза в сутки или плацебо. Затем дозу исследуемого препарата увеличивали до 1000 мг 2 раза в сутки. Если больной не мог переносить повышенную дозу исследуемого препарата, ее могли вновь уменьшить до 500 мг или больной мог временно прекращать прием препарата с последующим его возобновлением. В остальном больные применяли стандартную рекомендуемую лекарственную терапию, включая противоишемические препараты (отличные от ранолазина), которая назначалась по усмотрению исследователя. Все больные обследовались через 1 и 3 мес после рандомизации, а затем каждые 3 мес в течение не менее 1 года после рандомизации. Для оценки результатов ЧВКА и степени неполноты реваскуляризации в центральной лаборатории выполнялся количественных анализ ангиограмм всех коронарных сосудов в отсутствие информации у экспертов о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной комбинированный показатель эффективности: продолжительность периода между рандомизацией и развитием первого из таких клинических исходов, как выполнение реваскуляризации, обусловленной ишемией миокарда, или госпитализация, связанная с ишемией, но в отсутствие реваскуляризации миокарда. Главные дополнительные показатели эффективности: продолжительность периода между рандомизацией и развитием таких неблагоприятных исходов, как внезапная смерть от осложнений заболевания сердца, смерть от осложнений ССЗ или инфаркт миокарда. Показатели безопасности: общая смертность, частота развития инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и тяжелых осложнений ССЗ, включая, такие неблагоприятные клинические исходы, как смерть от осложнений ССЗ, развитие инфаркта миокарда или инсульта.
Все изучаемые неблагоприятны клинические исходы рассматривались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.
Методы статистического анализа
Исследование предполагалось продолжать до достижения определенного числа неблагоприятных исходов. Для обеспечения около 85% статистической мощности исследования в целях установления 20% СОР в группе ранолазина по сравнению с группой плацебо при двустороннем лог-ранговом критерии и 5% уровне статистической значимости в ходе выполнения исследования суммарно должно было развиться 720 неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель. Было рассчитано, что для обеспечения такой статистической мощности исследования в него следовало включить около 2600 больных.
Анализ показателей эффективности и безопасности выполняли с помощью модели пропорциональных рисков Кокса со стратификацией в зависимости от наличия СД и ОКС в момент обращения за медицинской помощью. Результаты исследования представляли в виде отношения рисков с указанием 95% доверительного интервала и значения p. Долю больных, у которых развился неблагоприятный исход, оценивали с помощью анализа Каплана—Мейера. Выполняли также запланированный анализ основного показателя в подгруппах больных с определенными характеристиками, включая пол, возраст, наличие СД, а также наличия или отсутствия ОКС в момент обращения за медицинской помощью. Учитывая поисковый характер анализа в подгруппах, в ходе его выполнения не учитывали многие факторы. Непрерывные данные сравнивали с помощью критерия Вилкоксона, а бинарные (дихотомические) данные — с помощью критерия χ2. Нежелательные явления кодировали с помощью медицинского словаря для деятельности регуляторных органов (версия 17.1) с сообщением о развитии каждого такого явления, если его частота хотя бы в одной из групп превышала 2%.
Анализ основного и главного дополнительного показателей эффективности проводили с помощью анализа данных о всех включенных в исследование больных, т. е. всех больных, у которых было выполнено до рандомизации первое ЧВКА и которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата (анализ исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение). Анализ безопасности включал данные о всех рандомизированных больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.2 и 9.4.
Основные результаты
В период между 3 ноября и 27 мая 2013 г. в исследование был включен 2651 больной. В группу ранолазина и группу плацебо были распределены 1332 и 1319 больных соответственно. Медиана продолжительности наблюдения в группе ранолазина достигала 644 дня (МКД от 575 до 757 дней), а в группе плацебо 642 дня (МКД от 575 до 761 дня; p=0,49 для сравнения между группами). Примерно у 30% больных был СД, у 30% больных — ОКС и более чем у 80% больных — стенокардия, соответствующая II—IV функциональному классу, в течение 1 мес до включения в исследование. Средняя продолжительность периода между выполнением первого ЧВКА и рандомизацией в группе ранолазина и группе плацебо составляла 6,6±4,4 и 6,5±4,4 дня соответственно. В целом средняя оценка по шкале SYNTAX достигала 16,9±8,3 балла, а средняя оценка по шкале остаточных поражений КА после выполнения ЧВКА — 10,5±7,1 балла в отсутствие статистически значимых различий между группами. Наиболее частой причиной отсутствия полной реваскуляризации, по сообщению исследователей, было мнение о том, что лекарственная терапия приемлема при такой выраженности нелеченого атеросклеротического поражения КА, а также о низкой вероятности того, что имевшаяся степень остаточного поражения (по данным ангиографии) была клинически значимой, и о низкой вероятности эффективности ЧВКА в ранние сроки после его выполнения.
Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель эффективности, в группе ранолазина и группе плацебо развивались у 26 и 28% больных соответственно (отношение риска 0,95 при 95% ДИ от 0,82 до 1,1; p=0,48). Группы больных статистически значимо не различались по частоте выполнения реваскуляризации, обусловленной ишемией, или госпитализации, связанной с ишемией, но в отсутствие реваскуляризации. В группе ранолазина и группе плацебо стойко прекратили прием исследуемого препарата из-за развития побочных эффектов 14 и 11% больных соответственно (p=0,04). В группе приема ранолазина по сравнению с группой плацебо была выше частота развития дурноты, запоров, тошноты, артериальной гипотонии, рвоты и головокружения.
Вывод
Прием ранолазина по сравнению с плацебо не приводит к снижению комбинированного показателя частоты выполнения реваскуляризации, обусловленной ишемией миокарда, и частоты госпитализаций без выполнения реваскуляризации у больных с хронической стенокардией и неполной реваскуляризацией миокарда после выполнения ЧВКА. Желательно выполнение дополнительных исследований для оценки эффективности других типов терапии в целях улучшения прогноза таких больных с высоким риском развития осложнений.