АКТ — антикоагулянтная терапия

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ЭЛА — эмболия легочной артерии

При венозных тромбоэмболиях (ВТЭ), спровоцированных обратимыми факторами риска, например, недавно перенесенным хирургическим вмешательством, имеется риск развития рецидива ВТЭ после прекращения антикоагулянтной терапии (АКТ) [1, 2]. Высокий риск развития рецидива отмечается при ВТЭ, спровоцированных раком [3, 4], а АКТ в таких случаях продолжается неопределенно долго [2]. В случаях развития тромбоза в отсутствие явного провоцирующего фактора («неспровоцированные», или «идиопатические», ВТЭ) риск рецидива считается средним, при этом продолжает обсуждаться обоснованность применения в таких случаях АКТ в течение неопределенно длительного периода [1, 2, 5]. Возможность стратификации риска развития рецидива ВТЭ у больных с первой неспровоцированной ВТЭ позволила бы у больных с низким риском прекратить применение антикоагулянтов, а у больных с высоким риском продолжить АКТ. Ранее были получены данные о более высоком риске развития рецидива у больных с неспровоцированной ВТЭ, у которых имеется повышение уровня D-димера в крови после прекращения терапии [6—8]. Однако оставалось неизвестным, следует ли использовать данные об уровне D-димера для решения вопроса о том, у каких больных с неспровоцированной ВТЭ следует прекращать или продолжать АКТ.

Проверить гипотезу о том, что у больных с первым неспровоцированным тромбозом глубоких вен (ТГВ) или первой неспровоцированной эмболией легочной артерии (ЭЛА) и нормальным уровнем D-димера в крови имеется достаточно низкий риск развития рецидива для того, чтобы считать обоснованным прекращение АКТ (т.е. при исключении риска, равного 7% у одного больного в течение года).

Многоцентровое проективное обсервационное исследование по оценке определенной тактики лечения; средняя продолжительность наблюдения 2,2 года.

В период с сентября 2008 г. по март 2012 г. в 13 центрах, оказывающих специализированную медицинскую помощь, в исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше с впервые развившимся неспровоцированным ТГВ нижних конечностей или ЭЛА, которые в течение 3—7 мес непрерывно принимали варфарин (при целевом диапазоне международного нормализованного отношения от 2 до 3). Наблюдение за больными продолжали до 31 мая 2013 г. В исследование не включали больных, у которых имелись другие показания к приему антикоагулянтов, а также больных старше 75 лет, больных с высоким риском развития кровотечений, обусловленных другими причинами, а также больных, у которых тест на D-димер выполнялся в течение предшествующих 2 мес. Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Для включения в исследование клинические центры использовали централизованную регистрационную систему; причем больных регистрировали до выполнения теста на D-димер и все зарегистрированные больные наблюдались до конца исследования.

Первый тест на D-димер выполнялся у всех больных на фоне применения антикоагулянтов. Для выполнения качественного теста на D-димер использовали реактив Clearview Simplify (Alere) для экспресс-диагностики; этот тест может быть либо положительным, либо отрицательным [9, 10]. Больные, у которых тест на D-димер был положительным, продолжали принимать антикоагулянты неопределенно долго, и у них второй тест на D-димер не выполнялся. Больные, у которых результаты теста на D-димер были положительными, прекращали прием антикоагулянта, и у них через 1 мес выполнялся повторный тест на D-димер. В случае положительного результата второго теста АКТ возобновляли (варфарин без начального применения гепарина); при отрицательных результатах теста больные окончательно прекращали прием антикоагулянта.

Больные посещали исследовательский центр через 1 мес после включения в исследование (для выполнения повторного анализа у больных с отрицательным результатом первого), а затем с ними связывались каждые 3 мес и просили немедленно сообщать о симптомах, которые могли быть обусловлены развитием ВТЭ или кровотечения.

Диагностические методы, применяемые в случае предполагаемой ВТЭ, не включали тест на D-димер. Повторные тромбозы, которые считали изучаемым неблагоприятным исходом, должны были развиваться в проксимальных венах (патологические изменения в области трифуркации вен голеней не учитывали) или сегментарных легочных артериях (патологические изменения в субсегментарных артериях не учитывали). Обследование с целью выявления ВТЭ выполняли только при развитии новых клинических проявлений. Случаи внезапной смерти с неустановленной причиной учитывали как развитие ЭЛА. Кровотечения разделяли на тяжелые и слабовыраженные. Рак диагностировали при наличии определенных гистологических или клинических признаков. Все предполагаемые клинические исходы и случаи смерти рассматривались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах теста на D-димер при включении в исследование, а также о применении АКТ.

Эффект изучаемой тактики в группе прекращения АКТ после получения отрицательного результата второго теста на D-димер оценивали с помощью основного показателя частоты развития рецидива ВТЭ с клиническими проявлениями (ТГВ или ЭЛА). С помощью метода Каплана—Мейера представляли продолжительность периода до развития первого ВТЭ и рассчитывали общую частоту развития повторных ВТЭ как частное от деления общего числа неблагоприятных исходов в ходе наблюдения на общую продолжительность наблюдения в годах. Для таких показателей в ходе выполнения пуассоновского анализа с использованием точных методов рассчитывали 95% Д.И. Все больные наблюдались от момента включения в исследование до 31 мая 2013 г. или до развития первого неблагоприятного исхода (такого как рецидив ВТЭ), который оценивался в ходе выполнения такого анализа, и смерти либо до даты последнего контакта с больным. Сходные анализы выполнялись для оценки частоты развития ВТЭ с клиническими проявлениями у больных, которые продолжали терапию антикоагулянтом, а также для оценки частоты развития тяжелых и слабовыраженных кровотечений у больных, которые продолжали или прекращали применение АКТ. После начала исследования были получены данные других авторов о том, что в группе больных с неспровоцированной ВТЭ и отрицательным результатом теста на D-димер через 1 мес после прекращения АКТ у мужчин риск развития рецидива ВТЭ был выше, чем у женщин, а также о том, что в подгруппе женщин, у которых ВТЭ развивалась в период применения терапии эстрогенами, в случае прекращения такой терапии риск развития рецидива ВТЭ был ниже, чем у женщин с неспровоцированной ВТЭ (т.е. ВТЭ, развившаяся не на фоне применения эстрогенов) [6, 7]. Следовательно, уже после начала данного исследования, но до начала анализа данных был запланирован анализ с помощью лог-рангового критерия для сравнения частоты развития рецидива ВТЭ в трех указанных подгруппах мужчин и женщин.

Предполагалось, что в целом частота развития ВТЭ у больных, которые прекратили АКТ в связи с отрицательным результатом второго теста на D-димер, будет достаточно низкой для того, чтобы исключить риск развития рецидива ВТЭ, который будет достигать 7% на 1 человеко-год (соответствует кумулятивной вероятности рецидива около 17,5% в течение 2,5 года). Сходная частота развития рецидива отмечалась у больных с ВТЭ, спровоцированной обратимыми факторами, не связанными с выполнением хирургического вмешательства, т. е. в подгруппе больных, у которых риск рецидива считается достаточно низким для того, чтобы отказаться от неопределенно длительного применения АКТ [2, 11]. Учитывая, что предполагаемая частота развития рецидива составляла около 4% на 1 человеко-год [12], для исключения частоты развития рецидива 7% на 1 человеко-год для обеспечения 90% статистической мощности при одностороннем уровне альфа 0,025 в исследование следовало включить 206 больных. Было рассчитано, что у 85% больных будет отрицательный результат теста на D-димер на фоне терапии и у 1% из таких больных разовьется рецидив ВТЭ в течение первого месяца после прекращения АКТ, а у остальных больных в 70% случаев будет отрицательный результат второго теста на D-димер, выполненного через 1 мес после прекращения АКТ [12]. Кроме того, было рассчитано, что примерно с 2,5% больными будет потерян контакт. Наконец, объем выборки был увеличен на 10% в связи с неопределенностью указанных допущений. Таким образом, в целом объем выборки достигал 396 больных. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.2 (SAS Institute) и Stata 13 (StataCorp).

В целом критериям включения удовлетворяли характеристики 675 больных. Из них у 128 был хотя бы один критерий исключения, 56 не были включены в исследование в связи с решением их врача, а 81 отказался от участия в исследовании. Таким образом, в исследование были включены 410 больных, и у них на фоне применения АКТ (средняя продолжительность которой достигала 5±1,3 мес) был выполнен тест на D-димер. Отрицательные результаты теста на D-димер отмечались у 396 (97%) больных, и 392 больных прекратили прием АКТ. Результаты теста были положительными у 14 (4%) больных, и все они продолжили АКТ. Результаты анализа в трех заранее определенных подгруппах свидетельствовали о том, что результаты теста на D-димер были положительными у 3% (у 8 из 231 больных) мужчин, 6% не применявших эстрогены (у 6 из 109 больных) женщин и ни у одной из 70 женщин, применявших эстрогены и прекративших их использование до включения в исследование (p=0,141). Предполагалось, что все больные будут наблюдаться до 31 мая 2013 г., а средняя продолжительность наблюдения достигала 2,2±1,0 года. Контакт с 6 (1,5%) больными был потерян по неустановленной причине.

Из 392 больных, которые прекратили АКТ после получения отрицательного результата теста на D-димер, у 2 развился рецидив ВТЭ до выполнения запланированного повторного теста через 1 мес после включения в исследование, у 2 диагноз повторной ВТЭ был установлен в день запланированного теста на D-димер через 1 мес после включения в исследование (в обоих случаях у больных отмечались остро развившиеся клинические проявления и был положительным результат теста на D-димер). Выполнение теста на D-димер через 1 мес после включения в исследование не планировалось у 14 больных и планировалось у 378 больных (включая 2 больных, у которых при обследовании через 1 мес после включения в исследование была диагностирована ВТЭ). Из этих 378 больных у 57 (15%) результаты теста на D-димер через 1 мес изменились на положительные (55 больных с такими результатами возобновили АКТ, включая 2 больных, у которых через 1 мес после включения в исследования была диагностирована ВТЭ) и оставались отрицательными у 321 (85%) больного (2 больных возобновили АКТ). Результаты анализа данных о больных, включенных в три заранее определенные подгруппы, свидетельствовали об изменении отрицательных результатов на положительные в подгруппе мужчин; в подгруппе женщин, не применявших терапию эстрогенами, и подгруппе женщин, применявших эстрогены, такое изменение отмечалось у 15, 16 и 13% больных соответственно (p=0,86 для различий между группами).

Результаты анализа данных о больных, которые прекратили АКТ, были следующими. Из 319 больных, которые прекратили АКТ и не возобновляли ее на основании отрицательного результата второго теста на D-димер, в целом развилось 42 эпизода повторных ВТЭ (такие ВТЭ были неспровоцированными, спровоцированными или не имели установленной причины в 22, 10 и 10 случаях соответственно) в ходе наблюдения, общий объем которого достигал 628 человеко-лет, что соответствовало общей частоте развития ВТЭ 6,7% (при 95% ДИ от 4,8 до 9%) на 1 человеко-год. Результаты анализа такой частоты развития рецидива ВТЭ в трех подгруппах больных с определенными характеристиками свидетельствовали о том, что у мужчин она достигала 9,7% (при 95% ДИ от 6,7 до 13,7%) на 1 человеко-год; 5,4% (95% ДИ от 2,5 до 10,2%) на 1 человеко-год у женщин, не применяющих эстрогены, и 0 (при 95% ДИ от 0 до 3%) на 1 человеко-год у женщин, применявших эстрогены (p=0,001 для сравнения трех подгрупп).

Результаты анализа данных о больных, у которых развился рецидив ВТЭ в отсутствие прекращения АКТ или при ее возобновлении, были следующими. В подгруппе больных (n=69), которые не прекращали АКТ при включении в исследование в связи с положительными результатами теста на D-димер (n=64) или прекратили АКТ при включении в исследование, но возобновили ее в связи с положительным результатом теста на D-димер через 1 мес после включения в исследование (n=55; данные о 2 больных были исключены из анализа в связи с установлением диагноза ВТЭ при обследовании через 1 мес после включения), в ходе наблюдения, продолжительность которого достигала 168 человеко-лет, рецидив ВТЭ развился лишь у 2 больных, что соответствует частоте развития ВТЭ 1,2% на 1 человеко-год.

В целом в ходе наблюдения тяжелые и слабовыраженные кровотечения развились у 7 и 15 больных соответственно. В группе больных, которые в ходе наблюдения применяли антикоагулянты, частота развития тяжелых кровотечений составляла 2,3% на 1 человеко-год.

У 9 больных в ходе наблюдения был диагностирован рак. В группе больных с положительным результатом теста на D-димер при включении в исследование диагноз рака был установлен в 7% случаев, среди больных с отрицательным результатом теста на D-димер при включении в исследование и положительным результатом через 1 мес после включения рак был диагностирован у 5%, а среди больных с отрицательным результатом теста на D-димер при включении в исследование и через 1 мес после него рак диагностировали у 2%.

В ходе наблюдения умерли 5 больных. Причины смерти были следующими: ишемический колит, кардиомиопатия, ЭЛА (случай внезапной смерти в отсутствие более вероятного альтернативного диагноза), кровотечение и рак.

Следует отметить, что в группе больных с отрицательным результатом теста на D-димер при включении в исследование и через 1 мес после него, которые не возобновляли АКТ, частота применения антиагрегантов и статинов, а также ношения компрессионных чулок была сходной в подгруппе мужчин и женщин, которые не применяли эстрогены, но частота применения антиагрегантов и статинов была ниже у женщин, принимавших эстрогены, по сравнению с мужчинами и женщинами, не применявшими эстрогены.

У больных с первой неспровоцированной ЭЛА и отрицательным результатом теста на D-димер риск развития рецидива ВТЭ недостаточно низкий для того, чтобы считать обоснованным прекращение АКТ у мужчин, но может быть достаточно низким для прекращения такой терапии у женщин.

Полученные в ходе выполнения настоящего исследования данные свидетельствуют о том, что у больных с первым неспровоцированным ТГВ или ЭЛА и отрицательным результатом теста на D-димер на фоне АКТ и через 1 мес после ее прекращения риск развития рецидива ВТЭ выше предполагаемого. Среди таких больных более высокий риск развития рецидива ВТЭ имеют мужчины по сравнению с женщинами, а у женщин с ВТЭ, которые не были связаны с применением эстрогенов, такой риск был выше, чем у женщин с ВТЭ, которые связаны с применением эстрогенов, при прекращении АКТ. Это соответствует данным, опубликованным в период выполнения обсуждаемого исследования [6, 7]. Высокий риск развития рецидива ВТЭ у мужчин был обусловлен в целом более высоким по сравнению с предполагаемым риском развития рецидива у больных с отрицательным результатом теста на D-димер.

Несмотря на существовавшее в течение длительного периода мнения о том, что у мужчин с неспровоцированными ВТЭ риск развития рецидива ВТЭ после прекращения приема антикоагулянтов выше, чем у женщин [13], авторы исследования не предполагали, что более высокий риск у мужчин сохранится при отрицательном результате теста на D-димер в обеих группах. Напротив, авторы считали, что у большей доли мужчин тест на D-димер будет положительным, и, следовательно, у них будет потребность в продолжении АКТ. Однако на самом деле результаты исследования свидетельствовали о том, что доля мужчин и женщин, у которых результаты теста на D-димер оказались положительными, была одинаковой. Следовательно, более высокий риск развития рецидива ВТЭ у мужчин, по-видимому, не обусловлен более высокой частотой повышения уровня D-димера после прекращения АКТ. Результаты ретроспективного анализа данных, выполненных другими авторами [6, 7], также указывали на то, что пол больных, а также развитие первой ВТЭ на фоне применения эстрогенов позволяют прогнозировать риск развития рецидива ВТЭ у больных с первой неспровоцированной ВТЭ независимо от уровня D-димера в крови. После начала исследования авторы не имели определенных данных о том, что в подгруппе женщин, у которых ВТЭ развилась на фоне применения эстрогенов, ВТЭ следовало рассматривать как неспровоцированную. Авторы решили включать таких больных в исследование, но данные о них анализировать отдельно. Полученные в ходе этого исследования результаты, а также данные других авторов [7, 14] подтверждают обоснованность отнесения ВТЭ, связанной с применением эстрогенов, к спровоцированным ВТЭ.

Результаты настоящего исследования позволяют точнее оценивать риск развития рецидива ВТЭ у больных с неспровоцированной ВТЭ, а следовательно, применимы в клинической практике. Например, был сделан вывод о том, что женщины с ВТЭ, связанной с применением эстрогенов, которые завершили прием антикоагулянтов в течение 3 мес и прекратили терапию эстрогенами, могут прекратить прием антикоагулянта без выполнения теста на D-димер. Такой вывод основан на полученных авторами данных об отсутствии рецидива ВТЭ у женщин с отрицательным результатом теста на D-димер, а также результатах других исследований, которые свидетельствовали о низком риске развития рецидива ВТЭ у женщин с ВТЭ, связанной с применением эстрогенов, независимо от положительного или отрицательного результата теста на D-димер после завершения терапии [7, 14]. Рекомендации авторов по поводу выполнения теста на D-димер у других больных имеют больше нюансов. По мнению авторов, выполнение теста на D-димер у больных с неспровоцированной ВТЭ следует считать обоснованным после завершения АКТ в течение 3 мес только в тех случаях, если больной возобновит прием антикоагулянтов после получения положительного результата теста на D-димер и не будет применять антикоагулянты при отрицательном результате теста. Предполагалось, что у мужчин начальная частота рецидива ВТЭ будет достигать 8% при отрицательном результате теста и 16% при положительном результате [6, 7]. Следовательно, у мужчин с первым неспровоцированным ТГВ или ЭЛА следует выполнять тест на D-димер только в том случае, если они не будут возобновлять АКТ при риске развития рецидива ВТЭ 8% (отрицательный результат) и будут возобновлять АКТ при риске развития рецидива ВТЭ 16% (положительный результат). Выполнение теста на D-димер будет полезным для мужчин, которые будут продолжать применение АКТ при риске развития рецидива 8% (отрицательный результат) или будут продолжать применение АКТ при риске развития ВТЭ 16% (положительный результат). Предполагалось, что у женщин начальный риск развития рецидива ВТЭ при отрицательном и положительном результате теста на D-димер будет составлять 5 и 10% в год соответственно [6, 7]. Следовательно, у женщин тест на D-димер следует выполнять только в случае, если они не будут возобновлять АКТ при риске развития рецидива 5% (отрицательный результат) и будут возобновлять АКТ при риске развития рецидива 10% (положительный результат). Кроме учета предпочтений больного, на решение о выполнении теста на D-димер влияет риск развития кровотечения: если такой риск достаточно высокий для того, чтобы отказаться от применения АКТ в течение неопределенно длительного периода даже при положительном результате теста на D-димер, АКТ должна быть прекращена без выполнения теста на D-димер. Авторы считают, что такая ситуация характерна для больных старше 75 лет, которые по этой причине не включались в данное исследование. Кроме того, предполагается низкая прогностическая значимость результатов теста на D-димер у пожилых больных, так как уровень D-димера в крови увеличивается с возрастом.

Для проверки гипотезы о том, что отрицательный результат теста на D-димер может быть основанием для прекращения АКТ, целесообразно выполнение исследования, в котором больные будут рандомизированно распределяться в группу прекращения или продолжения АКТ. Если в ходе выполнения такого исследования будут получены данные о том, что отрицательные последствия длительной терапии будут преобладать над положительными эффектами в связи с низким риском развития рецидива ВТЭ, прекращение АКТ можно будет считать обоснованным. Однако авторы не были готовы к рандомизированному распределению больных в группы определенной тактики для установления положительных или отрицательных эффектов АКТ.

К положительным характеристикам данного исследования, по мнению его авторов, следует отнести лечение больных на основании результатов теста на D-димер, а также включение больных в исследование до выполнения теста на D-димер, так что результаты теста не могли влиять на решение о включении в исследование, а наблюдение за больными и диагностические вмешательства выполнялись в соответствии со стандартизованным протоколом; причем лишь с небольшим числом больных был потерян контакт, а выполнение анализа в подгруппах мужчин и женщин было запланировано.

К недостаткам данного исследования следует отнести отсутствие достаточной статистической мощности установления частоты развития рецидива ВТЭ в каждой из 3 подгрупп больных в зависимости от пола и применения эстрогенов, что могло обусловить неточность оценки такой частоты в подгруппах женщин. Кроме того, применяемый в ходе данного исследования реактив для определения уровня D-димера не был широко доступным, следовательно, полученные данные нельзя распространять на все реактивы D-димера. В то же время следует отметить, что результаты ретроспективного анализа индивидуальных данных об участниках 7 исследований позволяют предположить, что для стратификации риска развития рецидива ВТЭ у больных с неспровоцированными ВТЭ можно использовать различные реактивы для определения уровня D-димера [6]. Относительно недавно были опубликованы результаты исследования, выполненного в Италии, которые свидетельствовали о низкой частоте рецидива ВТЭ у больных моложе 70 лет с неспровоцированными ВТЭ, у которых были получены отрицательные результаты теста на D-димер через 15, 30, 60 и 90 дней после прекращения терапии [15]. Другие отличия данного исследования от исследования, выполненного в Италии, состоят в том, что в последнем применяли любой из четырех реактивов для количественного определения уровня D-димера; использовали точку разделения уровня D-димера для оценки положительного результата, которая, вероятно, была ниже таковой для применяемого в настоящем исследовании реактива для количественного анализа уровня D-димера, а также использовали более низкую точку разделения уровня D-димера для мужчин по сравнению с женщинами. Тактика применения теста на D-димер в итальянском исследовании обусловливала необходимость возобновления АКТ у почти в 2 раза большего числа больных по сравнению с настоящим исследованием. Следовательно, остается неопределенность по поводу тактики применения теста на D-димер для решения вопроса о длительности АКТ у больных с неспровоцированными ВТЭ [16]. В данном исследовании и исследовании итальянских авторов на фоне применения АКТ положительный результат теста на D-димер отмечался менее чем у 5% больных, что позволяет предположить обоснованность отказа от выполнения теста на D-димер на фоне АКТ, но выполнять его после прекращения применения антикоагулянтов. Следует также отметить отсутствие определенного мнения о возможности распространения результатов данного исследования на больных, у которых выявляются антитела к фосфолипидам, так как в некоторых центрах таких больных не включали в исследование, а включенные больные с такими изменениями специально не обследовались для подтверждения наличия антител к фосфолипидам.

Таким образом, было установлено, что у мужчин с первой неспровоцированной ВТЭ и отрицательным тестом на D-димер после прекращения АКТ имеется высокий риск развития рецидива ВТЭ. Такие данные позволяют предполагать, что отрицательные результаты теста на D-димер не могут быть основанием для прекращения АКТ у мужчин. Однако риск развития рецидива у женщин, имеющих отрицательный результат теста на D-димер, представляется достаточно низким для того, чтобы считать обоснованным прекращение АКТ. Результаты настоящего исследования, а также данные, полученные другими авторами, также позволяют предположить, что у женщин с ВТЭ, развившейся на фоне применения эстрогенов, тромбоз следует считать спровоцированным обратимым фактором, и у них АКТ может быть прекращена без выполнения теста на D-димер.