НЯ — нежелательные явления

ПЖ — правый желудочек

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭКС — электрокардиостимулятор

Ежегодно в мире примерно у 1 млн человек выполняют трансвенозную имплантацию стандартных электрокардиостимуляторов (ЭКС) с активной фиксацией рабочего конца проводных электродов для лечения брадикардии и блокады сердца [1, 2]. Несмотря на то что с момента внедрения в клиническую практику таких ЭКС 60 лет назад достигнуты существенные технологические усовершенствования, осложнения, связанные с имплантированным устройством, отмечаются у 1 из 10 больных [3—11]. Такие осложнения обычно связаны с использованием трансвенозных проводных электродов, формированием хирургического «кармана» для ЭКС или с генератором импульсов [3, 4].

Проводные электроды могут смещаться и ломаться, а также может нарушаться их изоляция. Имплантация проводных электродов может приводить к развитию инфекции, перфорации стенки сердца, окклюзии вен и недостаточности трехстворчатого клапана. Установка генератора импульса сопровождается риском развития инфекции, гематомы хирургического «кармана» для ЭКС и эрозии кожи [3—9, 12].

Недавно разработанные устройства представляют собой полностью независимые ЭКС с комбинированной батареей, которые включают электронные компоненты и собственные электроды [13, 14]. Помещенный в небольшую капсулу (1 см³) и доставляемый к месту стимуляции с помощью катетера, вводимого через бедренную вену, беспроводной ЭКС без использования хирургического вмешательства имплантируется непосредственно в правый желудочек (ПЖ), а следовательно, устраняются такие неблагоприятные факторы, как повторные изгибы проводных электродов и возможное повреждение их в периоды сердечного цикла. Отсутствие необходимости создания «кармана» для ЭКС и использования трансвенозных проводных электродов позволяет минимизировать некоторые осложнения, отмечаемые в отдаленные сроки после имплантации стандартных ЭКС, в частности недостаточность трехстворчатого клапана или тромбоэмболии, связанные с перемещением тромбов через открытое овальное окно [15]. Возможность имплантации беспроводного ЭКС у человека была подтверждена в ходе выполнения исследования LEADLESS [13].

Оценить клиническую эффективность и безопасность нехирургической имплантации беспроводного ЭКС Nanostim больным, у которых имеются показания к постоянной электростимуляции желудочка.

Результаты запланированного промежуточного анализа многоцентрового проспективного обсервационного исследования. В настоящее время продолжается включение больных в исследование. Данные о первых 300 больных, которых наблюдали в течение 6 мес (когорта для оценки эффективности), и данные о всех 526 больных, которых включили до июня 2015 г. (вся когорта).

После получения информированного согласия в исследование включали больных, у которых имелись показания к имплантации однокамерной электростимуляции желудочка, включая больных с хронической фибрилляцией предсердий и наличием атриовентрикулярной или двухпучковой блокады, а также больных с синусовым ритмом и атриовентрикулярной блокадой II или III степени и низким уровнем физической активности или ограниченной продолжительностью жизни, больных с синусовой брадикардией и нечастыми паузами в работе сердца или обмороками с неустановленной причиной при наличии положительных результатов электрофизиологического исследования. В исследование не включали больных с имплантированными механическими протезами трехстворчатого клапана и легочной артериальной гипертоний, а также больных, у которых ранее устанавливались эндокардиальные электроды для электростимуляции или применения дефибриллятора, и больных с установленным фильтром в нижнюю полую вену или больных, у которых в течение предшествующих 30 дней выполнялось хирургическое вмешательство на сердце либо сосудах, включая периферические. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Оцениваемый беспроводной ЭКС (Nanostim LP, St. Jude Medical) представляет собой автономное устройство с активной фиксацией и возможностью адаптации частоты ЭКС к уровню физической активности. Длина устройства составляет 42 мм, а максимальный диаметр — 5,99 мм. Устройство доставляется в ПЖ на конце катетера, вводимого чрескожно, и прочно устанавливается в верхушке ПЖ с помощью вворачивающегося спиралевидного электрода, который располагается в дистальном конце ЭКС.

После имплантации устройства и до выписки больного из стационара оценивали работу ЭКС, выполняли рентгенографию грудной клетки и регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 общепринятых отведениях. Затем больных обследовали через 2, 6 нед, 3 и 6 мес, а после этого каждые 6 мес. Программирование ЭКС выполнялось по усмотрению лечащего врача.

Основной анализ частоты развития неблагоприятных исходов предполагалось выполнять с помощью запланированного анализа основных показателей эффективности и безопасности у первых 300 больных, которые наблюдались в течение 6 мес (основная когорта). В комбинированный показатель эффективности были включены терапевтически приемлемый порог захвата стимуляции (≤2 В при длительности импульса 0,4 мс) и терапевтически приемлемой амплитудой волны стимулирующего импульса (амплитуда R 5 мВ или более или значение, равное или большее, чем применявшееся при имплантации) в течение 6 мес. Основной показатель безопасности: частота отсутствия тяжелых осложнений в течение первых 6 мес после имплантации ЭКС.

Все неблагоприятные клинические исходы рассматривались членами независимого комитета по подтверждению таких исходов. Тяжелые нежелательные явления (НЯ) диагностировали при развитии осложнений, ставших причиной смерти больного или существенного ухудшения здоровья, которое привело к развитию угрожающего жизни заболевания или повреждения, стойкому нарушению структуры организма или его функции, необходимости оказания медицинской помощи в условиях стационара или увеличению периода пребывания в стационаре, а также при которых потребовались лечебные или хирургические вмешательства с целью предотвращения развития угрожающего жизни заболевания, повреждения или стойкого патологического изменения структуры или функции организма. Тяжелые Н.Я. классифицировали как связанные с имплантированным устройством, если члены независимого комитета по подтверждению клинических исходов считали, что эти НЯ обусловлены исследуемым устройством или его имплантацией.

В основной когорте оценивали также все тяжелые НЯ, не связанные с исследуемым устройством, которые развивались в течение 6 мес наблюдения. Считалось, что такие явления не должны были быть связанными с исследуемым устройством или его имплантацией. Поскольку исследование LEADLESS II продолжается, был выполнен дополнительный анализ, в который были включены данные о больных, включенных в исследование до июня 2015 г. В ходе анализа данные о таких больных объединяли c данными о первых 300 больных, которых наблюдали в течение более 6 мес (общая когорта). В ходе выполнения дополнительного анализа данных о больных общей когорты оценивали все тяжелые НЯ, как связанные, так и не связанные с исследуемым устройством, а также влияние опыта хирурга.

Было рассчитано, что при наблюдении 300 больных в течение 6 мес статистическая мощность исследования при двустороннем уровне статистической значимости 5% будет достигать 90% для установления эффективности и безопасности ЭКС, которые будут превышать заранее определенные критерии безопасности и эффективности. Предполагаемая целевая частота достижения критериев основного показателя эффективности, в котором учитывали как терапевтически приемлемый порог захвата стимуляции, так и терапевтически приемлемую амплитуду напряжения тестирующего сигнала в течение 6 мес наблюдения, составляла 85%. При этом статистическая мощность исследования была рассчитана исходя из допущения, что частота достижения указанных критериев будет составлять 91,5% или более. Целевая частота достижения критериев эффективности основывалась на критериях, принятых в продолжающемся исследовании по оценке эффективности и безопасности ЭКС (ClinicalTrials.gov number, NCT01576016), которое финансируется компанией St. Jude Medical. Целевая частота достижения основного показателя безопасности, в котором учитывали частоту отсутствия тяжелых НЯ в течение 6 мес, составляла 86%, а статистическая мощность исследования рассчитывалась исходя из допущения, что выживаемость без развития неблагоприятных исходов будет достигать 92%.

Все виды анализа выполняли с использованием точных ДИ для биноминальных пропорций. Нулевая гипотеза должна была быть отвергнута, если нижняя граница двустороннего 95% ДИ для частоты развития исходов, включенных в основной показатель безопасности и эффективности, превысит соответствующую целевую частоту. В анализ основного показателя включали данные о больных, у которых основной показатель предполагали анализировать исходя из допущения, что у всех больных было выполнено исследуемое вмешательство. В такой анализ были включены данные о первых 300 больных (основная когорта), характеристики которых удовлетворяли критериям включения и которые подписывали информированное согласие, если у них была выполнена попытка имплантации беспроводного ЭКС. Кроме того, основной показатель анализировали в подгруппах больных с определенными характеристиками, если этим больным был успешно имплантирован ЭКС. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS (SAS Institute), а обоснованность анализа подтверждали в соответствии с операционными процедурами компании, финансирующей выполнение исследования.

В период с февраля 2014 г. по июнь 2015 г. в 56 исследовательских центрах, расположенных в 3 странах, в целом в исследование были включены 526 больных. Больные, включенные в основную когорту, были обследованы в июне 2015 г., т. е. в период, который был заранее определенным критерием для включения в основной анализ. Больных, включенные в общую когорту, наблюдали в среднем в течение 6,9±4,2 мес. Характеристики больных, включенных в две такие когорты, представлены в таблице. Средний возраст больных в общей когорте достигал 75,8±12,1 года; 61,8% мужчины. Показания к имплантации ЭКС включали фибрилляцию предсердий с атриовентрикулярной блокадой, синусовый ритм с атриовентрикулярной блокадой высокой степени и синусовую брадикардию с нечастыми паузами или обмороками у 55,9, 8,7 и 35,4% больных соответственно.

Имплантация ЭКС была успешной у 95,8% (у 504 из 524) больных. Продолжительность периода выполнения вмешательства и рентгеноскопии достигала 28,6±17,8 и 13,9±9,1 мин соответственно. У 70,2% больных не потребовалось изменение позиции устройства после начальной установки. Изменение позиции устройства более 2 раз потребовалось у 22 (4,4%) больных. Продолжительность периода пребывания в стационаре между имплантацией ЭКС и выпиской составила 1,1±1,7 дня (диапазон от 0 до 33 дней).

Результаты анализа, выполненного исходя из допущения, что всем больным имплантировали ЭКС, свидетельствовали о том, что у 270 из 300 больных (у 90% больных при двустороннем 95% ДИ от 86 до 93,2%) были достигнуты критерии, включенные в основной показатель эффективности; нижняя граница 95% ДИ превышала заранее определенное целевое значение 85% (p=0,007). Имплантация ЭКС была неуспешной у 11 больных. В подгруппе остальных 289 больных, у которых имплантация ЭКС была успешной, критерии, включенные в показатель эффективности, были достигнуты у 270 (у 93,4% больных при двустороннем 95% ДИ от 89,9 до 96%; p<0,001). Причины отсутствия достижения критериев основного показателя эффективности у 19 больных, которым ЭКС был успешно имплантирован, включали неприемлемый порог захвата стимуляции и неприемлемую амплитуду волны R стимулирующего импульса, которые отмечались в 4 и 16 случаях соответственно; причем у одного больного отмечено сочетание обоих факторов. Среди больных, которым был успешно имплантирован ЭКС (n=289), у 266 были доступны все данные, полученные в течение 6 мес наблюдения, а данные о 23 больных были включены в анализ на основании информации, полученной при последнем обследовании (у 13 в связи с их смертью, у 4 данные обследования через 6 мес после включения были пропущены и 6 отказались от продолжения участия в исследовании). В общей когорте средние значения показателей порога захвата стимуляции и амплитуды волны R стимулирующего импульса статистически значимо улучшались в ходе наблюдения по сравнению с показателями, отмечаемыми при имплантации ЭКС; через 12 мес средняя амплитуда волны составляла 9,2±2,9 мВ, а средний порог захвата (при длительности импульса 0,4 мс) — 0,58±0,31 В. Число случаев возбуждения желудочков за счет ЭКС в процентах от общего числа случаев возбуждений при выписке из стационара и через 12 после имплантации ЭКС составляло 38,7±36,9 и 51,6±39,1% соответственно.

Критерии, включенные в основной показатель безопасности, были достигнуты у 280 из 300 больных основной когорты (у 93,3% больных при двустороннем 95% ДИ от 89,9 до 95,9%); нижняя граница 95% ДИ превышала заранее определенное целевое значение 86% (p<0,001). В целом 22 тяжелых НЯ отмечалось у 20 (6,7%) больных в течение 6 мес. Частота перфорации сердца, смещения ЭКС, а также повышение порога стимуляции, при котором требовались удаление и замена ЭКС, достигала 1,3, 1,7 и 1,3% соответственно. Сосудистые осложнения отмечались у 1,3% больных.

В общей когорте, включавшей 526 больных, частота развития тяжелых НЭ достигала 6,5%, включая перфорацию сердца, смещение устройства и удаление устройства вследствие повышения порога стимуляции у 1,5, 1,1 и 0,8% соответственно. Смещение устройства, которое отмечалось в 6 случаях, происходило в среднем через 8±6,4 дня после имплантации (диапазон от 1 до 14 дней). Миграция устройства в легочную артерию или правую бедренную вену отмечалась у 4 и 2 больных соответственно. Во всех случаях устройства были удалены в ходе выполнения чрескожного вмешательства. Не выявлено статистически значимых различий по частоте смещения устройства между подгруппами имплантации ЭКС в верхушку правого желудочка или другую позицию (p=0,42).

В общей когорте умерли 28 (5,5%) больных; средний возраст умерших достигал 79,1±10,9 года (диапазон от 40 до 97 лет). В целом 19 (68%) больных умерли в течение первых 6 мес после вмешательства, 8 (29%) — в период между 6 и 12 мес, а 1 (4%) — после 12 мес. Случаи смерти классифицировались как связанные с заболеванием сердца у 4 больных, как не связанные с заболеванием сердца — у 14 и в 10 случаях причина смерти не была установлена. Ни в одном случае причина смерти не считалась обусловленной имплантированным устройством. Следует, однако, отметить, что 2 (0,4%) случая смерти классифицировались членами клинического комитета как обусловленные вмешательством. Частота развития НЯ, связанных с имплантированным ЭКС, в основной когорте и общей когорте достигала 6,3 и 5,5% соответственно.

Оценивали также влияние опыта врача, выполнявшего вмешательство, на частоту развития тяжелых НЯ, связанных с имплантацией ЭКС. В ходе анализа все случаи имплантации ЭКС стратифицировали на первые 10 вмешательств, выполняемых врачом (в целом 470 имплантаций), и последующие имплантации тем же самым специалистом. Частота развития тяжелых НЯ для первых 10 имплантаций и последующих вмешательств достигала 6,8 и 3,6% соответственно (p=0,56).

В целом в общей когорте (за исключением 6 больных, у которых произошло перемещение ЭКС) беспроводное устройство было успешно удалено в среднем через 160±180 дней после имплантации (медиана продолжительности периода между установкой и удалением достигала 100 дней; диапазон от 1 до 413 дней) без развития осложнений. Причины удаления ЭКС включали повышение порога стимуляции, утяжеление сердечной недостаточности и плановое удаление устройства у 4, 2 и 1 больного соответственно. Другой беспроводной ЭКС был имплантирован 3 больным, в 2 случаях устанавливали стандартный ЭКС, а у 2 больных с сердечной недостаточностью имплантировали устройство для синхронизирующей терапии либо с прямой стимуляцией ветвей пучка Гиса, либо стимуляцией обоих желудочков.

В заранее определенной подгруппе больных (n=30) для оценки функции ЭКС выполняли 24-часовое амбулаторное мониторирование электрокардиограммы (ЭКС). Число случаев возбуждения желудочков за счет ЭКС по отношению к общему числу случаев возбуждения составляло 50,3±39,9% (диапазон от 0 до 98%). Средняя минимальная и максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) достигала 58,2±9,2 и 111,1±21,1 уд/мин соответственно. Средняя ЧСС в целом в этой подгруппе составляла 71,2±9,8 уд/мин. Функция изменения ЧСС была активной у 16 больных. Не регистрировались паузы, превышающие 2 с, а также эпизоды недостаточной чувствительности ЭКС или неэффективного захвата импульса. У 4 больных отмечалась повышенная чувствительность к волне Т, но ни в одном случае это не приводило к увеличению продолжительности паузы, развитию клинических проявлений или сообщению о НЯ.

Использование беспроводного ЭКС удовлетворяет заранее принятым требованиям к стимуляции и чувствительности устройства у большинства больных. Связанные с имплантируемым устройством НЯ развиваются примерно у 1 из 15 больных.

Представленный анализ данных, полученных в ходе выполнения многоцентрового исследования, свидетельствует о том, что имплантация беспроводного ЭКС Nanostim обеспечивает эффективную функцию ЭКС у больных с разными характеристиками при наличии показаний к длительной ЭКС. Распространенность сопутствующих заболеваний в исследуемой когорте больных была сходной с таковой у больных, которым имплантируют стандартный однокамерный ЭКС, но в данной когорте была выше распространенность артериальной гипертонии, гиперлипидемии и сахарного диабета [16]. Частота успешной имплантации составляла 95,8%, а целевая эффективность стимуляции и чувствительность достигалась у 90% больных. Значения порога стимуляции и чувствительности через 6 мес были сходными с таковыми при использовании стандартных трансвенозных электродов [17], и с течением времени такие значения оставались стабильными. Более того, эффективная функция ЭКС была подтверждена в подгруппе больных, у которых выполнялось амбулаторное мониторирование ЭКГ. Наконец, исследуемый ЭКС мог быть безопасно удален. Следует, однако, отметить, что в большинстве случаев удаление ЭКС выполнялось в течение 1 года после имплантации, следовательно, отсутствуют данные о возможности удаления беспроводного ЭКС в более отдаленные сроки после имплантации.

Тяжелые НЯ, связанные с имплантируемым ЭКС, в основной когорте (n=300) развивались у 6,7% больных, включая перемещение ЭКС; перфорацию сердца; повышение порога стимуляции, при котором требовалось удаление устройства и его повторная имплантация, и сосудистые осложнения, которые отмечались у 1,7, 1,3, 1,3 и 1,3% больных соответственно. Для сравнения следует напомнить, что имплантация стандартного ЭКС сопровождается развитием осложнений (без учета случаев перелома электродов) у 3,2% больных, включая развитие пневмоторакса, смещения электрода и развития инфекции у 1,1, 0,8 и 0,5% больных соответственно [18]. В ходе выполнения данного исследования частота перфорации сердца, которая в общей когорте (n=526) достигала 1,5%, была сходной с таковой при использовании проводных электродов. Напомним, что при использовании проводных электродов частота перфорации сердца составляет от 0,6 до 5% [3, 19, 20]. По мнению авторов данного исследования, перфорация сердца при имплантации беспроводных ЭКС может быть обусловлена, по крайней мере отчасти, относительно большим диаметром устройства.

Данные недавно опубликованного сообщения о ранних результатах имплантации беспроводных ЭКС разных моделей (Micra, Medtronic) 140 больным свидетельствовали о том, что в течение 2 мес наблюдения частота развития НЯ, связанных с вмешательством, достигала 18,6% [21]. Несмотря на то что частота перфорации сердца (в 0,7% случаев) была несколько ниже, чем в ходе выполнения настоящего исследования, частота развития сосудистых осложнений была выше, включая развитие кровотечения, гематомы и псевдоаневризмы сосуда у 2,1, 1,4 и 1,4% больных соответственно. При этом следует отметить, что имеющиеся данные не позволяют непосредственно сравнить имплантированные модели.

Не отмечалось случаев преждевременного разряда батареи, но ограниченная продолжительность наблюдения не позволяет сделать определенное заключение о долговечности батареи беспроводного ЭКС. Однако, по данным наблюдения за использованием устройств (например, данные о ЧСС, о доли возбуждения желудочков за счет ЭКС в процентах, периода стимуляции желудочков в процентах от общего числа возбуждений и импеданс ЭКС) у 300 больных в течение 6 мес, рассчитанная продолжительность работы батарей достигает 15±6,7 года (при 95% ДИ от 14,2 до 15,8 года).

Проведенное исследование имеет ряд недостатков, которые отметили сами авторы. Во-первых, обсервационный характер исследования не позволяет непосредственно сравнить результаты имплантации беспроводного и стандартных ЭКС, и следовательно, ограничивает возможность сделать определенный вывод об относительной безопасности и эффективности использования таких устройств. Кроме того, выбор целевых показателей для оценки эффективности функционирования ЭКС основывался на показателях, которые используются в ходе продолжающегося исследования по оценке эффектов ЭКС, результаты которого в настоящее время недоступны. Более того, средняя продолжительность наблюдения составляла только 6 мес, что не позволяет оценить эффективность работы ЭКС и частоту развития осложнений, связанных с его имплантацией, особенно по сравнению со стандартными проводными ЭКС. В настоящее время беспроводные ЭКС могут использоваться только для однокамерной стимуляции желудочка, т.е. по показаниям, которые составляют лишь небольшую часть показаний к имплантации ЭКС в США [2]. Кроме того, с помощью беспроводных ЭКС невозможно регистрировать ЭКГ. По мнению авторов исследования, усовершенствование связи между несколькими устройствами для ЭКС в случае их одновременной имплантации, возможность прикрепления в предсердии и обеспечение диагностики работы ЭКС будут необходимыми условиями для полной замены стандартных двухкамерных ЭКС беспроводными устройствами.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что использование беспроводного ЭКС Nanostim удовлетворяло заранее принятым требованиям к стимуляции и чувствительности у 90% больных, которым пытались имплантировать устройство, а также у 93,4%, которым успешно такое устройство были имплантировано. В течение 6 мес наблюдения тяжелые НЯ, связанные с имплантируемым устройством, отмечались у 6,7% больных.