ИМ — инфаркт миокарда

КГ — коронарография

КДО — конечный диастолический объем

КАКЗИ — коронарная артерия, кровоснабжающая

зону инфаркта

КК — креатинкиназа

ЛЖ — левый желудочек

МПТП — митохондриальная пора с транзиторной

проницаемостью

ОИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом

сегмента ST

СН — сердечная недостаточность

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных

артериях

В течение последних 30 лет было достигнуто существенное усовершенствование тактики лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) [1]. Тем не менее смертность, частота развития сердечной недостаточности (СН) и повторных осложнений, связанных с ишемией, в течение первого года после развития инфаркта остается неприемлемо высокой у таких больных с высоким риском развития неблагоприятных исходов. Несмотря на усовершенствование в разработке методов восстановления проходимости коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта (КАКЗИ), и профилактики ее повторной окклюзии, в настоящее время отсутствуют специфические методы лечения, направленные на уменьшение выраженности реперфузионных повреждений, которые обусловливают парадоксальное повреждение миокарда в результате восстановление проходимости КАКЗИ [2]. Появляется все больше данных, полученных в ходе выполнения экспериментальных исследований и небольших клинических исследований, выполняемых с целью формирования гипотезы, которые свидетельствуют о том, что реперфузионное повреждение оказывает большое влияние на окончательный размер инфаркта [3—5]. Результаты доклинических исследований указывали на то, что открытие митохондриальной поры с транзиторной проницаемостью (МПТП), расположенной во внутренней мембране митохондрий, играет важную роль в развитии реперфузионных повреждений [6, 7]. Имеются данные о том, что генетически обусловленное или фармакологическое подавление циклофилина D, который представляет собой существенный компонент МПТП, приводит к снижению тяжести реперфузионных повреждений [8—10].

Циклоспорин представляет собой фармакологический ингибитор циклофилина D. В ходе исследования II фазы, выполняемого с целью формирования гипотезы, были получены данные о том, что применение циклоспорина непосредственно до выполнения чрескожного вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), приводит к уменьшению размера инфаркта у больных с ОИМпST [11].

Проверить гипотезу о том, что у больных с ОИМпSTоднократное внутривенное введение циклоспорина непосредственно до выполнения ЧВКА по данным оценки через 1 год после вмешательства приведет к улучшению клинических исходов и предотвратит негативное ремоделирование левого желудочка (ЛЖ).

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое выполнялось по инициативе исследователей; продолжительность наблюдения 1 год.

В исследование включали больных: мужчин и женщин 18 лет и старше, которые обращались за медицинской помощью в течение 12 ч после развития клинических проявлений острого коронарного синдрома, у которых регистрировалось повышение сегмента ST от изоэлектрической линии на 0,2 мВ или более в двух последовательных грудных отведениях, в случае, если принималось решение о выполнении у них ЧВКА. Кроме того, для включения в исследование требовалось, чтобы КАКЗИ была передняя нисходящая артерия, в которой при диагностической коронарографии (КГ) кровоток соответствовал 0 или 1-й степени по классификации TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction). Больных с кардиогенным шоком в момент госпитализации и больных, у которых отмечались коллатеральные сосуды (оценка 2 или 3 балла по шкале Rentrop для области с высоким риском поражения) по данным первой КГ не включали в исследование (оценка 0 баллов по шкале Rentrop указывает на отсутствие заполнения каких-либо коллатералей; 1 балл — на заполнение боковых ветвей артерии, в которой должен быть восстановлен кровоток, в отсутствие визуализации эпикардиального сегмента; 2 балла — на частичное заполнение эпикардиальной артерии коллатеральными сосудами; 3 балла — на полное заполнение эпикардиальной артерии коллатеральными сосудами). Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

После выполнения начальной КГ больных рандомизированно с применением стратификационной рандомизации в зависимости от исследовательского центра в соотношении 1:1 распределяли в группу введения циклоспорина (группа циклоспорина) или группу введения плацебо (группа контроля). Рандомизацию проводили централизованно с использованием компьютерной системы и круглосуточным доступом.

Исследуемый препарат представлял собой жировую эмульсию циклоспорина (CicloMulsion, NeuroVive Pharmaceutical), которую вводили внутривенно в дозе 2,5 мг на 1 кг массы тела. В группе контроля внутривенно вводили плацебо. В каждой группе исследуемый препарат до выполнения ЧВКА вводили в течение 2—3 мин через катетер, расположенный в локтевой вене. Тактика лечения больных, которым было выполнено ЧВКА, соответствовала общепринятым рекомендациям [12]. Решение об аспирации тромба, имплантации голометаллического стента или стента с лекарственным покрытием, а также о применении ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa принималось по усмотрению лечащего врача.

Первоначально предполагалось, что основной комбинированный показатель будет включать общую смертность и частоту повторных госпитализаций по поводу С.Н. Было рассчитано, что при использовании такого основного показателя в исследование необходимо включить 3862 больных. Однако с учетом ограниченного финансирования протокол исследования был пересмотрен и в нем был уменьшен объем выборки. В связи с этим к основному комбинированному показателю была добавлена частота развития еще двух неблагоприятных исходов — утяжеления СН в период первого пребывания больного в стационаре и ремоделирования Л.Ж. Эти два компонента были выбраны на основании имеющихся данных о патофизиологической связи между размером инфаркта, ремоделированием ЛЖ, развитием СН и выживаемостью, а также с учетом того, что утяжеление СН может отмечаться после достижения реперфузии с помощью ЧВКА у больных с ОИМпST. Решение о пересмотре основного показателя и уменьшения требуемого объема выборки принималось до включение в исследование хотя бы одного больного.

Таким образом, основной комбинированный показатель эффективности включал частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от любой причины, утяжеление СН в период первого пребывания в стационаре (т.е. в каждом случае в период пребывания в стационаре по поводу ОИМпST, который был критерием включения в исследование), повторная госпитализация по поводу утяжеления СН, а также ремоделирование ЛЖ в течение 1 года. Ремоделирование Л.Ж. диагностировали в случае увеличения конечного диастолического объема (КДО) ЛЖ на 15% и более [13].

Дополнительные показатели: изменение фракции выброса ЛЖ, КДО ЛЖ и конечного систолического объема ЛЖ через 1 год после рандомизации, а также все отдельные компоненты основного показателя и частота развития таких неблагоприятных исходов, как повторный инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия и инсульт. Все клинические исходы подтверждались членами комитета по подтверждению таких исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Зарегистрированные электрокардиограммы и записи КГ сохраняли в электронном виде и отправляли в центральную лабораторию для анализа. Зону миокарда, в которой был высокий риск развития повреждения, оценивали с помощью КГ до и после выполнения ЧВКА в соответствии с принятым протоколом. Концентрацию общей креатинкиназы (КК) оценивали в местной лаборатории в момент госпитализации, а затем через 4, 12 и 24 ч после достижения реперфузии. Безопасность исследуемой терапии оценивали с помощью измерения концентрации креатинина и глюкозы в крови, а также подсчета числа лейкоцитов в крови до введения исследуемого препарат и через 48 ч после него.

Было рассчитано, что в группе контроля в течение 12 мес общая смертность будет достигать 7%, а комбинированный показатель частоты развития СН или ремоделирования ЛЖ 42%. С учетом таких расчетов в целях обеспечения 80% статистической мощности исследования для установления СОР на 20% в группе циклоспорина по сравнению с группой плацебо в исследование необходимо было включить 790 больных (по 395 больных в каждую группу) при двустороннем уровне альфа 5%. На основании данных литературы было рассчитано, что данные о ремоделировании ЛЖ будут пропущены у 14% больных, выживших в течение 1 года после рандомизации, в связи с чем объем выборки был увеличен на 10% для обеспечения возможности расчета выборки с помощью критерия χ², в то время как для анализа использовали различные модели. Окончательный объем выборки достигал 972 больных. Объем выборки рассчитывали с помощью пакета программ nQuery Advisor + nTerim, версия 2.0 (Statistical Solutions).

Исходные характеристики, а также данные о ЧВКА представляли для всех рандомизированных больных. Анализ основного показателя предполагалось выполнять с использованием модифицированного анализа в зависимости от реально применявшегося лечения. В такой анализ включали данные о всех рандомизированных больных, которым был введен исследуемый препарат и которые имели обоснованные данные для анализа основного показателя. Кроме того, предполагалось выполнение анализа данных в зависимости от реально применявшегося лечения.

При анализе основного показателя сравнивали долю больных в группе циклоспорина по сравнению с группой контроля, у которых развивался хотя бы один неблагоприятный исход, включенный в основной комбинированный показатель эффективности, в течение 1 года с помощью регрессионной логистической модели смешанных эффектов. В эту модель применяемая терапия была включена как постоянный эффект, а исследовательский центр как случайный эффект. В ходе выполнения анализа каждого из компонентов основного показателя и анализа таких дополнительных показателей, как ИМ, нестабильная стенокардия и инсульт, применяли сходные методы, но без выполнения коррекции для множественных сравнений. Все представленные анализы в подгруппах были запланированы до закрытия базы данных, и были включены в план статистического анализа.

С апреля 2011 г. по февраль 2014 г. в целом в 42 госпиталях, расположенных в 3 странах, в исследование в общей сложности были включены 970 больных: в группу циклоспорина и группу контроля 475 и 495 больных соответственно. В анализ, выполненный исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение, были включены данные о всех больных, кроме одного в группе циклоспорина, который не подписал информированное согласие. Из 970 больных исследуемый препарат в соответствии с результатами рандомизации был применен у 960 (99%): в группе циклоспорина и группе контроля у 469 и 491 больного соответственно. Модифицированный анализ в зависимости от реально применявшегося лечения включал данные о всех рандомизированных больных, которым был введен исследуемый препарат, при наличии о них надежных данных для анализа основного показателя (в такой анализ были включены данные о 395 больных в группе циклоспорина и о 396 больных в группе контроля). В анализ, выполненный в зависимости от реально примененного лечения, включали данные о 345 больных группы циклоспорина и о 336 больных группы контроля. Характеристики больных обеих групп существенно не различались за исключением меньшего числа куривших в группе циклоспорина по сравнению с группой контроля (39 и 45,7% соответственно; p=0,03), а также большего числа больных с поражением многих коронарных артерий в группе циклоспорина по сравнению с группой контроля (40,9 и 33,1% соответственно; p=0,01).

Площадь миокарда с высоким риском поражения и доля больных, у которых после выполнения ЧВКА коронарный кровоток соответствовал 2-й или 3-й степени по классификации были сходными в обеих группах. Исходные характеристики больных и данные о ЧВКА также были сходными у больных, информация о которых была включена в анализ, выполнявшийся в зависимости от реально применявшегося лечения. Группы также были сходными по состоянию больных, оцениваемому по наличию клинических проявлений СН после выполнения ЧВКА и начальной терапии в отделении для лечения больных острым коронарным синдромом. Группы не различались существенно и по применяемой перед выпиской лекарственной терапией.

Не отмечалось статистически значимых различий между группами по концентрации общей КК в любой момент исследования. В группе циклоспорина максимальная концентрация КК достигала 3992 МЕ/л (межквартильный диапазон от 1910 до 5447 МЕ/л), а в группе контроля 3917 МЕ (межквартильный диапазон от 1878 до 5608 МЕ/л). Не отмечалось статистически значимых различий между группами по выраженности повышения сегмента ST от изоэлектрической линии до выполнения ЧВКА, после его выполнения, при выписке из стационара, а также через 1 год после рандомизации.

В группе циклоспорина и группе контроля эхокардиографические данные не были доступны у 15,6 и 19,2% больных соответственно в связи с невыполнением исследования или плохим качеством записи. Не отмечалось статистически значимых различий между группами по фракции выброса ЛЖ или КДО и конечного систолического объема ЛЖ в любой момент исследования.

В целом в течение 1 года был потерян контакт с 7 больными. В группе циклоспорина и группе контроля неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, отмечались у 59 и 58,1% больных соответственно (ОШ=1,04 при 95% ДИ от 0,78 до 1,39; p=0,77). Общая смертность через 1 год после рандомизации в группе циклоспорина и группе контроля составляла 7,1 и 6,6% соответственно (ОШ=1,09 при 95% ДИ от 0,63 до 1,90; p=0,76). Частота начального утяжеления СН или повторной госпитализации по поводу СН была сходной в группе циклоспорина и группе контроля, достигая 22,8 и 22,7% соответственно (ОШ=1,01 при 95% ДИ от 0,72 до 1,41; p=0,97). Ремоделирование Л.Ж. в группе циклоспорина и группе контроля развивалось у 42,8 и 40,7% больных соответственно (ОШ=1,09 при 95% ДИ от 0,82 до 1,46; p=0,53). Комбинированный показатель общей смертности, частоты утяжеления СН и повторных госпитализаций по поводу СН в течение 1 года после рандомизации был сходным в обеих группах. Частота развития всех других неблагоприятных исходов, которые были включены в дополнительные показатели (кардиогенный шок, повторный ИМ, нестабильная стенокардия, инсульт и острая почечная недостаточность), в течение 1 года после рандомизации была сходной в обеих группах. Результаты анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения, совпадали в результатами модифицированного анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения (анализ основного показателя). Информация о всех неблагоприятных исходах за исключением частоты ремоделирования ЛЖ была доступна у всех больных, данные о которых были включены в анализ, выполненный исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение. Результаты такого анализа свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами.

В течение 1 года после рандомизации частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, была сходной, во всех заранее определенных подгруппах. Исключение составила подгруппа больных, сформированная в зависимости от исходного класса СН по классификации Киллипа; в этой подгруппе выявлено статистически значимое взаимодействие между классом СН по классификации Киллипа и эффектом лечения (p=0,009). Не отмечали побочного действия циклоспорина на функцию почек, число лейкоцитов в крови или концентрацию глюкозы в крови.

У больных с ОИМпST передней локализации, которые были направлены для выполнения первичного ЧВКА, внутривенное введение циклоспорина не приводит к улучшению клинических исходов по сравнению с применением плацебо и не предотвращает ремоделирование ЛЖ в течение 1 года после вмешательства.

Результаты исследования свидетельствовали о том, что у больных с ОИМпST передней локализации внутривенное введение циклоспорина по сравнению с плацебо непосредственно перед выполнением ЧВКА не приводит к снижению основного комбинированного показателя общей смертности, частоты утяжеления СН в период первого пребывания в стационаре, повторной госпитализации по поводу СН или ремоделирования ЛЖ. Применение циклоспорина не приводило также к снижению риска развития любых компонентов комбинированного показателя и каких-либо клинических исходов, включенные в дополнительные показатели.

По мнению авторов данного исследования, несколько факторов могли уменьшить возможные клинические преимущества применения циклоспорина по влиянию на выраженность реперфузионного повреждения, например, степень коронарного кровотока по классификации TIMI в момент госпитализации, продолжительность ишемии и время применения исследуемого препарата [14]. Наличие сопутствующих заболеваний (например, сахарного диабета) или применяемая терапия (например, антиагреганты) также могли влиять на реперфузионные повреждения и ответную реакцию на вмешательство, направленное на уменьшение выраженности такого повреждения [15]. Однако в ходе выполнения исследования CIRCUS не было установлено статистически значимых различий между группами по исходным характеристикам (кроме курения). Следовательно, по мнению авторов исследования, маловероятно, что отсутствие эффекта от применения циклоспорина могло быть обусловлено влиянием каких-либо дополнительных факторов или сопутствующих заболеваний.

Одним из ограничений исследование следует считать включение в основной показатель частоты развития ремоделирования ЛЖ, которое не относится к клиническим исходам, но доля которого в структуре основного показателя оказалась существенной. Ремоделирование ЛЖ относится к косвенным (или «суррогатным») показателям, и оценка его не выполнялась у 17,4% больных, включенных в исследование. Следует, однако, отметить, что применение циклоспорина не приводило к положительному влиянию ни на один из дополнительных показателей, в которых учитывалась частота развития неблагоприятных клинических исходов.

В отличие от результатов ранее выполненного небольшого исследования II фазы, в ходе выполнения настоящего исследования не удалось установить преимущества применения циклоспорина для снижения максимального высвобождения КК, которое используют для приблизительной оценки размеров инфаркта. Такие различия между результатами исследований могли быть обусловлены относительно невысокой частотой прямого стентирования коронарных артерий в ходе выполнения исследования CIRCUS или более высокой частотой аспирации тромбов, а также включением в исследование только больных с передней локализацией ИМ или более высокой частотой применения нагрузочной дозы ингибиторов P2Y12, использование которых может уменьшать размер инфаркта [11, 16]. Применяемая лекарственная форма циклоспорина также могла оказаться вмешивающимся фактором. В ранее выполненном исследовании применялся препарат сандиммун (Novartis), а в ходе выполнения исследования CIRCUS препарат CicloMulsion. Растворитель сандиммуна (полиоксиэтилированное касторовое масло Cremophor EL) отличается от такового препарата CicloMulsion (жировая эмульсия); причем имеются данные о том, что такие растворители по-разному изменяют дыхательные процессы в митохондриях и влияют на открытие МПТП, а это могло по-разному влиять на размер инфаркта [17, 18]. В то же время необходимо подтверждение предположения о том, что использование разных растворителей в двух исследованиях могло влиять на различия результатов. Следует, однако, отметить, что неопубликованные данные авторов исследования свидетельствуют о том, что применение CicloMulsion сопровождается уменьшением размера инфаркта в сердце мышей. Результаты ранее выполненных доклинических и клинических исследований по оценке эффектов применения циклоспорина для уменьшения реперфузионных повреждений были различными [19—26]. Циклоспорин не относится к специфическим ингибиторам открытия МПТП, а его эффекты, не связанные с влиянием на митохондрии, могут уменьшать возможное положительное влияние, обусловленное подавлением открытия МПТП.

В ходе выполнения исследования CIRCUS 1 из 4 больных умер или был госпитализирован по поводу СН, несмотря на применение оптимальной тактики лечения. Полученные данные свидетельствуют о наличии существенного остаточного риска у таких больных и указывают на необходимость продолжения поиска подходов к усовершенствованию лекарственной терапии у больных с ОИМпST и высоким риском развития неблагоприятного исхода [27]. Результаты данного исследования не опровергают мнение о клинической значимости реперфузионного повреждения. Результаты недавно выполненных исследований II фазы, в которых применялись методы ишемического или фармакологического посткондиционирования, позволяют предположить, что вмешательства, выполненные в момент достижения реперфузии, могут ограничить размер инфаркта и улучшить восстановление больного, оцениваемое по функциональным показателям [4, 28, 29]. Влияние таких вмешательств на клинические исходы необходимо подтвердить в ходе выполнения исследований III фазы.

Таким образом, в ходе выполнения исследования CIRCUS у больных с ОИМпST передней локализации, которые были направлены для выполнения первичного ЧВКА, сравнивали эффективность внутривенного введения циклоспорина в дозе 2,5 мг на 1 кг массы тела по сравнению c плацебо непосредственно до ЧВКА. Применение циклоспорина не приводило к снижению основного комбинированного показателя общей смертности, частоты утяжеления СН в период первого пребывания в стационаре, частоты повторной госпитализации по поводу СН и частоты развития ремоделирования ЛЖ в течение 1 года после рандомизации.