АД — артериальное давление

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ — индекс массы тела

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

НГК — натрий-глюкозный котранспортер

НЯ — нежелательные явления

рСКФ — рассчитанная скорость клубочковой

фильтрации

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

HbA1c — гликированный гемоглобин

Сахарный диабет (СД) 2-го типа относится к основным факторам риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1, 2], а при сочетании СД 2-го типа и ССЗ риск смерти увеличивается [3]. До последнего времени отсутствовали убедительные данные о том, что снижение уровня глюкозы в крови приводит к снижению риска развития осложнений ССЗ и смерти [4—6], несмотря на умеренное положительное влияние на частоту развития таких неблагоприятных исходов после длительного периода наблюдения [7]. Более того, имеются опасения, что интенсивное снижение уровня глюкозы в крови или применение гипогликемических препаратов, относящихся к определенным классам, могут сопровождаться увеличением частоты развития осложнений ССЗ [8]. Следовательно, необходимо оценивать преимущества применения гипогликемических препаратов и по критериям безопасности, оцениваемой по влиянию на риск развития осложнений ССЗ [9].

Применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (НГК) 2-го типа приводит к снижению частоты развития гипергликемии у больных с СД 2-го типа за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, а следовательно, увеличения экскреции глюкозы с мочой [10]. Эмпаглифлозин представляет собой селективный ингибитор НГК 2-го типа [11], который был одобрен для лечения больного с СД 2-го типа [12]. Имеются данные о том, что применение НГК 2-го типа как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипогликемическими препаратами приводит к снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) у больных СД 2-го типа, включая больных с хронической болезнью почек II или IIIа стадии [13—20]. Более того, применение эмпаглифлозина сопровождалось снижением массы тела и артериального давления (АД) без увеличения частоты сердечных сокращений [13—20]. Прием эмпаглифлозина оказывает также благоприятное влияние на маркеры жесткости артерий и сосудистое сопротивление [21], висцеральное ожирение [22], альбуминурию [20] и концентрацию мочевой кислоты в крови [13—19]. Прием эмпаглифлозина сопровождался увеличением концентрации как холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [14], так и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [13—16]. Наиболее частыми побочными эффектами применения эмпаглифлозина были инфекции мочевыводящих путей и половых органов [12].

Оценить влияние приема эмпаглифлозина по сравнению с плацебо на частоту развития осложнений ССЗ и смертность от таких осложнений у применяющих стандартную терапию больных с СД 2-го типа и высоким риском развития осложнений ССЗ.

Международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемого исследование; медиана продолжительности наблюдения 3,1 года.

В исследование включали больных СД 2-го типа в возрасте 18 лет и старше с индексом массы тела (ИМТ) 45 кг/м² и менее и рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) 30 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела, которую определяли по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Для включения в исследование у больных должен был быть установленный диагноз ССЗ и они не должны были принимать гипогликемические препараты в течение не менее 12 нед при уровне HbA1c не менее 7% и не более 9% или применять постоянную гипогликемическую терапию в течение не менее 12 нед при уровне HbA1c не менее 7% и не более 10%.

Во время 2-недельного вводного периода с применением плацебо без использования слепого метода базовую терапию гипогликемических препаратов не меняли. Больных, характеристики которых соответствовали критериям включения, в соотношении 1:1:1 рандомизированно распределяли в группу приема эмпаглифлозина по 10 мг 1 раз в день, эмпаглифлозина по 25 мг 1 раз в день или плацебо. Рандомизацию выполняли с помощью компьютерной программы, генерирующей случайную последовательность, а также интерактивной голосовой системы и расположенной в Интернете системы со стратификацией больных в зависимости от уровня HbA1c при первом обследовании (менее 8,5% или 8,5% и более), ИМТ при рандомизации (менее 30 кг/м² или 30 кг/м² или более), функции почек по данным первого обследования (рСКФ 30—59, 60—89 или более 90 мл/мин на 1,73 кг/м²) или географического региона (Северная Америка, Австралия или Новая Зеландия; Латинская Америка; Европа; Африка или Азия).

Базовая гипогликемическая терапия не изменялась в течение первых 12 нед после рандомизации, но интенсификация такой терапии допускалась, если у больного имелось подтвержденное повышение уровня глюкозы в крови более 13,3 ммоль/л. При наличии медицинских показаний возможно было снижать дозу препаратов для базовой терапии или отменять ее. Через 12 нед после рандомизации исследователям настоятельно советовали по своему усмотрению подбирать дозу гипогликемических препаратов для снижения уровня глюкозы в крови в соответствии с местными рекомендациями. В ходе выполнения исследования исследователей просили воздействовать на другие факторы риска развития осложнений ССЗ (включая дислипидемию и артериальную гипертонию) для достижения наиболее приемлемого стандарта лечения в соответствии с местными рекомендациями. Больные получали инструкцию посещать исследовательский центр в заранее определенное время, включая посещение через 30 дней после окончания периода лечения. В случаях стойкого прекращения приема больным исследуемого препарата больных продолжали наблюдать для оценки развития осложнений ССЗ и во всех случаях потери контакта с больным предпринимались попытки получения информации о том, жив ли больной, в соответствии с местными рекомендациями.

Основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного инфаркта миокарда — ИМ (кроме ИМ без клинических проявлений) или несмертельного инсульта. Главный дополнительный комбинированный показатель частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, а также частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Безопасность применения исследуемого препарата оценивали на основании учета случаев развития нежелательных явлений (НЯ) в период его использования или в течение 7 дней после применения последней дозы. Такие Н.Я. кодировали с помощью медицинского словаря для деятельности регуляторных органов (версия 18.0). Особое внимание уделяли оценке таких НЯ, как проявления гипогликемии (снижение концентрации глюкозы в крови до 3,9 ммоль/л и менее или клинические проявления гипогликемии, при которых требовалась посторонняя помощь), и НЯ, отражающих наличие инфекции мочевыводящих путей, уменьшение объема циркулирующей крови, а также развитие острой почечной недостаточности, переломов костей, диабетического кетоацидоза и тромбоэмболий.

Основная гипотеза состояла в том, что применение эмпаглифлозина (в целом при использовании доз 10 или 25 мг) будет не менее эффективно, чем применение плацебо, по влиянию на основной показатель при границе 1,3 для отношения риска. В ходе выполнения анализа в целом для группы приема эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо использовали 4-ступенчатый иерархический подход со следующей последовательностью: анализ для проверки гипотезы о том, что применение эмпаглифлозина не менее эффективно, чем применение плацебо, по влиянию на основной показатель; анализ для проверки гипотезы о том, что применение эмпаглифлозина не менее эффективно, чем применение плацебо, по влиянию на главный дополнительный показатель; анализ для проверки гипотезы о том, что применение эмпаглифлозина более эффективно, чем применение плацебо, по влиянию на основной показатель; анализ для проверки гипотезы о том, что применение эмпаглифлозина более эффективно, чем применение плацебо, по влиянию на главный дополнительный показатель.

Поскольку результаты промежуточного анализа были включены в заявку на регистрацию новых показаний к применению препарата, которая была подана в Администрацию США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, в соответствии с правилом Хайбиттла—Пето, считалось, что значение p для двустороннего критерия 0,0498 или менее будет указывать на статистическую значимость окончательного анализа. Для проверки гипотезы, что исследуемый препарат будет не менее эффективен, чем плацебо, по влиянию на основной показатель, с верхней границей ДИ 1,3 при одностороннем уровне статистической значимости 0,0249, необходимо было развитие 691 неблагоприятного клинического исхода для обеспечения 90% статистической мощности исследования при допущении об истинном отношении риска 1,0. Считалось, что применение исследуемого препарата будет не менее эффективно, чем применение плацебо, если верхняя граница двустороннего 95,02% ДИ будет менее 1,3. Анализ основывался на модели пропорциональных рисков Кокса с учетом в качестве фактора таких характеристик, как распределение в группу определенной тактики лечения, возраст, пол, исходный ИМТ, исходный уровень HbA1c, исходная рСКФ и регион проживания. Рассчитанную функцию кумулятивной частоты корректировали с учетом смертности как конкурирующего фактора, за исключением случаев смерти от любой причины, частоту которых оценивали с помощью метода Каплана—Мейера. С учетом уменьшения числа больных, у которых имелся риск развития неблагоприятных исходов, график, отражающий кумулятивную частоту развития таких исходов, был ограничен данными о наблюдении за больными в течение 48 мес. Кроме того, на основании данных об экспоненциальном распределении рассчитывали показатель числа больных, которых необходимо было лечить для того, чтобы предотвратить один смертельный исход.

Анализ основного показателя проводили с помощью модифицированного анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение. В такой анализ включали данные о всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Данные о больных, у которых не развился неблагоприятный исход, включали в анализ как незавершенные наблюдения с использованием информации, полученный в последний день, когда было известно, что у них не развился неблагоприятный исход. В ходе выполнения дополнительного анализа сравнивали эффекты применения эмпаглифлозина по 10 мг и плацебо, а также эмпаглифлозина по 25 мг по сравнению и плацебо. Кроме того, анализировали изменения уровня HbA1c, массы тела, окружности талии, уровня систолического и диастолического АД, частоты сердечных сокращений, концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, а также уровня мочевой кислоты в крови с помощью анализа для повторных измерений с использованием смешанной модели.

В целом в период с сентября 2010 г. по апрель 2013 г. в исследование были включены 7028 больных. Из них у 7020 больных применялись исследуемые препараты, и данные о них были включены в анализ основного показателя. В целом исследование завершили 97% больных и 25,4% больных преждевременно прекратили прием исследуемого препарата. О 99,2% больных имелись данные о том, живы они или нет.

Исходные демографические и клинические характеристики больных существенно не различались между группами. В соответствии с критериями включения, более чем у 99% больных имелся установленный диагноз ССЗ, и в момент включения в исследование у больных применялась эффективная терапия, включавшая гиполипидемические и антигипертензивные средства. Медиана продолжительности терапии достигала 2,6 года, а медиана продолжительности наблюдения — 3,1 года. Причем, продолжительность лечения и наблюдения была сходной в группе применения эмпаглифлозина в целом и в группе плацебо.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного ИМ (кроме ИМ без клинических проявлений) или несмертельного инсульта, развивались в группе эмпаглифлозина у статистически значимо меньшего числа больных по сравнению с группой плацебо — у 10,5 и 12,1% больных соответственно (отношение риска 0,86 при 95,02% ДИ от 0,74 до 0,99; p<0,001 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что применение эмпаглифлозина не менее эффективно по сравнению с плацебо, и p=0,04 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что применение эмпаглифлозина более эффективно по сравнению с плацебо). Неблагоприятные клинические исходы, включенные в главный дополнительный комбинированный показатель в группе эмпаглифлозина и группе плацебо развились у 12,8 и 14,3% больных соответственно (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,78 до 1,01; p<0,001 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что применение эмпаглифлозина не менее эффективно по сравнению с плацебо, и p=0,08 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что применение эмпаглифлозина более эффективно по сравнению с плацебо).

По сравнению с применением плацебо прием эмпаглифлозина приводил к статистически значимому снижению риска смерти от осложнений ССЗ (отношение риска 0,62 при 95% ДИ от 0,49 до 0,77; p<0,001), а также общей смертности (отношение риска 0,68 при 95% ДИ от 0,57 до 0,82; p<0,001) и частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (отношение риска 0,65 при 95% ДИ от 0,50 до 0,85; p=0,002). Не отмечалось статистически значимых различий между группами по частоте развития ИМ или инсульта. В группе эмпаглифлозина и группе плацебо сообщалось о развитии ИМ у 4,8 и 5,4% больных соответственно, а о развитии инсульта — у 3,5 и 3% больных соответственно. Результаты анализа основного комбинированного и главного дополнительного комбинированного показателей у больных, включенных в подгруппу приема эмпаглифлозина по 10 мг по сравнению с плацебо, и включенных в подгруппу приема эмпаглифлозина по 25 мг по сравнению с плацебо, свидетельствовали о практически одинаковых отношениях риска с отношениями риска, которые были получены при обобщенном анализа данных о всех больных, но индивидуальное влияние применения определенной дозы эмпаглифлозина было статистически незначимым вследствие небольшого числа неблагоприятных клинических исходов в каждой из подгрупп. Отношение риска для основного показателя составило 0,85 (при 95% ДИ от 0,72 до 1,01; p=0,07) для применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо и 0,86 (при 95% ДИ от 0,73 до 1,02; p=0,09) для применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг по сравнению с плацебо.

Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о некоторой гетерогенности для основного показателя. Напротив, преимущества приема эмпаглифлозина по сравнению с плацебо по влиянию на смертность от осложнений ССЗ были устойчивыми во всех подгруппах.

По данным запланированного анализа чувствительности, в ходе выполнения которого оценивали частоту развития неблагоприятных исходов в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, результаты для основного показателя, а также для смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ и инсульта совпадали с результатами основного анализа, а отношения риска развития инсульта приближались к 1. Результаты анализа чувствительности, в ходе выполнения которого общую смертность оценивали исходя из допущения о том, что все больные группы эмпаглифлозина, контакт с которыми был потерян, умерли, а все больные группы плацебо, контакт с которыми был потерян, были живы, свидетельствовали о статистически значимом преимуществе приема эмпаглифлозина по сравнению с плацебо (отношение риска 0,77 при 95% ДИ от 0,65 до 0,93; p=0,005).

После 12 нед, в течение которых гипогликемическая терапия не изменялась, стандартизованное среднее различие по уровню HbA1c между больными, применявшими эмпаглифлозин, и больными, принимавшими плацебо, достигало −0,54% (при 95% ДИ от −0,58 до −0,49%) при использовании дозы 10 мг и −0,6% (при 95% ДИ от −0,64 до −0,55%) при использовании дозы 25 мг. Через 94 нед стандартизованное среднее различие между больными, принимавшими эмпаглифлозин, и больными, принимавшими плацебо, составляло −0,42% (при 95% ДИ от −0,48 до −0,36%) при использовании дозы 10 мг и −0,47% (при 95% ДИ от −0,54 до −0,41%) при использовании дозы 25 мг; через 206 нед такое различие составляло −0,24% (при 95% ДИ от −0,4 до −0,08%) при использовании дозы 10 мг и −0,36% (при 95% ДИ от −0,51 до −0,2%) при использовании дозы 25 мг.

В ходе выполнения исследования прием эмпаглифлозина по сравнению с плацебо сопровождался небольшим снижением массы тела, окружности талии, концентрации мочевой кислоты в крови, а также уровня систолического и диастолического АД в отсутствие увеличения частоты сердечных сокращений и небольшим увеличением концентрации как ХС ЛПНП, так и ХС ЛПВП. В ходе выполнения исследования в группе плацебо большее число (в процентах) больных применяли дополнительные гипогликемические средства (включая препараты сульфонилмочевины и инсулин), а также антигипертензивные средства (включая диуретики) и антикоагулянты в отсутствие различий между группами по частоте использования гиполипидемических препаратов.

Доли больных, у которых развились НЯ, тяжелые НЯ и НЯ, которые стали причиной стойкого прекращения приема исследуемого препарата, были сходными в группе эмпаглифлозина и группе плацебо. О развитии инфекций половых органов сообщили больше больных в группе приема эмпаглифлозина в целом. Доля больных с подтвержденной гипогликемией, острой почечной недостаточностью, диабетическим кетоацидозом, тромбоэмболическими осложнениями, переломами костей и осложнениями, обусловленными уменьшением объема крови, были сходными в обеих группах. В группе эмпаглифлозина и группе плацебо сообщалось о развитии уросепсиса у 0,4 и 0,1% больных соответственно, но не отмечалось существенных различий между группами по частоте развития инфекции мочевыводящих путей в целом или частоте развития пиелонефрита.

В ходе выполнения исследования в обеих группах не было отмечено существенных изменений концентрации электролитов в крови. Уровень гематокрита был выше в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо: в группе приема эмпаглифлозина по 10 мг, группе приема эмпаглифлозина по 25 мг и группе плацебо изменения уровня гематокрита достигали 4,8±5,5, 5±5,3 и 0,9±4,7% соответственно).

У больных с СД 2-го типа и высоким риском развития осложнений ССЗ применение эмпаглифлозина по сравнению с плацебо в дополнение к стандартной терапии приводило к снижению основного комбинированного показателя частоты развития осложнений ССЗ и общей смертности.

У больных с СД 2-го типа и высоким риском развития осложнений ССЗ применение эмпаглифлозина по сравнению с плацебо сопровождалось менее высокой частотой развития таких неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ или несмертельный инсульт. Различия по этому показателю между группами в основном были обусловлены статистически значимым снижением смертности от осложнений ССЗ в отсутствие статистически значимых различий между группами по риску развития ИМ или инсульта. Поскольку в обеих группах отмечалась сходная частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, отсутствовали статистически значимые различия по главному дополнительному показателю, в который был включен риск госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии. В группе эмпаглифлозина риск смерти от любой причины и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности был статистически значимо меньше, чем в группе плацебо.

Несмотря на небольшую выраженность зависимого от дозы эффекта при использовании дозы эмпаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо и дозы эмпифлиглазина 25 мг по сравнению с плацебо на метаболические показатели, применение обеих доз сопровождалось сходными отношениями риска развития осложнений ССЗ. Таким образом, в клинической практике выбор дозы эмпаглифлозина, вероятно, будет зависеть от достигнутых целевых уровней метаболических показателей и частоты развития побочных эффектов.

Такие преимущества применения эмпаглифлозина отмечались у больных с установленным диагнозом ССЗ, у которых факторы риска развития осложнений ССЗ, включая артериальную гипертонию и дислипидемию, эффективно корректировались с помощью применения ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, статинов и ацетилсалициловой кислоты. Снижение риска смерти от осложнений ССЗ в группе эмпаглифлозина было устойчивым в подгруппах больных с определенными исходными характеристиками.

Следует отметить, что снижение риска смерти от осложнений ССЗ и любой причины отмечалось в ранние сроки после начала исследования, и такие преимущества сохранялись в ходе выполнения исследования. Достигнутое при использовании эмпаглифлозина в целом по сравнению с плацебо СОР смерти на 32% означало, что для предупреждения одного случая смерти 39 больных (в подгруппе приема эмпаглифлозина по 10 и 25 мг 41 и 38 больных соответственно) должны принимать препарат в течение 3 лет. Однако следует отметить, что такие расчеты нельзя распространять на больных с другими клиническими характеристиками.

Несмотря на то что исследователям рекомендовали подбирать гипогликемическую терапию в соответствии с клиническими рекомендации, у многих больных не были достигнуты целевые уровни глюкозы в крови, а стандартизованный средний уровень HbA1c в целом в группе приема эмпаглифлозина и группе плацебо через 206 нед составлял 7,81 и 8,16% соответственно. Данное исследование было предпринято для оценки специфического влияния приема эмпаглифлозина на клинические исходы, а о механизмах, за счет которых были достигнуты указанные эффекты, можно только предполагать. В связи с этим авторы считают, что механизмы, обусловливающие влияние терапии эмпаглифлозином на частоту развития осложнений ССЗ, могут быть многофакторными [23] и, возможно, включают влияние на жесткость артерий [24, 25], функцию сердца и потребность миокарда в кислороде (в отсутствие активации симпатических нервов) [24], а также на связь между поражением сердца и почек [21, 24, 26, 27], уменьшение выраженности микроальбуминурии [20, 28], снижение концентрации мочевой кислоты в крови [13—20] и установленное влияние на гипергликемию, массу тела, висцеральное ожирение и уровень АД [13—20].

Полученные в ходе выполнения исследования EMPA-REG OUTCOME данные подтверждают обоснованность длительного приема эмпаглифлозина; кроме того, в настоящем исследовании получены убедительные доказательства снижения риска развития осложнений ССЗ за счет применения эмпаглифлозина. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о том, что инфекция половых органов становится наиболее частым побочных эффектом эмпаглифлозина. Частота развития уросепсиса была невысокой, но такой неблагоприятный эффект отмечался у большего числа больных в группе эмпаглифлозина, несмотря на отсутствие в целом увеличения частоты развития инфекций мочевыводящих путей, осложнений инфекции мочеполовых путей или пиелонефрита. Доля больных с диабетическим кетоацидозом, уменьшением объема крови, тромбоэмболическими осложнениями, а также переломом костей была низкой (диапазон частоты от менее 1% для кетоацидоза и тромбоэмболий до 5% для уменьшения объема крови) и сходной в группе эмпаглифлозина и группе плацебо. Ранее имелись опасения по поводу отрицательного влияния применения ингибиторов НГК 2-го типа на почки. Однако доля больных с острой почечной недостаточностью (включая острое повреждение почек) была меньше в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо, и при применении эмпаглифлозина функция почек сохранялась.

Таким образом, у больных с СД 2-го типа и высоким риском развития осложнений ССЗ прием эмпаглифлозина по сравнению с плацебо сопровождается статистически значимо меньшей частотой развития неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель частоты развития осложнений ССЗ и общей смертности, при добавлении исследуемых препаратов к стандартной терапии.