Предпосылки к проведению исследования

Сердечная недостаточность (СН) во всех странах мира остается одной из главных проблем здравоохранения, а 5-летняя смертность больных с СН превышает 50%. По мере утяжеления СН развивается прогрессирующее ремоделирование левого желудочка (ЛЖ). В соответствии с принципами, вытекающими из закона Лапласа, по мере дилатации ЛЖ и истончения его стенок увеличивается напряжение стенок ЛЖ, которое обусловливает дальнейшее повреждение миокарда. Если не прервать такую последовательность нежелательных явлений (НЯ), СН продолжает прогрессировать с дальнейшей дилатацией Л.Ж. Ремоделирование Л.Ж. представляет собой дезадаптивный фактор, а его прогрессирование способствует утяжелению клинических проявлений СН, существенному снижению переносимости физических нагрузок и усилению застоя. Все это приводит к потребности в госпитализациях вследствие декомпенсации СН и преждевременной смерти больного.

Несмотря на усовершенствование терапии, частота развития осложнений и смертность от СН остаются неприемлемо высокими. Имеются обнадеживающие результаты доклинических исследований, которые позволяют предположить, что использование принципов тканевой инженерии приводит к улучшению функционирования миокарда. В соответствии с концепцией модификации ЛЖ, или его восстановления, внутримиокардиальная инъекция полимера, основанного на альгинате, должна приводить к увеличению толщины стенки ЛЖ и изменению геометрии Л.Ж. На экспериментальной модели СН у собак были получены данные о том, что инъекция/имплантация в ЛЖ основанного на альгинате полимера приводит к улучшению показателей систолической функции ЛЖ в отсутствие отрицательного влияния на расслабление ЛЖ или его наполнение. Результаты ранее выполненного исследования по оценке безопасности и возможности введения альгинатного гидрогеля в период выполнения коронарного шунтирования свидетельствовали об увеличении толщины стенки ЛЖ, снижении конечного диастолического объема и конечного систолического объема, а также о снижении напряжения миокарда в конце диастолы и в конце систолы через 3—6 мес после вмешательства.

Цель исследования

Оценить преимущества и безопасность применения альгинатного гидрогеля у больных с тяжелой хронической СН.

Структура исследования

Международное многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 6 мес.

Больные

В исследование включали больных в возрасте 18—79 лет, у которых максимальное потребление кислорода (VO2) при выполнении нагрузочной пробы с оценкой газового состава выдыхаемого воздуха при физической нагрузке составляло от 9 до 14,5 мл на 1 кг массы тела в минуту, фракция выброса (ФВ) ЛЖ достигала 35% и менее, индекс конечного диастолического размера ЛЖ составлял 30—40 мм на 1 м² площади поверхности тела. Для включения в исследование требовалось, чтобы состояние больных было стабильным и они получали терапию для лечения, основанную на научных доказательствах. Основной критерий исключения: толщина стенки ЛЖ менее 8 мм (на уровне средней части ЛЖ), концентрация креатинина в крови более 221 мкмоль/л, клинически значимое увеличение уровня печеночных ферментов в крови, перенесенный инфаркт миокарда с формированием патологического зубца Q в течение предшествующих 30 дней или инсульт в течение предшествующих 60 дней.

Вмешательство

Больных распределяли в группу введения альгинатного гидрогеля в дополнение к стандартной лекарственной терапии или группу контроля, в которой применялась только стандартная терапия. Рандомизацию выполняли централизованно с использованием стратификации в зависимости от двух показателей: этиологии кардиомиопатии (ишемической или неишемической природы) и исходного уровня VO2 (12,5 мл на 1 кг массы тела в минуту и ниже или выше такого уровня).

Стандартизация расположения имплантатов на среднем уровне ЛЖ включала введение альгинатного гидрогеля на уровне середины расстояния между основанием ЛЖ (которое определялось по межжелудочковой борозде) и верхушкой. Имлантаты располагали через равные расстояния в средней части ЛЖ, начиная от передней межжелудочковой борозды и заканчивая у задней межжелудочковой борозды. Альгинатный гидрогель (LoneStar Heart, Inc., Лагуна Хиллз, штат Калифорния, США) состоит из двух компонентов: альгината натрия, предоставляемого в виде стерильного водного 4,6% раствора маннитола, альгината кальция в виде суспензии в 4,6% водном растворе маннитола. Эти два компонента смешиваются непосредственно перед использованием, а затем в одном шприце для внутримиокардиального введения. Альгинатный гидрогель вводится в ходе выполнения хирургического вмешательства. С целью доступа к сердцу и перикарду выполнялась левосторонняя торакотомия. После этого идентифицировали свободную стенку ЛЖ и предполагаемые места инъекции отмечали с помощью хирургических маркеров. В целом выполняли от 10 до 19 внутримиокардиальных инъекций. Инъекцию не выполняли в участках толщиной менее 8 мм. Общее число инъекций в каждом случае зависело от размера сердца (числом определенных расстояний между местами инъекций в свободной стенке ЛЖ). Все инъекции выполнялись либо строго вдоль единой линии в средней части ЛЖ, либо с отклонением в диапазоне 1 см от такой линии, для того чтобы избежать инъекции в область видимых коронарных сосудов. При каждой инъекции вводили 0,3 мл альгинатного гидрогеля.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель: изменения VO2 по данным нагрузочной пробы в течение 6 мес наблюдения. Дополнительные показатели: изменение расстояния, проходимого в течение 6 мин, и динамика функционального класса (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association), а также оценка безопасности выполнения вмешательства.

Методы статистического анализа

Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что у всех больных было выполнено вмешательство в соответствии с результатами рандомизации (основной и дополнительный показатели эффективности оценивали с использованием модифицированного метода такого анализа: в анализ включали данные о всех больных, рандомизированных в группу контроля, а также о больных группы альгинатного гидрогеля, у которых было предпринято хирургическое вмешательство для имплантации альгинатного гидрогеля. Статистически значимыми считали различия при p<0,05 по данным анализа, выполненного с помощью пакета программ SAS, версия 9.3 (SAS Institute). В анализ безопасности включали данные о всех рандомизированных больных.

Основные результаты

В целом были обследованы 113 больных; характеристики 35 больных не соответствовали критериям включения или они отказались от предложения участвовать в исследовании. В целом были рандомизированы 78 больных в соотношении 1:1 в группу альгинатного гидрогеля (n=40) или группу контроля (n=38). Имплантация альгинатного гидрогеля не была выполнена у 5 больных, рандомизированных в группу вмешательства. Не выявлено существенных различий между группами по исходным характеристикам. В целом у включенных в исследование больных отмечалось выраженное снижение ФВ ЛЖ в среднем до 26±5% и максимального VO2 в среднем до 12,2±1,8 мл на 1 кг массы тела в минуту. Средняя продолжительность выполнения вмешательства в группе альгинатного гидрогеля составляла 81±25 мин (диапазон от 50 до 160 мин). Медиана продолжительности наблюдения в отделении интенсивной терапии и в стационаре достигала 2 и 15 дней соответственно. Среднее число внутримиокардиальных инъекций в группе вмешательства достигало в среднем 16±2 (диапазон от 11 до 19).

Среднее максимальное VO2 постепенно увеличивалось в группе вмешательства, но не изменялось в группе контроля (в среднем различия между группами по этому показателю достигали 1,24 мл на 1 кг массы тела в минуту при 95% ДИ от 0,26 до 2,23 мл на 1 кг массы тела в минуту; p=0,014). Увеличение VO2 сопровождалось увеличением общей продолжительности переносимости нагрузки на 1 мин (p=0,001) и максимального объема выполненной работы на 10 Вт (p<0,001).

Результаты анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками свидетельствовали об отсутствии статистически значимого взаимодействия между определенной характеристикой и эффектом вмешательства за исключением подгруппы в зависимости от исходного расстояния, проходимого в течение 6 мин, меньше или больше его медианы (p для взаимодействия 0,014).

Среднее расстояние, проходимое в течение 6 мин, увеличивалось со временем в группе вмешательства и не изменялось или уменьшалось в группе контроля (изменение медианы расстояния, проходимого за 6 мин, достигало 141 м; p<0,001). ФК по классификации NYHA через 6 мес снижался в группе вмешательства: через 6 мес I или II ФК по классификации NYHA в группе вмешательства и группе контроля отмечался у 84 и 26% больных соответственно (ОШ для снижения на один ФК достигало 30,2 при 95% ДИ от 5,7 до 160,5; p<0,001).

Не выявлено статистически значимых различий между группами ни по одной из шкал оценки качества жизни с помощью опросника Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Однако в группе вмешательства через 6 мес улучшалась оценка больными своего общего состояния: более 55% больных этой группы сообщили о выраженном или умеренном улучшении своего состояния, в то время как в группе контроля таких было лишь 28% (ОШ=3,2 при 95% ДИ от 1,2 до 8,6; p=0,019).

Эхокардиография (ЭхоКГ) выполнялась при включении в исследование, а затем через 3 и 6 мес. Несмотря на то что у большинства больных были получены приемлемые для анализа данные ЭхоКГ при включении в исследование и в конце наблюдения, у существенного числа больных данные ЭхоКГ были пропущены по техническим причинам. В целом отсутствовали статистически значимые различия между группами по всем показателям ЭхоКГ. Абсолютная смертность достигала 8,57% (при 95% ДИ от 1,80 до 23,06%). В группе контроля в течение 30 дней после рандомизации случаев смерти не было. Частота развития осложнений, связанных с хирургическим вмешательством, достигала 25%. В целом частота развития тяжелых НЯ в течение 6 мес наблюдения статистически значимо не различалась между группами. Не было отмечено и статистически значимых различий между группами по любому тяжелому НЯ, связанному с определенной системой организма, или по частоте развития заранее определенных тяжелых НЯ. В то же время тяжелые НЯ, обусловленные осложнениями заболевания сердца, чаще развивались в группе контроля по сравнению с группой вмешательства. В целом частота развития тяжелых осложнений заболевания сердца, кроме развившихся в период первой госпитализации, была меньше в группе вмешательства по сравнению с группой контроля. Вероятно, это было обусловлено существенным снижением частоты утяжеления СН и развития устойчивых желудочковых аритмий за счет имплантации альгинатного гидрогеля. Следует отметить, что исследование не имело достаточной статистической мощности для оценки как частоты развития тяжелых осложнений заболевания сердца, так и частоты развития определенных неблагоприятных клинических исходов. Результаты анализа суточного мониторирования электрокардиограммы свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами по частоте развития наджелудочковых или желудочковых экстрасистолий. В группе имплантации альгинатного гидрогеля не регистрировалось увеличение частоты развития желудочковых аритмий.

Выводы

Имплантация альгинатного гидрогеля в ЛЖ в дополнение к стандартной лекарственной терапии у больных с тяжелой хронической СН была более эффективна по сравнению с изолированным применением лекарственной терапии для улучшения переносимости физической нагрузки и клинических проявлений С.Н. Результаты исследования позволяют считать обоснованным выполнение дальнейших исследований для подтверждения полученных результатов.