ГИ — геморрагический инсульт

ИИ — ишемический инсульт

НПАК — новые пероральные антикоагулянты

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ОУЛП — окклюзия ушка левого предсердия

ТЭО — тромбоэмболические осложнения

УЛП — ушко левого предсердия

УОУЛП — устройство для окклюзии ушка левого

предсердия

ФП — фибрилляция предсердий

ФПНП — фибрилляция предсердий неклапанной

природы

ЭСБКК — эмболия в сосуды большого круга

кровообращения

Эффективность окклюзии ушка левого предсердия (ОУЛП) с целью профилактики инсульта в качестве альтернативы приему антикоагулянтов у отдельных больных с фибрилляцией предсердий неклапанной природы (ФПНП), у которых имеется высоких риск развития тромбоэмболий, интенсивно изучалась [1—11]. В ходе выполнения многоцентрового РКИ PROTECT AF (Prospective Randomized Evaluation of the Watchman LAA Closure Device In Patients With Atrial Fibrillation Versus Long Term Warfarin Therapy), включавшего больных с ФПНП, сравнивали эффективность имплантации устройства Watchman с применением варфарина по влиянию на основной комбинированный показатель частоты развития инсульта, эмболии в сосуды большого круга кровообращения (ЭСБКК) и смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1, 9]. Не менее высокая эффективность ОУЛП по сравнению с приемом варфарином была подтверждена как в ранние, так и отделанные сроки наблюдения (при общем объеме наблюдения 2621 человеко-лет). ОУЛП по сравнению с приемом варфарина приводила к статистически значимому СОР развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, на 40% [1, 5], а также СОР развития геморрагического инсульта (ГИ) на 85%, смерти от осложнений ССЗ на 60% (ежегодное САР 1,4%) и СОР смерти от любой причины на 34% (ежегодное САР 1,6%) [5]. Несмотря на положительные результаты голосования экспертов Центра по безопасности применения устройств и радиологических вмешательств (Center for Devices and Radiological Health — CDRH) в 2009 г., эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов опубликовали письмо об отказе одобрения устройства для окклюзии ушка левого предсердия (УОУЛП) на основании данных о частоте развития осложнений в ходе выполнения вмешательства, а также риске развития неблагоприятных исходов у включенных в исследование больных и сопутствующем применении клопидогрела после имплантации устройства, которое могло повлиять на результаты исследования. В связи с этим производители устройства совместно с экспертами Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов разработали РКИ PREVAIL (Prospective Randomized Evaluation of the Watchman LAA Closure Device In Patients With Atrial Fibrillation Versus Long Term Warfarin Therapy) с целью подтверждения эффективности и безопасности имплантации УОУЛП. В ходе выполнения такого исследования сравнивали эффекты имплантации УОУЛП Watchman и приема варфарина при обязательном условии выполнения вмешательства другими врачами, а также небольшого изменения критериев включения в исследование и прекращения приема клопидогрела за 7 дней до имплантации устройства. Баейсовские статистические методы были согласованы с информативными данными, полученными в ранее выполненном исследовании PROTECT AF. В заранее определенный момент результаты исследования PREVAIL свидетельствовали о повышении безопасности вмешательства по сравнению с безопасностью, установленной в исследовании PROTECT AF, а также была подтверждена не менее высокая эффективность имплантации УОУЛП по сравнению с приемом варфарина по одному из двух основных показателей эффективности. После анализа таких данных 23 декабря 2013 г. эксперты в ходе голосования подтвердили безопасность и эффективность имплантации УОУЛП, а также благоприятное соотношение пользы и риска применения такой тактики. Однако и после такого заседания дополненные данные об эффектах имплантации УОУЛП, которые были представлены в Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в качестве документов, которые используют в процессе стандартной процедуры одобрения любого вмешательства, вновь стали основанием для сомнений в безопасности такой тактики, а также для третьего заседания экспертов с целью оценки всех имеющихся данных.

Для этого был выполнен настоящий мета-анализ индивидуальных данных о больных, в котором: 1) объединяли и анализировали с использованием «стандартных» частотных статистических методов данные о всех рандомизированных участниках исследований PROTECT AF и PREVAIL; 2) анализировали данные об участниках, включенных в два нерандомизированные регистры применения УОУЛП (регистр CAP — Continued Access to PROTECT AF, а также регистр CAP2 — Continued Access to PREVAIL); 3) были использованы наиболее полные данные о 2200 больных (общий объем наблюдения 6000 человеко-лет) для оценки эффективности имплантации УОУЛП Watchman в целях профилактики инсульта.

Провести анализ обобщенных данных, полученных в ходе выполнения двух РКИ по оценке эффективности влияния имплантации УОУЛП по сравнению с приемом варфарина для снижения риска развития инсульта, ЭСБКК и смерти от осложнений ССЗ у больных с ФПНП.

В ходе выполнения всех исследований применялись одинаковые устройства Watchman с саморасширяющейся каркасной структурой из нитинола (сплав никеля и титана). Устройство имплантируется в устье ушка левого предсердия (УЛП), имеет диаметр от 20 до 33 мм и фиксирующие зубцы, которые предотвращают эмболизацию [9]. Протоколы имплантации УОУЛП были сходными. Как указывалось ранее [1, 4, 9], после имплантации УОУЛП больные принимали варфарин с целью достижения международного нормализованного отношения от 2 до 3 и аспирин по 81 мг/сут в течение 45 дней; после этого больным выполняли чреспищеводную эхокардиографию. Если по данным чреспищеводной эхокардиографии отмечалось достижение полной ОУЛП или при ширине остаточного кровотока в области УОУЛП менее 5 мм, больные прекращали прием варфарина и в течение 6 мес после имплантации УОУЛП должны были принимать клопидогрел по 75 мг/сут и аспирин по 81—325 мг/сут; после этого больные прекращали прием клопидогрела и неопределенно долго должны были продолжать прием аспирина по 325 мг/сут. В группах контроля (группах применения варфарина) международное нормализованное отношение определяли каждые 2 нед с целью поддержания его в диапазоне от 2 до 3. Все больные посещали исследовательский центр через 45 дней, затем через 6, 9 и 12 мес, а после этого 2 раза в год.

Все 4 базы данных содержали данные об основном комбинированном показателе эффективности, который включал частоту развития инсульта (геморрагического или ишемического), ЭСБКК и смертность от осложнений ССЗ. Случаи любой смерти неустановленной причины включали в анализ как случаи смерти от осложнений ССЗ. Показатели безопасности несколько различались между двумя РКИ и включали как частоту развития кровотечений, так и частоту всех случаев инсульта (ишемических и геморрагических). Для включения в исследование по оценке эффективности имплантации УОУЛП больные должны были быть способны принимать варфарин в течение 45 дней после вмешательства. В связи с тем что показатели эффективности в обоих РКИ оказались сходными, их данные можно было обобщить в мета-анализе [1, 4].

В исследование PROTECT AF включали больных в возрасте18 лет и старше с устойчивой или постоянной формой ФП и оценкой по шкале CHADS2 1 балл или более. Критерии исключения: абсолютные противопоказания к приему варфарина, наличие тромба в УЛП, наличие открытого овального окна с аневризмой межпредсердной перегородки и сброс крови справа налево, наличие подвижной атеросклеротической бляшки в аорте или поражение сонных артерий с клиническими проявлениями. Основной комбинированный показатель безопасности включал частоту развития чрезмерного кровотечения и осложнений, связанных с выполнением вмешательства (например, выпот в полость перикарда в ходе выполнения вмешательства, эмболизация устройства или инсульт, связанный с вмешательством). Для анализа данных в части исследования PROTECT AF, выполненной для проверки гипотезы о не менее высокой эффективности имплантации УОУЛП по сравнению с приемом варфарина, применяли баейсовскую статистическую модель, а анализ заранее определенных неблагоприятных клинических исходов выполняли после достижения общего объема наблюдения, соответствующего 600 человеко-годам, а затем после каждых дополнительных 150 человеко-лет вплоть до 1500 человеко-лет [12].

В ходе выполнения исследования PREVAIL критерии включения были изменены с целью включения в исследование большего числа больных с высоким риском развития неблагоприятных исходов. Для включения в исследование требовалось, чтобы оценка по шкале CHADS2 достигала 2 баллов и более или 1 балл и более, но при наличии хотя бы одного из таких факторов высокого риска развития инсульта, как женский пол в сочетании с возрастом 75 лет и более; исходная фракция выброса левого желудочка более 30%, но менее 35%; возраст от 65 до 74 лет при наличии сахарного диабета или ишемической болезни сердца, а также возраст 65 лет и старше при наличии сердечной недостаточности. Критерии исключения из исследования PREVAIL были сходными с таковыми в исследовании PROTECT AF, кроме отказа от включения больных, у которых имелись показания к приему клопидогрела в связи с возможной систематической ошибкой, связанной с влиянием приема такого препарата на показатель эффективности.

В исследовании PREVAIL было три основных показателя эффективности: 1) комбинированный показатель эффективности, аналогичный таковому в исследовании PROTECT AF; 2) комбинированный показатель эффективности, оценивающий влияние на осложнения, связанные с ишемией, в отдаленные сроки наблюдения, который включал частоту развития ишемического инсульта (ИИ) или ЭСБКК, в ходе всего периода наблюдения за исключением первых 7 дней после рандомизации. Использование такого показателя было обусловлено необходимостью оценить только эффекты имплантации УОУЛП и его влияние на частоту развития неблагоприятных исходов, но исключить вмешивающееся влияние осложнений, непосредственно связанных с выполнением вмешательства; 3) комбинированный показатель эффективности в ранние сроки наблюдения, который включал общую смертность; частоту развития ИИ; ЭСБКК; частоту развития осложнений, связанных с имплантацией устройства или вмешательством, при котором требовалось выполнение открытой операции на органах сердечно-сосудистой системы или внутрисосудистых вмешательств большого объема в период между рандомизацией и 7-м днем после вмешательства или в период пребывания больного в стационаре по поводу выполнения вмешательства.

Включение в исследование новых врачей, осуществляющих имплантацию УОУЛП, было обязательным для оценки качества выполнения вмешательства. В протоколе исследования учитывалась польза полученных в ходе выполнения исследования PROTECT AF данных об эффективности вмешательства, а также использовались баейсовские статистические методы, применение которых допускало использование некоторых данных о больных, участвовавших в исследовании PROTECT AF, которые по характеристикам соответствовали больным, включенным в исследование PROTECT, в момент, когда общий объем наблюдения достигал 1500 человеко-лет, так как ранее полученные к этому моменту данные были информативными. Включение в анализ ранее полученных информативных данных позволило уменьшить объем выборки в исследовании PREVAIL, которое планировалось для подтверждения ранее полученных данных, но приводит к тому, что исследования такого типа сами по себе не обладают достаточной статистической мощностью для получения надежных выводов. Результаты исследования PROTECT AF были объединены с небольшой группой больных, включенных в исследование PREVAIL, с целью подтверждения безопасности имплантации УОУЛП и получения некоторых дополнительных данных о ее эффективности. Требования к исследованию в целом включали ограничение минимальной продолжительности наблюдения за больными в ходе выполнения исследования PREVAIL 6 мес, чтобы развившиеся неблагоприятные клинические исходы можно было включить в модель для оценки частоты развития неблагоприятных исходов, развившихся в течение 18 мес, и сопоставить результаты анализа с заранее принятыми границами эффектов.

Регистры были разработаны для того, чтобы тактика лечения больных с определенными исходными характеристиками соответствовала определенным протоколам после завершения набора в определенные клинические исследования: регистр CAP был начат после завершения включения больных в исследование PROTECT AF, а регистр CAP2 — после завершения включения больных в исследование PREVAIL [3]. Выполненное вмешательство и дополнительная лекарственная терапия были сходными в каждом из регистров и соответствующих РКИ, за исключением отсутствия необходимости в регистрах проводить неврологическое обследование через 1 год после включения в исследования, которое требовалось в ходе выполнения РКИ.

Все анализируемые базы данных содержали результаты оценки по шкале CHADS2 при включении в исследование [1, 4]. Поскольку шкала CHA2DS2-VASc в значительной степени заменила шкалу CHADS2 [13—16], предполагаемый риск указывали в соответствии с результатами оценки с помощью обеих шкал. Риск развития кровотечения оценивался с использованием подходов, принятых в каждом исследовательском центре. Несмотря на то что в ходе выполнения исследований по оценке имплантации устройства Watchman в целом перспективно не применялась шкала HAS-BLED [13, 15], многие компоненты такой шкалы учитывались при стандартном обследовании больных. Риск развития кровотечений оценивали с помощью традиционной шкалы, которая включала пункты, указанные в индивидуальной регистрационной форме больных, а также отдельные пункты шкалы HAS-BLED. Патологические значения биохимических показателей функции печени и лабильные значения международного нормализованного отношения не учитывались в используемой шкале оценки риска и считалось, что по таким пунктам шкалы оценка соответствует 0 баллов. Члены независимого клинического комитета по подтверждению клинических исходов рассматривали все случаи развития инсульта, которые отмечались во всех исследованиях и регистрах. ИИ диагностировали при внезапном развитии очаговых неврологических симптомов, которые сохранялись в течение более 24 ч или менее 24 ч, но при подтверждении локального уменьшения количества ткани мозга по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансного исследования в отсутствие кровоизлияния. Несмотря на некоторые различия в критериях ГИ, которые применялись исследования PROTECT AF и PREVAIL, они включали внезапное развитие очаговых неврологических симптомов при подтверждении локального уменьшения количества ткани мозга по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансного исследования и признаков кровотечения из кровеносного сосуда и/или внутричерепного кровоизлияния, которые сопровождаются очаговыми неврологическими симптомами. Субдуральную гематому с такими признаками вовлечения паренхимы головного мозга, как увеличение ее объема или ее контузия, подтверждали в качестве ГИ в отсутствие данных об изолированной локализации в субдуральном пространстве. Основные исходные характеристики больных, включенных в исследования, представлены в таблице.

Мета-анализ, включающий индивидуальные данные о больных, состоял из 3 частей: 1) оценка частоты развития неблагоприятных исходов, связанных с имплантацией УОУЛП, включая все компоненты основного показателя эффективности, общую смертность и частоту развития тяжелого кровотечения при имплантации УОУЛП, по сравнению с приемом варфарина у рандомизированных в исследования PROTECT AF и PREVAIL больных; 2) оценка основного комбинированного показателя у больных, которым имплантировали устройство Watchman в ходе выполнения обоих РКИ и регистров; 3) сравнение эффекта имплантации УОУЛП в каждом из 4 исследований.

Оба РКИ были разработаны для подтверждения гипотезы о том, что тактика, основанная на имплантации УОУЛП, будет не менее эффективна, чем применение варфарина, по влиянию на основной показатель эффективности. Для оценки соотношения пользы и риска вмешательства были объединены данные, полученные в ходе выполнения исследований PROTECT AF и PREVAIL, с учетом всех доступных данных и выполнением стандартного мета-анализа, включающего индивидуальные данные больных. Использование данных обоих РКИ с учетом того, что это были разные исследования, обусловило необходимость более надежной оценки роли ковариатов.

Мета-анализ этих 2 РКИ считался авторами приемлемым, поскольку в каждое из этих исследований включали больных, у которых применялась одинаковая тактика лечения (т.е. имплантация УОУЛП или прием варфарина), а также использовали основной показатель, включающий частоту развития одних и тех же неблагоприятных исходов. У больных, включенных в исследование PREVAIL, исходный риск развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) был несколько выше, чем у участников исследования PROTECT AF. Для оценки различий по частоте развития неблагоприятных исходов в зависимости от исходного риска развития ТЭО был выполнен анализ в подгруппах больных с разной оценкой по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc. Кроме того, с помощью такого же подхода объединяли данные об участниках регистров, которым было имплантировано УОУЛП, со всеми данными, полученными в ходе РКИ. Несмотря на то что в регистрах не было контрольной группы, применялись одинаковые показатели оценки инвазивного вмешательства и исходы, включенные в основной показатель. Ввиду различий в начале набора больных в исследования в исследовании PROTECT AF была наибольшая длительность наблюдения за больными, но в регистры было включено больше больных.

Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что у всех больных была применена тактика, определенная с помощью рандомизации, с включением данных о больных, у которых не развился неблагоприятный исход к моменту последней оценки, как о незавершенных, или так называемых цензурированных, наблюдениях. Для сравнения частоты развития неблагоприятных исходов использовали модель пропорциональных рисков Кокса с расчетом Д.И. Для анализа данных, полученных в ходе выполнения РКИ, такую модель стратифицировали в зависимости от исследования (PROTECT AF или PREVAIL) для учета различий по исходному риску развития ТЭО. При анализе данных всех 4 исследований их обрабатывали как «кластеры» для учета связей между больными в каждом из исследований. Для графической оценки частоты развития неблагоприятных исходов в зависимости от времени использовали метода Каплана—Мейера. Результаты представляли с помощью частотной статистики и различия считали номинально статистически значимыми при p<0,05 для двустороннего критерия в отсутствие поправок для множественных сравнений.

В целом в период с 2005 по 2014 г. в 4 исследования было включено 2406 больных. Устройство Watchman было имплантировано 1877 больным (в том числе у 1145 больных, включенных в регистры) и 382 больных (включенных в группы контроля в 2 РКИ) принимали варфарин. Средняя продолжительность наблюдения за больными зависела от времени их включения в исследование, а общий объем наблюдения достигал 5931 человеко-лет. Продолжительность наблюдения была наименьшей в ходе выполнения исследования CAP2 в связи с более поздним началом включения в него (средняя продолжительность наблюдения в таком исследовании составляла 0,58 года, в то время как в РКИ PROTECT AF и исследовании CAP она достигала 4 и 3,7 года). У больных, включенных в более поздние исследования, риск развития ТЭО был выше. Так, средний возраст больных в исследовании PROTECT AF и исследовании CAP2 достигал 72±8,9 и 75,3±8,0 года. Отмечались также и различия оценок по шкале CHADS2, которые варьировали от 2,2±1,2 до 2,7±1,1 балла (p<0,0001) и оценок по шкале CHA2DS2-VASc, которые варьировали от 3,5±1,6 до 4,5±1,3 (p<0,0001). На основании результатов оценок по таким шкалам прогнозируемый ежегодный риск развития инсульта в отсутствие применения антикоагулянтов должен был достигать от 5,7 до 7,6%.

Распределение оценок как по шкале CHADS2, так и шкале CHA2DS2-VASc подтверждало высокий риск развития инсульта у большинства больных и у всех из них были показания для приема варфарина. В то же время, у 90% больных был средний риск или высокий развития кровотечения по данным оценки с помощью шкалы HAS-BLED; причем у 61,5 больных такой риск был средним. В исследование PROTECT AF было больше всего больных с низким риском развития кровотечения по шкале HAS-BLED, но даже в этом исследовании доля их составляла 6,4% от общего числа больных. Среди больных, которым имплантировали УОУЛП, в течение года 93,2 и 98,7% больных в течение года смогли прекратить прием варфарина.

В исследовании PROTECT AF и исследовании PREVAIL основной показатель включал частоту развития инсульта, ЭСБКК и смертность от осложнений ССЗ. По данным мета-анализа индивидуальных данных о больных, включенных в РКИ, отношение риска для такого комбинированного показателя эффективности достигало 0,79 (при 95% ДИ от 0,53 до 1,2; p=0,22), что свидетельствовало о не меньшей эффективности имплантации УОУЛП по сравнению с приемом варфарина. Частота развития неблагоприятных исходов при имплантации УОУЛП достигала 2,72 случая на 100 человеко-лет (при 95 ДИ от 2,29 до 3,24 случая на 100 человеко-лет), а при применении варфарина — 3,5 случая на 100 человеко-лет (при 2,60 до 4,72 случая на 100 человеко-лет). Однако для отдельных компонентов такого показателя не было отмечено статистически значимых различий между группами. Несмотря на почти одинаковою частоту развития инсульта или ЭСБКК (при имплантации УОУЛП такая частота достигала 1,75 при 95% ДИ от 1,41 до 2,17, а при приеме варфарина — 1,87 при 95% ДИ от 1,41 до 2,17; отношение риска 1,02 при 95% ДИ от 0,62 до 1,7; p=0,94), различия выявлялись при раздельном анализе частоты развития ИИ и Г.И. Несмотря на то, что в группе имплантации УОУЛП по сравнению с группой варфарина было больше ИИ (частота таких инсультов достигала 1,6 и 0,9 случаев на 100 человеко-лет; отношение риска 1,95; p=0,05), но после исключения из анализа инсультов, связанных с вмешательством, исчезала статистическая значимость различий между группами по частоте развития ИИ (отношение риска 1,40 при 95% ДИ от 1,10 до 1,78). Отношение риска для сравнения частоты развития ИИ или ЭСБКК более чем через 7 дней после рандомизации в группе имплантации УОУЛП по сравнению с группой варфарина составляло 1,56 (при 95% ДИ от 0,78 до 3,09; p=0,21). Напротив, частота развития ГИ была статистически значимо меньше в группе имплантации УОУЛП по сравнению с группой варфарина: в группе имплантации УОУЛП такая частота достигала 0,15 случаев на 100 человеко-лет (при 95% ДИ от 0,07 до 0,4 случая на 100 человеко-лет), а в группе варфарина — 0,96 случая на 100 человеко-лет (при 95% ДИ от 0,55 до 1,7; отношение риска 0,22 при 95% ДИ от 0,08 до 0,61; p=0,004). Кроме того, в группе имплантации УОУЛП по сравнению с группой варфарина отмечалось статистически значимое снижение смертности от осложнений ССЗ (отношение риска 0,48 при 95% ДИ от 0,28 до 0,81; p=0,006).

Результаты анализа основного показателя в подгруппах больных свидетельствовали об отсутствии статистически значимого взаимодействия эффекта с такими клиническими характеристиками, как возраст моложе 75 лет или 75 лет и старше, а также пол и определенная оценка по шкале CHADS2 или CHA2DS2-VASc. Значения p для взаимодействия с оценкой по шкале HAS-BLED достигало 0,098. Наконец, наличие в анамнезе преходящего нарушения мозгового кровообращения или инсульта до включения в исследование также не влияло на исходы.

Кроме анализа основного комбинированного показателя, а также его отдельных компонентов, выполнялось 2 дополнительных анализа: анализ общей смертности и частоты развития тяжелых кровотечений. В соответствии со снижением смертности от осложнений ССЗ в группе имплантации УОУЛП, по сравнению с группой варфарина, отмечалось и снижение общей смертности, которое не достигало уровня статистической значимости (отношение риска 0,73 при 95% ДИ от 0,52 до 1; p=0,07). Не отмечалось статистически значимых различий между группами по частоте развития тяжелых кровотечений, включая кровотечения, развившиеся в период имплантации УОУЛП (отношение риска 1 при 95% ДИ от 0,69 до 1,40; p=0,95). Однако в группе имплантации УОУЛП по сравнению с группой варфарина отмечалось статистически значимое снижение частоты развития тяжелых кровотечений, не связанных с вмешательством, т. е. тяжелых кровотечений, которые развились более, чем через 7 дней после имплантации УОУЛП (отношение риска 0,51 при 95% ДИ от 0,33 до 0,77; p=0,02).

В дополнение к данным о 732 и 382 больных, которые были рандомизированы в группы имплантации УОУЛП и группы варфарина соответственно, в 2 регистра были включены еще 1145 больных, которым было имплантировано УОУЛП Watchman. Несмотря на то что средняя оценка по шкалам риска развития ТЭО в регистрах была выше, чем в 2 РКИ, частота развития неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель эффективности, была сходной. Результаты анализа, выполненного с помощью метода Каплана—Мейера, свидетельствовали о сходной частоте развития неблагоприятных исходов в группах имплантации УОУЛП и у больных, включенных в регистры, несмотря на то что у последних был более высокий исходный риск развития тромбоэмболий. В целом результаты мета-анализа 4 клинических исследований совпадали с результатами сбалансированного сравнения только данных об участниках РКИ: 1) в целом комбинированный показатель эффективности был сходным в разных группах; 2) увеличение частоты развития ИИ в группе имплантации УОУЛП компенсировалось статистически высокозначимым снижением частоты развития ГИ; 3) при использовании УОУЛП, по сравнению с приемом варфарина, отмечалось также статистически значимое снижение смертности от осложнений ССЗ; 4) кроме того, в группе УОУЛП, по сравнению с группой варфарина, отмечалась тенденция к снижению общей смертности, которая не достигала уровня статистической значимости; 5) частота развития тяжелых кровотечений была сходной в обеих группах, но частота развития кровотечений, не связанных с выполнением вмешательства, была статистически значимо выше при применении варфарина.

У больных с ФПНП и повышенным риском развития инсульта или кровотечения, у которых имеются показания к постоянному приему антикоагулянтов, имплантация УОУЛП, по сравнению с приемом варфарина, приводит к снижению риска развития ГИ, риска смерти от осложнений ССЗ и смерти от неустановленной причины, а также кровотечений, не связанных с вмешательством.

У больных с ФПНП в целом данные об эффектах имплантации УОУЛП Watchman, которые были получены в ходе выполнения 2 РКИ и 2 нерандомизированных регистрах, свидетельствовали о следующем: 1) локальная ОУЛП обеспечивает сходные с применением варфарина положительные эффекты по влиянию на основной комбинированный показатель частоты развития инсульта, ЭСБКК и смертности от осложнений ССЗ; 2) по сравнению с длительным приемом варфарина у больных, рандомизирвоанных в группы имплантации УОУЛП, отмечалось статистически значимое увеличение выживаемости, в основном за счет снижения смертности от осложнений ССЗ; 3) несмотря на то что частота развития инсульта была сходна во всех группах, механизмы развития инсульта существенно различались; у большего числа больных, принимавших варфарин, развился ГИ, в то время большее число больных, которым имплантировали УОУЛП, перенесли ИИ; 4) через 1 год наблюдения примерно 95% больных, которым имплантировали УОУЛП, прекратили прием варфарина; 5) несмотря на сходную частоту развития любых кровотечений во всех группах, при исключении случаев развития кровотечений, которые были связаны с выполнением вмешательства, частота развития кровотечений становилась статистически значимо выше при длительном применении варфарина; 6) эффекты имплантации УОУЛП были устойчивыми по результатам анализа всех данных в целом, т. е. данных, полученных в ходе выполнения 2 РКИ и регистров; причем результаты анализа этих регистров, вероятно, в большей степени соответствует реальному мировому опыту применения таких устройств.

Известна связь между увеличением числа больных с фибрилляцией предсердий (ФП) и увеличением частоты развития инсульта: риск развития инсульта при наличии ФП возрастает в 4—5 раз. Инсульт, развивающийся у больных с ФПНП, имеет большие размеры, более тяжелые последствия при геморрагической трансформации и чаще рецидивирует [13, 17—20]. Считается, что у больных старше 80 лет ФП обусловливает 15—30% случаев развития инсульта [20]. Несмотря на то что применение варфарина остается базовой терапией для профилактики инсульта, снижая риск его развития примерно на 65%, широко известны недостатки варфарина, включая лекарственные взаимодействия, необходимость частой оценки лабораторных показателей, подбора дозы и увеличение риска развития кровотечения. Кроме того, в случае развития инсульта у больных, принимающих антикоагулянты, смертность достигает примерно 50%. Результаты анализа базы данных Национальной электронной системы учета остро развившихся заболеваний (National Electronic Injury Surveillance System project), в которую была включена информация о 99 682 случаях неотложной госпитализации, свидетельствовали о том, что варфарин был наиболее часто принимаемым препаратом, который влиял на такие госпитализации, обусловливая 33% случаев госпитализации [21]. В сочетании с тревогой из-за опасений по поводу возможного развития кровотечения такие ограничения терапии объясняют тот факт, что более 40% больных с ФПНП, у которых имеется риск развития инсульта, не принимают варфарин, либо в связи с наличием абсолютных или относительных противопоказаний, либо основываясь на мнении больных либо врачей [10, 13, 22—24].

Недостатки терапии варфарином стали основанием для разработки новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), ингибиторов II и Xa факторов, эффективность которых относительно недавно была изучена в ходе выполнения крупных РКИ [25—30]. Результаты мета-анализа РКИ по сравнительной оценке применения НПАК по сравнению с варфарином свидетельствовали о том, что применение НПАК сопровождается статистически значимым снижением риска развития инсульта (отношение риска=0,81 при 95% ДИ от 0,73 до 0,91) в основном за счет снижения риска развития ГИ (отношение риска=0,48 при 95% ДИ от 0,39 до 0,59). Применение НПАК по сравнению с варфарином обусловливало также статистически значимое снижение общей смертности (отношение риска=0,90 при 95% ДИ от 0,85 до 0,95), но при этом статистически значимое увеличивался риск развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта (отношение риска=1,25 при 95% ДИ от 1,01 до 1,55) [30]. По мнению авторов мета-анализа, НПАК не стали наиболее часто применяемыми средствами для профилактики инсульта у больных с ФПНП по нескольким причина, включая их высокую стоимость, отсутствие антидотов, потребность приема 2 раза в сутки (по крайней мере, дабигатрана и апиксабана) и наличие определенных побочных эффектов. Следует также отметить, что через 2 года от 21 до 33% больных прекращают прием НПАК, а частота развития кровотечений в течение года при их использовании достигает от 2 до 3,5%, причем оба этих показателя сходны с таковыми при приеме варфарина [26—28].

УЛП становится источником эмболий примерно у 90% больных с ФПНП [7]. В связи с этим была разработана тактика изоляции или окклюзии УЛП, применение которой в ходе выполнения начальных исследований свидетельствовала о ее приемлемости и безопасности. ОУЛП может оказывать сходное влияние на риск развития инсульта: с одной стороны, локальное вмешательство, направленное на ОУЛП, не приведет к снижению риска развития инсульта, связанного с другими причинами, в частности, атеросклеротическими бляшками в аорте или сонных артериях, но, с другой стороны, ограничение периода применения антикоагулянтов минимизирует риск развития геморрагических осложнений, в том числе Г.И. Для оценки соотношения риска и преимуществ такого локального вмешательства были выполнены РКИ PROTECT AF и PREVAIL. В целом в эти 2 РКИ были включены 1114 больных, а общий объем наблюдения за ними достигал 3577 человеко-лет. В связи с более ранним началом включения больных в исследование PROTECT AF, 75% данных о результатах наблюдения за больными были получены в ходе выполнения этого РКИ. Несмотря на отсутствие каких-либо указаний в протоколе исследования, у большинства больных, включенных в эти исследования, риск развития кровотечения, по данным оценки с помощью шкалы HAS-BLED, был средним или высоким.

Результаты мета-анализа РКИ свидетельствовали лишь о тенденции к снижению основного показателя за счет имплантации устройства Watchman по сравнению с приемом варфарина (отношение риска 0,79; p=0,22). Однако группы больных существенно различались по индивидуальным компонентам такого комбинированного показателя. Наиболее выраженные различия отмечались по частоте развития 3 неблагоприятных исходов: ГИ (отношение риска 0,22; p=0,004), смертности от осложнений ССЗ или от неустановленной причины (отношение риска 0,48; p=0,006), а также от развития кровотечения, не связанного с вмешательством (отношение риска 0,51; p=0,002). Снижение риска развития ГИ и частоты развития тяжелых кровотечений, не связанных с выполнением вмешательства, можно было предполагать, так как у больных, которым имплантировали УОУЛП, в течение длительного периода отсутствовал повышенный риск развития кровотечения, обусловленного приемом варфарина. После года наблюдения от 93,2 до 98,7% больных могли отказаться от приема варфарина.

Снижение риска развития ГИ в группе имплантации УОУЛП, тем не менее уравновешивалось относительным увеличением риска развития ИИ или ЭСБКК: частота развития ГИ составляла 0,15 и 0,96 случая на 100 человеко-лет соответственно, а частота развития ИИ (включая инсульты, развившиеся в период выполнения вмешательства) — 1,62 и 0,89 случая на 100 человеко-лет. Как указывалось ранее, такие данные подтверждают мнение о том, что имплантация устройства не предупреждает развитие инсульта, обусловленного другими причинами. Напротив, более высокая частота развития ИИ в группе имплантации УОУЛП могла отражать технические недостатки вмешательства: невозможнос?