АВК — антагонист витамина К

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ПЖ — правый желудочек

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ФНПВ — фильтры в нижнюю полую вену

ЭЛА — эмболия легочной артерии

Результаты обсервационных исследований свидетельствовали о том, что существенное увеличение частоты имплантации фильтров в нижнюю полую вену (ФНПВ) в течение последних трех десятилетий, включая их использование в качестве дополнительного вмешательства к применению антикоагулянтов у больных с острыми венозными тромбоэмболиями (ВТЭ), которых специально не отбирали для реализации такой тактики [1—5]. Однако в связи с ограниченностью надежных данных о соотношении преимуществ и риска использования таких устройств при длительном наблюдении за больными рекомендации по поводу имплантации ФНПВ существенно различаются [6—10].

Результаты ранее выполненных РКИ, включавших больных с проксимальным тромбозом глубоких вен (ТГВ), как при наличии эмболии легочной артерии (ЭЛА), так и в ее отсутствие, свидетельствовали о том, что имплантация постоянного ФНПВ в дополнение к применению антикоагулянтов приводит к статистически значимому снижению риска развития повторной ЭЛА по сравнению с изолированным использованием антикоагулянтов [11, 12]. Следует, однако, отметить, что такое преимущество исчезало за счет увеличения риска развития рецидива повторного ТГВ (в 46% случаев он был связан с тромбозом фильтра) в отдаленные сроки наблюдения и отсутствия влияния на общую смертность. Временная имплантация ФНПВ, доступная в настоящее время, в сочетании с применением антикоагулянтов с последующим изолированным приемом антикоагулянтов после удавления ФНПВ позволяет предотвратить раннее развитие рецидива ЭЛА и избежать развития ТГВ [11—13]. Более того, преимущества имплантации ФНПВ могут быть более выраженными у больных с высоким риском развития раннего рецидива ЭЛА, т. е. в случаях, когда первым проявлением ВТЭ была ЭЛА, особенно при наличии дополнительных факторов риска [6, 7, 12].

Оценить эффективность и безопасность имплантации удаляемого ФНПВ в сочетании с применением антикоагулянтов по сравнению с изолированным использованием антикоагулянтов для профилактики рецидива ЭЛА у больных с ЭЛА и высоким риском развития ее рецидива.

Многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с использованием слепого метода при оценке клинических исходов; продолжительность наблюдения 6 мес.

В исследование включали больных в возрасте 18 лет или старше, последовательно госпитализировавшихся в связи с развитием остро развившейся ЭЛА с клиническими проявлениями, которая была связана с острым ТГВ или тромбозом поверхностных вен нижней конечности. Для подтверждения ЭЛА выполнялись спиральная компьютерная томография, вентиляционно-перфузионное сканирование легких или ангиография легких, а для подтверждения ТГВ нижней конечности — двустороннее компрессионное ультразвуковое исследование вен нижних конечностей и/или венография. Для включения в исследование требовалось наличие не менее одного дополнительного критерия тяжести ЭЛА: возраст старше 75 лет, активная форма рака, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность, перенесенный в течение предшествующих 6 мес ишемический инсульт с развитием паралича нижней конечности (но ранее чем за 3 дня до рандомизации), ТГВ с вовлечением илеокавального сегмента или двусторонний ТГВ, а также наличие хотя бы одного признака дисфункции правого желудочка (ПЖ) или повреждения миокарда [12, 14—18]. К критериям дисфункции ПЖ или повреждения миокарда относили наличие дилатации ПЖ или легочной артериальной гипертонии по данным эхокардиографического исследования, а также патологическое повышение в крови концентрации хотя бы одного из следующих биомаркеров: мозгового натрийуретического пептида, N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида или кардиоспецифичного тропонина T или I.

Критерии исключения: 1) показания к имплантации ФНПВ, обусловленные наличием временных или постоянных противопоказаний к применению антикоагулянтов, или в связи с развитием рецидива тромбоэмболии, несмотря на применение соответствующей антикоагулянтной терапии; 2) ранее установленный ФНПВ; 3) невозможность имплантации ФНПВ из-за развития тромбоза нижней полой вены; 4) применение антикоагулянтов в полной дозе более чем за 72 ч до рандомизации. Больные также не включались в исследование, если в течение предшествующих 3 мес у них выполнялась хирургическая операция, не связанная с вмешательством на сердце, или операция по поводу рака в течение предшествующих 10 дней. Другими критериями исключения были аллергические реакции в анамнезе на применение контрастных веществ, содержащих йод; повышение концентрации креатинина в крови более 180,34 ммоль/л, предполагаемая продолжительность жизни менее 6 мес или беременность. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Больных распределяли в группу имплантации ФНПВ (группа ФНПВ) и группу контроля с использованиям централизованной интерактивной голосовой системы, которая была доступна в течение 24 ч. Рандомизацию выполняли с использованием перемещенных блоков (по 4—6 блоков) со стратификацией с учетом исследовательского центра и клиренса креатинина у больного (клиренс креатинина рассчитывали с помощью формулы Кокрофта—Гаулта и разделяли больных в зависимости от клиренса креатинина 30 мл/мин и менее или более такого уровня).

В обеих группах больные принимали полную дозу антикоагулянтов в соответствии с клиническими рекомендациями в течение не менее 6 мес. Решение о продолжении антикоагулянтной терапии после этого периода принималось по усмотрению исследователя. Несмотря на то что тип антикоагулянтной терапии выбирал сам исследователь (т.е. введение любого антикоагулянта с последующим как можно более ранним переходом на прием антагониста витамина К — АВК), исследователям настойчиво рекомендовали применение нефракционированного гепарина в качестве вводимого антикоагулянта у больных с клиренсом креатинина 30 мл/мин и менее, а также, при по возможности, использование низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение 6 мес считалось более предпочтительным при наличии рака.

Больным, распределенным в группу ФНПВ, в течение 72 ч имплантировали удаляемый ФНПВ (ALN filter, ALN Implants Chirurgicaux). В случае применения тромболитической терапии при лечении ЭЛА, которая была критерием включения в исследование, имплантация ФНПВ откладывалось на 36 ч после завершения такой терапии. Имплантированные ФНПВ должны были быть удалены через 3 мес. Во всех исследовательских центрах ФНПВ имплантировали и удаляли опытные специалисты по сосудистым и интервенционным вмешательствам в соответствии со стандартным протоколом и на основании документации, предоставленной производителем фильтров. У всех больных до и после имплантации ФНПВ выполнялись каваграфия и стандартное рентгенологическое исследование области живота через 24 и 48 ч после имплантации ФНПВ. До удаления фильтра выполняли ультразвуковое исследование вен или венографию для выявления возможного тромбоза фильтра. После удаления фильтра во всех случаях выполнялась каваграфия. Больные должны были посещать исследовательский центр через 3 и 6 мес после рандомизации, а также их инструктировали о необходимости незамедлительно сообщать в исследовательский центр о развитии любых клинических проявлений, которые могли указывать на развитие ВТЭ или кровотечения в период между запланированными посещениями исследовательского центра.

Основной комбинированный показатель эффективности — частота развития смертельной ЭЛА или несмертельной ЭЛА с клиническими проявлениями в течение 3 мес после рандомизации. Дополнительные показатели эффективности: частота развития смертельной ЭЛА или несмертельной ЭЛА с клиническими проявлениями в течение 6 мес после рандомизации, а также частота впервые развившегося или повторного ТГВ в течение 3 и 6 мес после рандомизации. Показатели безопасности: частота развития тяжелых кровотечений и общая смертность в течение 3 и 6 мес. Осложнения, связанные с имплантированным ФНПВ, которые включали тромбоз фильтра, его миграцию, поворот, пенетрацию стенки нижней полой вены, гематому в месте сосудистого доступа и инфекции, оценивали в период между установкой ФНПВ и его удалением. Неблагоприятные исходы оценивали с помощью заранее принятых критериев. Все неблагоприятные исходы, включенные в показатели эффективности и безопасности, рассматривались членами центрального комитета по подтверждению клинических диагнозов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы вмешательства.

Предположение о том, что частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель эффективности, в группе контроля будет достигать 8%, основывали на данных о частоте развития повторной смертельной ЭЛА и смертности от повторных ВТЭ, которые были получены ранее в ходе выполнения клинических исследований [6, 19, 20], а также с учетом наиболее высокого риска развития повторной ЭЛА у больных, включенных в исследование. Неопубликованные результаты анализа в подгруппах больных, включенных в ранее выполненное исследование [11], свидетельствовали о снижении на 82% риска развития повторной ЭЛА у больных с высоким риском ее развития при имплантации постоянного ФНПВ в сочетании с применением антикоагулянтов по сравнению с изолированным использованием антикоагулянтов. Таким образом, авторы считали, что оновной показатель в группе ФНПВ по сравнению с группой контроля снизится на 75%. На основании таких допущений было рассчитано, что для обеспечения 80% статистической мощности исследования для установления различия между группами в каждую группу следовало включить по 200 больных. Статистические критерии были двусторонними, и статистически значимыми считали различия при p<0,05. Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что у всех больных была применена исследуемая тактика, т. е. в такой анализ включали всех рандомизированных больных. При невозможности получить информацию о том, развился ли у больного неблагоприятный клинический исход, включенный в показатель эффективности, данные о таком исходе считали пропущенными. При анализе всех исходов иcпользовали двустороний критерий Фишера при уровне статистической значимости 5% и указывали полученные значения p. Кроме того, указывали как абсолютные различия между группами, ОР и 95% ДИ (с аппроксимацией к нормальному распределению). Выполняли также дополнительный анализ эффектвности с учетом сравнений только данных о больных группы ФНПВ, у которых действительно был имплантирован ФНПВ. Для учета больных с неполными («цензурированными») данными о развитии неблагопритяных клинических исходов выполняли анализ продолжительности периода до развития исходов с помощью метода Каплана—Мейера, а для сравнения между группами использовали лог-ранговый критерий. В ходе выполнения такого анализа рассчитывали отношение риска и 95% Д.И. Кроме того, рассчитывали продолжительность периода, в течение которого медународное нормализованное отношение находилось в терапевтическом диапазоне, не учитывая результаты его измерения в период начальной парентеральной антикоагулянтной терапии и в период коррекции дозы антикоагулянта в связи с запланированным временным прекращением терапии.

Промежуточный анализ предполагалось выполнять после включения в исследование первых 200 больных для проверки необходимости досрочного прекращения исследования в связи с отсутствием результата или рано проявившейся эффективностью, которую устанавливали при достижении статистически значимых различий между группами при достижении порогового уровня α=0,001 для двустороннего критерия. Как и предполагалось, решение о продолжении исследования основывалось на результатах такого анализа. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS (SAS Institute), версия 9.3.

В период между августом 2006 г. и июлем 2012 г. в 17 исследовательских центрах Франции в исследование были включены 399 больных: в группе ФНПВ и группе контроля 200 и 199 больных соотвественно. В группе ФНПВ у 2 больных не удалось подтвердить диагноз ЭЛА с помощью объективных данных. Контакт с одним из таких больных был потерян и данные об этом больном не были включены в анализ. Второй больной продолжал наблюдаться в соответствии с протоколом исследования, и данные об этом больном были включены в анализ, выполненный исходя из допущения, что у всех больных была применена исследуемая тактика лечения. Группы больных существенно не раличались по исходным характеристикам, а также по характеристике ЭЛА, которая была критерием включения, и антитромботической терапии, применяемой в ходе выполнения исследования, за исключением более высокой частоты развития хронической дыхательной недостаточности в группе ФНПВ.

Попытки имплантации ФНПВ в группе ФНПВ были предприняты у 195 (97,5%) из 200 больных; имплантация ФНПВ у 193 (99%) таких больных была успешной. Средняя продолжительность периода между рандомизацией и попыткой имплантации ФНПВ достигала 1,5±0,6 дня. Попытка удаления ФНПВ была предпринята у 164 (91,1%) из 180 больных, которым был имплантирован ФНПВ и которые посетили исследовательский центр через 3 мес после рандомизцции. Такая попытка была успешной у 153 (93,3%) из 164 больных. Из 199 больных, включенных в группу контроля, у 6 после рандомизации был имплантирован ФНПВ: в 4 случаях в связи с необходимостью прекращения применения антикоагулянтов перед предполагаемым инвазинвым вмешательством или хирургической операцией (ФНПВ у таких больных имплантировали через 10, 19, 39 и 116 дней после рандомизации), а у 2 больных ФНПВ был имплантирован в связи с развитием кровотечений (имплантация в таких случаях была выполнена через 8 и 17 дней после рандомизации).

В течение 3 мес после рандомизации рецидив ЭЛА в группе ФНПВ развился у 6 больных (т.е. у 3% при 95% ДИ от 1,1 до 6,5%), а в группе контроля — у 3 (т.е. у 1,5% при 95% ДИ от 0,3 до 4,3%; ОР=2 при 95% ДИ от 0,51 до 7,89; p=0,50). Различие по АР между группами достигало 1,5% (при 95% ДИ от –1,4 до 4,4%). Все эпизоды повторной ЭЛА в группе ФНПВ и 2 из 3 эпизодов такой ЭЛА в группе контроля были смертельными. Сходные результаты получены при выполнении анализа, в который были включены только данные о больных группы ФНПВ, которым действительно был имплантирован ФНПВ. Один дополнительный эпизод рецидива ЭЛА в каждой группе развился в период между 3 и 6 мес после рандомизции. Такие данные были подтверждены в ходе выполнения анализа продолжительности периода до развития неблагопритяного клинического исхода.

Не было отмечено статистически значимых различий между группами по частоте развития ТГВ, тяжелых кровотечений и общей смертности в течение 3 и 6 мес после рандомизации. Основной причиной смерти в обеих группах был рак. Из 193 больных, которым был имплантирован ФНПВ, частота развития гематомы в области сусудистого доступа, тромбоза ФНПВ и неудачной попытки удаления ФНПВ вследствие механических причин достигала 2,6, 1,6 и 5,7% соответственно. У одного больного в период имплантации ФНПВ отмечалась остановка кровообращения.

Имплантация удаляемого ФНПВ в сочетании с применением антикоагулянтов по сравнению с изолированным использованием антикоагулянтов у больных, госпитализированных по поводу тяжелой острой ЭЛА, не приводит к снижению риска развития рецидива ЭЛА с клиническими проявлениями в течение 3 мес после вмешательства. Эти данные не подтверждают обоснованность применения ФНПВ такого типа у больных, которые могут получать терапию антикоагулянтами.

Доступность удаляемых ФНПВ, вероятно, обусловила увеличение частоты имплантации у больных с острыми ВТЭ фильтров такого типа, включая их использование в дополнение к антикоагулянтной терапии, применяемой в полной дозе у больных с ЭЛА, большим числом тромбов, низкими резервными возможностями сердца и легких, а также предполагаемым высоким риском развития рецидива ЭЛА [1—5]. В нескольких клинических рекомендациях указывается на обоснованность такой тактики [8—10]. Тем не менее результаты данного исследования не подтверждают эффективность указанной тактики. В ходе выполнения исследования были получены данные о том, что по сравнению с изолированным применением антикоагулянтов имплантация удаляемого ФНПВ на 3 мес в дополнение к антикоагулянтной терапии не имеет преимуществ по влиянию на частоту развития рецидива ЭЛА и общую смертность больных, госпитализированных по поводу ЭЛА с клиническими проявлениями.

Результаты ранее выполненного РКИ, в котором изучались эффекты имплантации постоянных ФНПВ в дополнение к антикоагулянтной терапии по сравнению с изолированным применением антикоагулянтов у больных с проксимальным ТГВ, позволяли предположить эффективность имплантации таких фильтров для снижения риска развития рецидива ЭЛА с клиническими проявлениями в отдаленные сроки наблюдения [11, 12]. Однако в ходе выполнения этого исследования частота развития повторных ЭЛА с клиническими проявлениями статистически значимо не снижалась в группе ФНПВ в течение первых 90 дней после рандомизации, когда у всех больных применялась антикоагулянтная терапия [11]. Риск развития рецидива ЭЛА в течение 8 лет наблюдения был ниже в группе ФНПВ, но более 50% больных в ходе выполнения исследования прекращали прием антикоагулянтов, что могло, по крайней мере, отчасти, обусловливать явные преимущества имплантации НФПВ, так как большая часть повторных неблагоприятных исходов в группе контроля развивались после прекращения приема антикоагулянтов [12]. Результаты позднее выполненного (хотя и менее крупного) исследования свидетельствовали о том, что имплантация постоянного ФНПВ в дополнение к применению фондапаринукса не приводит к снижению частоты развития рецидива ЭЛА в течение 3 мес наблюдения по сравнению с изолированным применением фондапаринукса у больных раком с острыми ВТЭ [21]. Полученные в ходе выполнения исследования результаты подтверждают ранее полученные данные о том, что имплантация ФНПВ не приводит к снижению общей смертности [11, 12]. Кроме того, в целом была отмечена низкая частота развития рецидива ТГВ. Такие результаты соответствуют требованиям протокола исследования о необходимости систематического удаления фильтра через 3 мес после его имплантации, а также известным данным о том, что рецидив ВТЭ у больных с ЭЛА чаще обусловлен развитием повторной ЭЛА, а не ТГВ [6, 7].

Несмотря на то что в соответствии с критериями включения в исследование старались включать больных с высоким риском рецидива ЭЛА, реальная частота развития рецидива ЭЛА в группе контроля в течение 3 мес составляла лишь 1,5% (при 95% ДИ от 0,31 до 4,34%), т.е. была намного меньше предполагаемой частоты 8%. Следует отметить, что предположение о такой частоте основывалось в основном на результатах давно выполненных когортных исследований, в ходе которых применение антикоагулянтной терапии, вероятно, было неоптимальным по сравнению с современной практикой и терапией, применявшейся в данном исследовании, особенно у больных раком. Результаты недавно выполненных клинических исследований по оценке эффективности применения новых пероральных антикоагулянтов, частота рецидива ЭЛА у больных, применявших стандартную антикоагулянтную терапию, была намного меньше (от 1 до 2% при наблюдении в течение 12 мес), что примерно совпадало с данными, полученными в настоящем исследовании [22—24]. Более того, частота рецидива ВТЭ (включая рецидив ТГВ), отмечаемая в ходе выполнения таких исследований, оставалась низкой (от 1,8 до 2,6%) даже с учетом больных только с ЭЛА [22—24], а также подгруппы больных старше 75 лет или больных с ЭЛА, у которых имеется средний риск развития неблагоприятного исхода, или у больных с активными формами рака [22, 25]. Следовательно, по мнению авторов исследования, низкая частота развития неблагоприятных исходов в группе контроля в ходе выполнения данного исследования совпадает с реальной практикой лечения, что указывает на очень высокую эффективность современной терапии с использованием полной дозы антикоагулянтов, причем даже в подгруппе больных, у которых ранее считался высоким риск развития рецидива. Это обусловливает отсутствие необходимости в использовании дополнительных вмешательств, включая имплантацию ФНПВ. Включение в исследование больных с высоким риском развития рецидива ЭЛА означало и наличие у них высокого риска развития кровотечения, который достигал 5% в течение 3 мес, так как факторы риска развития повторных ВТЭ и кровотечений во многом совпадают (например, пожилой возраст или наличие рака).

В ходе выполнения данного исследования использовалась модель с одним фильтром с целью обеспечения однородности выбора фильтра ALN, учитывая его широкую распространенность во Франции, а также большой опыт имплантации такой модели на срок более 1 мес [26, 27]. Частота успешной имплантации ФНПВ и его удаления, которая достигала 99 и 92,2% соответственно, была сопоставима с таковой в ранее выполненных исследованиях при использовании фильтра данного типа [26—31] или других типов [32]. Авторы исследования предполагают, что отрицательные результаты исследования отражают, прежде всего, низкую частоту развития неблагоприятных клинических исходов при изолированном применении эффективной антикоагулянтной терапии, а не отсутствие эффекта имплантации ФНПВ. Причем, поскольку отсутствуют данные о различиях по эффективности при использовании удаляемых фильтров разных моделей, поэтому, по-видимому, полученные результаты могут распространяться и на имплантацию удаляемых фильтров других моделей. Следует также отметить, что частота развития осложнений, связанных с имплантацией фильтра, которая была отмечена в ходе выполнения данного исследования, в целом соответствует частоте развития таких осложнений при имплантации фильтров ALN или фильтров других типов [9, 26, 33].

Авторы отмечают несколько возможных недостатков данного исследования. К таким недостаткам они относят ограничения, которые определяются открытым характером исследования. Эти недостатки авторы пытались уменьшить с помощью использования слепого метода при рандомизации и централизованного подтверждения неблагоприятных исходов членами комитета по подтверждению клинических диагнозов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы вмешательства. Следует также отметить, что невозможность установить преимущества имплантации ФНПВ могла быть обусловлена недостаточно большой выборкой. Действительно широкий диапазон 95% ДИ для ОР при сравнении двух групп по основному показателю, который составлял от 0,51 до 7,89, отражает низкую статистическую мощность исследования. Однако, учитывая тенденцию к более благоприятным результатам лечения в группе контроля, авторы считают вероятным, что даже в случае выявления преимуществ имплантации ФНПВ в ходе выполнения более крупных исследований такие преимущества были бы очень небольшими. Кроме того, установленная нижняя граница 95% ДИ для различий по АР, которая составляла –1,4% и отражала преимущества имплантации ФНПВ у отдельных больных, позволяет считать такие преимущества клинически незначимыми. Действительно, такие небольшие различия меньше, чем те, которые соответствуют границам ДИ, используемым в настоящее время в ходе выполнения РКИ для подтверждения гипотезы о том, что одно вмешательство не менее эффективно по сравнению с другим, и в связи с этим они могут считаться клинически незначимыми [19, 22, 23]. В исследование не включали больных, имевших противопоказания к применению антикоагулянтов, а также больных, у которых рецидив ВТЭ развивался, несмотря на соответствующую антикоагулянтную терапию. Однако, поскольку у таких больных имплантация ФНПВ представляется практически единственной тактикой лечения, их включение в РКИ может считаться неэтичным. Наконец, полученные в ходе выполнения исследования результаты не исключают возможные преимущества имплантации ФНПВ в дополнение к антикоагулянтной терапии в подгруппах больных с ВТЭ и другими определенными характеристиками, например, у больных с ЭЛА, которая обусловливает нестабильность гемодинамики, о чем позволяют предположить недавно полученные данные [34—36].

Таким образом, результаты исследования PREPIC2 свидетельствуют о том, что у больных, госпитализированных с тяжелой ЭЛА, имплантация ФНПВ в дополнение к антикоагулянтной терапии в сочетании с изолированным применением антикоагулянтной терапии не приводит к снижению риска развития рецидива ЭЛА с клиническими проявлениями в течение 3 мес наблюдения. Такие данные не подтверждают обоснованность имплантации фильтров этого типа в нижнюю полую вену у больных, которые могут применять антикоагулянты.