АСК — ацетилсалициловая кислота

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ОКС — острый коронарный синдром

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

TIMI — Thrombolysis in Myocardial Infarction

В целом во всех странах мира инфаркт миокарда (ИМ) остается важной проблемой [1]. Так, ИМ в анамнезе имеется примерно у 8 млн жителей США [2]. У больных, перенесших ИМ, повышен риск развития осложнений, связанных с ишемией [3—5]; это стало основанием для предположения о том, что в данной группе больных возможно получить наибольшие преимущества при использовании тактики интенсивных режимов вторичной профилактики.

Известно, что ключевым компонентом механизма развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ишемической природы становится повышенная агрегация тромбоцитов [6]. Получены данные, подтверждающие эффективность приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) для снижения риска развития осложнений, связанных с ишемией, как у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), так и с целью вторичной профилактики у больных, перенесших ИМ [7]. Кроме того, добавление антагонистов тромбоцитарных рецепторов P2Y12 у таких больных в течение первого года после развития ОКС приводило к дополнительному снижению риска возникновения осложнений, связанных с ишемией [8—11]. В то же время роль длительного применения антагонистов рецепторов P2Y12 с целью вторичной профилактики после перенесенного ИМ оставалась неустановленной. В соответствии с современными клиническими рекомендациями, принятыми в США и Европе, считается обоснованным прием антагонистов рецепторов P2Y12 в течение 1 года после ИМ [12—15].

Тикагрелор представляет собой мощный обратимый прямой антагонист рецепторов P2Y12 [16]. По сравнению с добавлением АСК по 75 мг 1 раз в сутки добавление тикагрелора по 90 мг 2 раза в сутки к аспирину в течение 1 года после развития ОКС приводило к снижению частоты возникновения тяжелых осложнений ССЗ, включая смерть от осложнений ССЗ, [11]. На основании таких данных было разработано исследование PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin — Thrombolysis in Myocardial Infarction 54).

Проверить гипотезу о том, что длительная терапия тикагрелором в дополнение к применению низкой дозы АСК приведет к снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) и ранее перенесенным И.М. Кроме того, в ходе выполнения исследования предполагалось сравнить эффективность применения двух доз тикагрелора: по 90 мг 2 раза в сутки (применение этой дозы изучалось ранее у больных с ОКС [11]), а также по 60 мг 2 раза в сутки (эта доза была выбрана для обеспечения несколько менее выраженного, но все равно устойчивого подавления функции тромбоцитов).

Международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 33 мес (межквартильный диапазон от 28 до 37 мес); общий объем наблюдения 56 004 человеко-лет.

В исследование включали больных не моложе 50 лет, у которых в анамнезе имелось указание на перенесенный 1—3 года назад спонтанный ИМ, при наличии хотя бы одного из таких дополнительных факторов риска, как возраст 65 лет или старше; наличие сахарного диабета, при котором требовалась терапия; ранее перенесенный второй спонтанный ИМ; поражение многих коронарных артерий или наличие хронической дисфункции почек, которую диагностировали, если рассчитанный клиренс креатинина составлял менее 60 мл/мин. Критерии исключения: предполагаемое в ходе выполнения исследования применение антагонистов рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии; кровотечение или наличие в анамнезе перенесенного инсульта или внутричерепного кровоизлияния; опухоль центральной нервной системы или патологические изменения внутричерепных сосудов; перенесенное в течение предшествующих 6 мес желудочно-кишечное кровотечение и выполненная в течение предшествующих 30 дней хирургическая операция с большим объемом вмешательства. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Больных рандомизированно в соотношении 1:1:1 в каждом исследовательском центре распределяли в группу приема тикагрелора по 90 мг 2 раза в сутки (группа тикагрелора 90 мг), группу приема тикагрелора по 60 мг 2 раза в сутки (группа тикагрелора 60 мг) и группу плацебо. Рандомизированное распределение больных в группы лечения выполнялось с применением двойного слепого метода и централизованной компьютеризированной рандомизационной системы с доступом в нее с помощью телефона или через Интернет. Модифицированный протокол использования исследуемых препаратов (с применением слепого метода или двойного слепого двойного плацебо-контролируемого протокола для приема тикагрелора или клопидогрела) допускался, если у больных имелись определенные показания к назначению антагониста рецепторов P2Y12. Больным, у которых планировали выполнение больших плановых хирургических операций, не связанных с вмешательством на сердце, рекомендовали прекращать прием исследуемых препаратов за 5 дней до выполнения вмешательства и возобновлять, как только, по мнению врача, это становилось возможно. Все больные принимали АСК по 75—150 мг/сут.

Основной показатель эффективности: комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта. Дополнительные показатели: смертность от осложнений ССЗ и общая смертность. Заранее определенные показатели эффективности, оцениваемые в ходе выполнения поискового анализа: комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС, частоты развития ИМ или инсульта; отдельные компоненты такого комбинированного показателя; дополнительные показатели частоты выполнения экстренной реваскуляризации, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и преходящего нарушения мозгового кровообращения.

Основной показатель безопасности: частота развития тяжелого кровотечения по классификации TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). Другие показатели безопасности включали частоту развития внутричерепного кровоизлияния и смертельного кровотечения.

Все неблагоприятные клинические исходы, включенные в показатели эффективности, а также все случаи кровотечения рассматривались членами центрального комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы вмешательства.

Было рассчитано, что при достижении в целом 1360 неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, статистическая мощность исследования для установления СОР на 20% при использовании тикагрелора по 90 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо статистическая мощность исследования будет достигать примерно 90%, а для установления СОР на 19% при использовании тикагрелора по 60 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо — около 83%. Анализ основного показателя проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение; причем в ходе такого анализа оценивали эффективность применения каждой дозы тикагрелора по сравнению с плацебо и учитывали продолжительность периода между рандомизацией и развитием первого любого неблагоприятного исхода, включенного в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта.

Анализ дополнительных показателей выполняли с использованием иерархического подхода, при котором вначале оценивали смертность от осложнений ССЗ, затем общую смертность, а также дополнительные показатели, указанные ранее с помощью поискового анализа. Кроме того, выполняли заранее определенный поисковый анализ для сравнения эффектов применения двух доз тикагрелора в целом по сравнению с плацебо.

В анализ безопасности включали данные обо всех рандомизированных больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. В ходе выполнения такого анализа учитывали все неблагоприятные исходы, развившиеся в течение 7 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

С целью учета общей ошибки I типа уровень альфа оценивали раздельно для сравнения эффектов приема каждой из доз тикагрелора по сравнению с плацебо (с использованием коэффициента корреляции 0,5 между статистическими критериями), а для учета результатов промежуточного анализа эффективности, который выполнялся членами независимого комитета по наблюдению за данными и безопасностью, применяли метод Хайбиттла—Пето, что позволило установить уровень статистической значимости 0,026, указывавший на статистическую значимость окончательного анализа. Вероятность развития неблагоприятных исходов рассчитывали с помощью метода Каплана—Мейера по кумулятивной частоте развития таких исходов в течение 36 мес. Отношения рисков и 95% ДИ рассчитывали с помощью пропорциональной модели Кокса, а все представленные значения p были двусторонними.

В целом в период с октября 2010 г. по май 2013 г. в исследование были включены 21 162 больных. Медиана продолжительности периода между развитием ИМ, который был критерием включения, достигала 1,7 года (межквартильный диапазон от 1,2 до 2,3 года). Причем у 53,6% больных такой ИМ сопровождался подъемом сегмента ST. В целом у 83% больных в анамнезе было указание на выполненное чрескожное вмешательство на коронарных артериях, а у 59,4% отмечалось поражение многих коронарных артерий. Почти все больные (99,9%) принимали АСК, который в 97,3% случаев назначался в дозе от 75 до 100 мг.

В целом 20 942 (99%) больных приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Доля больных, которые стойко прекратили прием исследуемого препарата в ходе выполнения исследования, в группе тикагрелора 90 мг, группе тикагрелора 60 мг и группе плацебо достигала 32, 28,7 и 21,4% соответственно (p<0,001 для различий между применением каждой дозы тикагрелора и плацебо). Причиной досрочного прекращения приема исследуемого препарата в обеих группах тикагрелора в большинстве случаев было развитие побочных эффектов. Медиана продолжительности наблюдения достигала 33 мес (межквартильный диапазон от 28 до 37 мес), а общий объем наблюдения — 56 004 человеко-года. В ходе выполнения исследования частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, оценивалась в течение 99,2% общего объема наблюдения, оцениваемого в человеко-годах.

Применение обеих доз тикагрелора по сравнению с плацебо приводило к статистически значимому снижению основного комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта. По данным анализа, выполненного с помощью метода Каплана—Мейера, частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в группе тикагрелора 90 мг, группе тикагрелора 60 мг и группе плацебо достигала 7,85, 7,77 и 9,04% соответственно (отношение риска для сравнения группы тикагрелора 90 мг с группой плацебо составляло 0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,96; p=0,008, а для сравнения группы тикагрелора 60 мг и группы плацебо — 0,84 при 95% ДИ от 0,74 до 0,95; p=0,004). Кроме того, прием тикагрелора по сравнению с плацебо сопровождался лишь тенденцией к снижению смертности от осложнений ССЗ. Таким образом, в соответствии с заранее определенным иерархическим подходом к оценке частоты развития неблагоприятных исходов, анализ частоты развития всех других показателей эффективности считался поисковым.

В ходе выполнения поискового анализа были установлены статистически значимое снижение частоты развития ИМ в группе тикагрелора 90 мг по сравнению с таковой в группе плацебо, а также статистически значимое снижение частоты развития инсульта в группе тикагрелора 60 мг по сравнению с аналогичным показателем в группе плацебо. Применение каждой из доз тикагрелора приводило к статистически значимому снижению комбинированного показателя смертности от ИБС, частоты развития ИМ или инсульта. Общая смертность статистически значимо не различалась между каждой из групп тикагрелора и группой плацебо. Не было выявлено и статистически значимых различий между группами по частоте выполнения неотложной реваскуляризации, а также госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и преходящего нарушения мозгового кровообращения. Следует отметить, что каждый из таких неблагоприятных исходов развивался менее чем у 1,2% больных. Было рассчитано, что на каждые 10 000 больных, которые начали лечение (т.е. больные, данные о которых были включены в анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные принимали назначенное лечение), использование тикагрелора в течение 1 года по 90 мг 2 раза в сутки и тикагрелора по 60 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо приведет к предотвращению соответственно 40 и 42 неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель.

Не было отмечено явной гетерогенности эффектов приема тикагрелора в каждой из доз по влиянию на частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, ни в одной из больших подгрупп больных с определенными характеристиками. Такие характеристики включали пол; возраст; расовую принадлежность; массу тела; тип ИМ, который был критерием включения в исследование; продолжительность периода между развитием такого ИМ и рандомизацией; наличие в анамнезе указаний на выполненное чрескожное вмешательство на коронарных артериях; наличие или отсутствие сахарного диабета, поражения многих коронарных артерий, хронической болезни почек; дозу принимаемого АСК, а также географический регион.

Частота развития такого исхода, как тяжелое кровотечение по классификации TIMI, который был включен в основной показатель безопасности, в обеих группах тикагрелора была выше, чем в группе плацебо. Результаты анализа, выполненного с помощью метода Каплана—Мейера, в группе тикагрелора 90 мг, группе тикагрелора 60 мг и группе плацебо в течение 3 лет наблюдения достигала 2,6, 2,3 и 1,06% соответственно (отношение риска для сравнения группы тикагрелора 90 мг с группой плацебо составляло 2,69 при 95% ДИ от 1,96 до 3,70; p<0,001, а для сравнения группы тикагрелора 60 мг и группы плацебо — 2,32 при 95% ДИ от 1,68 до 3,21; p<0,001) в отсутствие явной гетерогенности в больших подгруппах больных с разными характеристиками.

Частота развития слабовыраженных кровотечений по классификации TIMI, а также кровотечений, при которых требовалось переливание крови, и кровотечений, приводящих к стойкому прекращению приема исследуемого препарата, также была статистически значимо выше в группах тикагрелора по сравнению с группой плацебо. Однако частота развития смертельных кровотечений или несмертельных внутричерепных кровоизлияний статистически значимо не различалась между каждой из групп тикагрелора и группой плацебо. Было рассчитано, что на каждые 10 000 больных, которые начали лечение (т.е. больные, данные о которых были включены в анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные принимали назначенное лечение), в течение 1 года использование тикагрелора по 90 мг 2 раза в сутки и тикагрелора по 60 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо приведет к развитию соответственно 41 и 31 тяжелому кровотечению по классификации TIMI.

Одышка развивалась статистически значимо чаще при использовании обеих исследуемых доз тикагрелора по сравнению с плацебо: в течение 3 лет после рандомизации частота развития одышки в группе тикагрелора 90 мг, группе тикагрелора 60 мг и группе плацебо достигала 18,93, 15,84 и 6,38% соответственно (p<0,01 для сравнения эффектов каждой дозы тикагрелора с плацебо). В большинстве случаев развившаяся при использовании тикагрелора одышка была слабовыраженной или умеренной (в 58,1 и 36,9% случаев развития такой одышки соответственно). Частота развития одышки, которая становилась причиной стойкого прекращения приема исследуемого препарата, в группе тикагрелора 90 мг, группе тикагрелора 60 мг и группе плацебо достигала 6,5, 4,55 и 0,79% соответственно (p<0,001 для сравнения эффектов каждой дозы тикагрелора с плацебо). Не было отмечено существенных различий между каждой из групп тикагрелора и по частоте ухудшения функции почек или развития брадиаритмий, но частота развития подагры была выше при приеме тикагрелора по сравнению с плацебо.

У больных, которые перенесли ИМ более года назад, прием тикагрелора приводит к статистически значимому снижению риска смерти от осложнений ССЗ, развития ИМ или инсульта, но сопровождается увеличением риска развития тяжелых кровотечений.

события и комментарии