Эффективность создания артериовенозного анастомоза в крупных сосудах для лечения больных с недостаточно эффективно леченной артериальной гипертонией: результаты открытого рандомизированного контролируемого исследования ROX CONTROL HTN

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2014;(4): 23-29

Просмотров : 64

Загрузок :

Как цитировать

Эффективность создания артериовенозного анастомоза в крупных сосудах для лечения больных с недостаточно эффективно леченной артериальной гипертонией: результаты открытого рандомизированного контролируемого исследования ROX CONTROL HTN. Доказательная кардиология (электронная версия). 2014;(4):23-29.

АВА — артериовенозный анастомоз

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДП — денервация почек

МОС — минутный объем сердца

рСКФ — рассчитанная скорость клубочковой фильтрации

САД — систолическое артериальное давление

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

УЛАГ — устойчивая к лечению артериальная гипертония

Предпосылки к проведению исследования

В целом в мире артериальная гипертония (АГ) остается основной причиной развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти, а также связана с развитием ишемической болезни сердца [1], инсульта [2], хронической болезни почек [3] и сердечной недостаточности [4]. В условиях реальной клинической практики только у 48% больных с леченой АГ достигается оптимальный уровень артериального давления (АД), но в большинстве случаев они не соблюдают предписанный режим терапии в течение длительного периода [5—7], что обусловливает сохранение у таких больных высокого риска развития осложнений ССЗ [8—10]. Недостаточная эффективность применения нескольких антигипертензивных препаратов для снижения АД может быть обусловлена отсутствием ответной реакции, что определяется физиологическими факторами.

Даже небольшое повышение АД может быть клинически значимым: повышение систолического артериального давления (САД) на каждые 2 мм рт.ст. сопровождается увеличением на 2% риска смерти от осложнений ишемической болезни сердца и увеличением риска развития инсульта на 10% [11]. Следовательно, необходимы новые приемлемые и эффективные тактики лечения больных А.Г. Применение безопасных и эффективных устройств, позволяющих быстро и существенно снизить АД, может удовлетворить потребности клинической практики лечения больных с устойчивой к лечению артериальной гипертонии (УЛАГ) и больных, которые не могут или не хотят до конца жизни соблюдать предписанный режим антигипертензивной терапии.

Известно, что гипертрофия стенки артерий, возникающая в результате длительной АГ, сопровождается снижением их податливости. Аорта и подвздошные артерии служат для доставки крови, но эластичность таких сосудов обеспечивает также защиту органов-мишеней от повреждений, обусловленных действием высокой энергии пульсовой волны, которая генерируется сердцем во время сердечного цикла. Растяжимость аорты и крупных сосудов обусловливает уменьшение посленагрузки на сердце и работы миокарда. Увеличение жесткости аорты сопровождается увеличением вариабельности АД и пульсового давления, а также повреждением органов-мишеней [12]. Имеется независимая связь между повышенной жесткостью аорты и частотой развития осложнений ССЗ, а также смертностью [13—18].

Применение нового устройства для создания артериовенозного анастомоза (АВА) ROX (ROX Medical, Сан Клементе, штат калифорния, США) приводит к немедленному, существенному и стойкому снижению АД за счет добавления венозного сегмента, который обеспечивает шунтирование крови из крупной артерии с целью использования естественных механических факторов [19—21].

Цель исследования

Проверить гипотезу об эффективности и безопасности создания АВА в крупных сосудах для снижения АД у больных с УЛАГ.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное открытое проспективное исследование; продолжительность наблюдения 6 мес.

Больные

В исследование включали больных 18—80 лет с САД 140 мм рт.ст. или более, по данным измерения в исследовательском центре, и средним САД 135 мм рт.ст. или более и диастолического артериального давления (ДАД) 85 мм рт.ст. или более в дневное время, по данным амбулаторного мониторирования АД, несмотря на прием 3 антигипертензивных препаратов или более, относящихся к разным классам, включая диуретик, в отсутствие изменения дозы таких препаратов в течение не менее 2 нед. Критерии исключения: вторичный характер АГ за исключением АГ, связанной с обструктивным апноэ во время сна; выполнение денервации почек (ДП) в течение предшествующих 6 мес; рассчитанная скорость клубочковой фильтрации — рСКФ (с помощью формулы Modification of Diet in Renal Disease — MDRD) менее 30 мл/мин на 1,73 кг/м2; сахарный диабет 1-го типа; недавно установленный диагноз заболевания сердца с нестабильным течением, при котором требовалось вмешательство; наличие в анамнезе сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, ангиопластики коронарных артерий и коронарного шунтирования в течение предшествующих 6 мес; недавно диагностированное тяжелое сосудисто-мозговое заболевание или перенесенный инсульт в течение предшествующего года, а также наличие тяжелого заболевания периферических артерий или вен. Больные, которые были рандомизированно распределены в группу вмешательства, при выявлении легочной артериальной гипертонии (среднее давление в легочной артерии более 25 мм рт.ст.) и/или повышенного давления заклинивания легочных капилляров (более 15 мм рт.ст.) в момент имплантации устройства для создания АВА, также исключались из исследования. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

Больных рандомизированно в соотношении 1:1 распределяли в группу создания АВА в крупных сосудах с помощью имплантации устройства ROX Coupler plus (группа вмешательства) и группу продолжения лекарственной терапии (группа контроля). Рандомизацию выполняли с помощью компьютерной программы, доступ к которой осуществлялся с помощью электронной почты. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра и ранее выполненной ДП.

Имплантацию устройства для создания АВА выполняли в стандартной рентгеноперационной с использованием рентгеноскопического контроля. С помощью модифицированной методики Селдингера в левую или правую общую бедренную артерию вводили короткий проводник размером 4 °F. Венозный проводник 11 °F вводили в ипсилатаральную общую бедренную вену примерно на 2 см выше места введения проводника в бедренную артерию. Устройство для создания анастомоза устанавливали в дистальных участках наружной подвздошной вены и артерии, которые располагались выше уровня головки бедренной кости и седалищной ости. Через артериальный проводник вводили проволочный проводник (ROX Medical), с помощью которого отмечали предполагаемое место имплантации устройства. После этого заранее искривленная удаляемая игла 21-го калибра для микропункции продвигалась через венозный проводник к отмеченному участку. Игла продвигалась за пределы проводника и через прилегающие стенки вены и артерии. Прямой проволочный проводник диаметром 4,572 мм из нитинола​*​ с гибким концом продвигался через иглу, пересекающую стенки вены и артерии, и вводился в общую подвздошную артерию. После удаления иглы, пересекающей стенки вены и артерии, система ROX Coupler для доставки устройства продвигалась с помощью пересекающего сосуды проводника из вены в артерию. Вначале приводилась в действие часть устройства, расположенная в артерии, а затем в вене, после чего удаляли катетер, по которому доставлялось устройство, а проводник, пересекающий стенки артерии и вены, оставался на месте. После этого 4-миллиметровый баллонный катетер продвигался через прямой пересекающий проводник и устанавливался внутри устройства для создания анастомоза. Затем выполнялась дилатация анастомоза до окончательного диаметра 4 мм. Гемостаз в области бедренной артерии и вены после вмешательства достигался с помощью простой ручной компрессии артерии и вены в области их пункции.

Решение о применении антикоагулянтов принимал лечащий врач с учетом индивидуальных характеристик больных. Больным рекомендовали ношение компрессионных чулок для хирургических больных на ноге, в которой выполнялось вмешательство, в течение не менее 2 нед после имплантации устройства, если лечащий врач считал их использование приемлемым. Для больных, включенных в группу вмешательства и группу контроля, не допускалось изменение дозы антигипертензивных препаратов в течение не менее 6 мес после вмешательства в отсутствие клинических показаний к такому изменению.

АД измеряли исходно до рандомизации, а затем при посещении исследовательского центра через 6 мес после вмешательства. Метод измерения АД соответствовал современным клиническим рекомендациям [22, 23]. Учитывали среднее из 3 измерений АД на недоминантной руке. Если различия измеренного систолического АД превышали 15 мм рт.ст., измерения повторяли и учитывали данные, полученные при последних 3 измерениях с приемлемыми различиями. Амбулаторное 24-часовое мониторирование АД в основном выполняли с помощью осциллометрического монитора Spacelabs 90207−1Q (Spacelabs Healthcare, Хертфорд, Соединенное Королевство) с регистрацией АД не реже чем через каждые 30 мин в дневные часы и каждые 60 мин ночью. Мониторирование считалось приемлемым, если не менее 70% всех измерений в течение 24 ч или 14 измерений в дневное время и 7 измерений в ночное время были успешно зарегистрированы.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: среднее изменение САД по данным измерения в исследовательском центре и 24-часового амбулаторного мониторирования АД в течение 6 мес после рандомизации. Дополнительные показатели: среднее изменение ДАД по данным измерения в исследовательском центре и 24-часового амбулаторного мониторирования АД в течение 6 мес, а также частота развития осложнений, непосредственно связанных с установкой и/или функционированием устройства для создания АВА. Кроме того, учитывали заранее определенные показатели, которые оценивались членами комитета по наблюдению за данными и безопасностью и главными исследователями, которые включали любые клинические осложнения, связанные с А.Г. Все нежелательные явления рассматривались членами комитета по наблюдению за данными и безопасностью.

Методы статистического анализа

Было рассчитано, что для обеспечения не менее 90% статистической мощности в исследование было необходимо включить 82 больных для получения подтверждения преимуществ применения устройства ROX для создания АВА при допущении о том, что различие в уровне САД будет достигать 5 мм рт.ст. (стандартное отклонение 7 мм рт.ст.).

Непрерывные данные сравнивали между группами с помощью двухвыборочного критерия t Стьюдента. Качественные показатели сравнивали с помощью точного критерия Фишера. Для оценки изменений показателей в каждой группы использовали парный критерий t. Изменения уровня АД между группами сравнивали с помощью метода наименьших квадратов с использованием модели ковариационного анализа. В ходе выполнения анализа для проверки гипотезы о более высокой эффективности применения устройства в целях создания АВА по сравнению с контролем статистически значимыми считали различия при двустороннем уровне альфа 0,05. Все виды анализа выполняли с использованием модифицированного анализа исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, в который не включали данные о больных, контакт с которыми был потерян. В ходе выполнения анализа основного показателя значения p представляли без учета множественных сравнений. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.3.

Результаты

Из 195 обследованных больных характеристики 83 (43%) соответствовали критериям включения. Группы больных были хорошо подобраны по исходному уровню АД (см. таблицу). Различия между группами отмечались по некоторым демографическим характеристикам, но такие различия не достигали уровня статистической значимости и, вероятно, не имели клинического значения. Следует, однако, отметить, что небольшое число таких различий не позволяли оценить их влияние на результаты исследования. Не выявлено статистически значимых различий между группами по числу и типу применяемых антигипертензивных препаратов, за исключением дигидропиридиновых антагонистов кальция, частота приема которых была статистически значимо меньше в группе создания АВА. Диуретики, включая антагонисты альдостерона, применялись у 94% больных.

В модифицированный анализ исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, были включены данные о 42 больных группы вмешательства и 35 больных группы контроля. Средние изменения САД по данным измерения в исследовательском центре и амбулаторного 24-часового мониторирования через 6 мес после рандомизации были статистически значимо более выраженными в группе вмешательства по сравнению с группой контроля. По всем показателям среднее суммарное преимущество по влиянию на уровень АД отмечалось в группе вмешательства по сравнению с группой контроля: по данным измерения в исследовательском центре различия по уровню САД и ДАД достигали –23,2 и –17,7 мм рт.ст. (p<0,0001 для обоих показателей), а по данным 24-часового мониторирования по уровню САД –13 мм рт.ст.(p=0,0020), а по уровню ДАД — –13,4 мм рт.ст. (p<0,0001). В группе вмешательства отмечалось также статистически значимое снижение АД в дневное и ночное время по данным 24-часового амбулаторного мониторирования: снижение САД и ДАД в дневное время достигало 13,9±20,0 и 14,7±9,8 мм рт.ст. (p<0,0001 для обоих показателей), а в ночное время снижение САД достигало 11,5±17,6 мм рт.ст. (p=0,0001), ДАД — 10,0±9,7 мм рт.ст. (p<0,0001). В то же время в группе контроля по данным 24-часового мониторирования не отмечалось статистически значимого снижения АД: в дневное время САД и ДАД снижалось лишь на 1,5±16,7 и 1,1±10,5 мм рт.ст. (p=0,60 и 0,56 соответственно), в ночное время САД и ДАД повышалось на 3,0±16,8 и 2,5±9,7 мм рт.ст. (p=0,30 и 0,14 соответственно).

У 17 больных (в группе вмешательства и группе контроля у 10 и 7 больных соответственно) в течение 6 мес до вмешательства была выполнена Д.П. Создание АВА у таких больных через 6 мес после вмешательства приводило к статистически значимому снижению среднего уровня САД и ДАД по данным как измерения в исследовательском центра, так и 24-часового мониторирования А.Д. Напротив, среднее изменение АД у больных группы контроля, которым в течение 6 мес до включения в исследование выполнялась ДП, не было отмечено статистически значимого изменения уровня АД по данным как измерения в исследовательском центре, так и 24-часового мониторирования А.Д. Фактические средние изменения АД свидетельствовали о преимуществах создания АВА; по данным измерения в исследовательском центре, снижение САД и ДАД достигало 37,5 и 17 мм рт.ст. соответственно (p=0,0029 и 0,0041 соответственно), а по данным 24-часового мониторирования — на 18,8 и 19,8 мм рт.ст. соответственно (p=0,0368 и 0,0086 соответственно).

В группе вмешательства и группе контроля число принимаемых антигипертензивных препаратов в течение 6 мес после рандомизации уменьшилось у 11 и 2 больных соответственно (p=0,0303); в то время как увеличение числа таких препаратов отмечалось у 4 и 10 больных соответственно (p=0,0382). Через 6 мес после рандомизации не отмечалось статистически значимых изменений рСКФ как в группе вмешательства, так и группе контроля (рСКФ в группе вмешательства снижалась в среднем на 1,8±9,0 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела, а в группе контроля увеличивалась в среднем на 1,9±7,6 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела).

Устройство для создания АВА было успешно имплантировано у 42 (98%) больных. Сторона, на которой устанавливалось устройство, выбиралось по усмотрению исследователя: у 32 (76%) больных устройство было имплантировано с правой стороны. Ни у одного больного не было создано более одного анастомоза. Попытки имплантации устройства не предпринимались у одного больного в связи с неприемлемыми анатомическими характеристиками. Отмечено 25 нежелательных явлений, связанных с выполнением вмешательства или имплантированным устройством. Два развившихся нежелательных явления считались тяжелыми (задержка мочи и анемия); такие осложнения развились в период выполнения вмешательства (в течение 48 ч после его выполнения). Три нежелательных явления считались слабовыраженными (преходящая локальная боль в конечности, тошнота и сонливость). Нежелательные явления, развившиеся в отдаленные сроки после вмешательства (более чем через 7 дней после вмешательства), считали вероятно или возможно связанными с вмешательством у 2 больных. У одного больного развился тромбоз глубоких вен, который считался вызванным инструментальным вмешательством в венозной системе и существенным повышением активности свертывающей системы крови вследствие тяжелой аллергической реакции на контрастное вещество, а у другого больного развились боли в нижней конечности. Все нежелательные явления проходили без последствий. Клинически явный отек одной нижней конечности в период между 2,3 и 8,7 мес после вмешательства отмечался у 12 (29%) больных: в последующем у таких больных диагностировали стеноз подвздошной вены, который располагался проксимальнее созданного анастомоза. Стеноз устраняли с помощью венопластики у одного больного и с помощью сочетания венопластики и стентирования вены, после чего в дальнейшем осложнений не отмечали.

Интенсивность антигипертензивной терапии вследствие развития артериальной гипотонии в группе вмешательства уменьшалась у 8 (19%) больных, в то время как в группе контроля таких больных не было (p=0,0056). В ходе выполнения анализа частоты утяжеления течения АГ было установлено, что в группе контроля 3 (8%) больных были госпитализированы по поводу гипертонического криза, а в группе вмешательства не было случаев госпитализации по поводу гипертонического криза (p=0,0225). Кроме того, в ходе такого анализа было отмечено, что в группе контроля и группе вмешательства необходимость в увеличении интенсивности антигипертензивной терапии возникала у 10 и 2% больных соответственно.

Выводы

Создание АВА сопровождалось статистически значимым снижением АД и частоты развития осложнений А.Г. Такой подход к лечению больных с УЛАГ может быть полезным в качестве дополнительного метода.

Комментарий

В ходе выполнения данного исследования были получены данные о том, что применение устройства для создания АВА с целью изменения механических свойств артерий, которые отчасти обусловливают развитие хронической АГ, у больных с УЛАГ, несмотря на применение большого числа антигипертензивных препаратов, приводит к статистически значимому снижению АД. Считается, что включение участка центральной вены в систему кровообращения по крупным артериям, при котором восстанавливается модель Виндкессель (Windkessel model) [24], может обусловливать немедленное снижение АД за счет повышения податливости артерий и снижения сосудистого сопротивления. Полученные в ходе выполнения исследования данные подтверждают такую гипотезу. Авторы отметили соответствие результатов измерения АД в исследовательском центре и данных, полученных в ходе 24-часового амбулаторного мониторирования АД через 6 мес после вмешательства.

У больных группы вмешательства, у которых ранее была выполнена ДП, отмечалось статистически значимое снижение АД по данным как измерения в исследовательском центре, так и 24-часового мониторирования по сравнению с такими же больными группы вмешательства, у которых в ходе выполнения исследования не отмечалось статистически значимого снижения АД. Выраженность такого снижения АД в группе вмешательства у больных, которым ранее была выполнена ДП, статистически значимо не отличалась от степени снижения АД в группе вмешательства у больных в отсутствие ранее выполненной ДП (p=0,47 и 0,95 для сравнения изменений АД по данным измерения в исследовательском центре и 24-часового мониторирования АД). Такие данные позволяют предположить, что недостаточная ответная реакция на ДП может, по крайней мере отчасти, объясняться жесткостью артерий, которая не изменяется при изменении активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. Следует, однако, отметить, что, по мнению авторов, такая гипотеза должна быть подтверждена в ходе выполнения будущих исследований.

Отмечаемое снижение АД не отражает различия между группами вмешательства и контроля по частоте применения антигипертензивных препаратов через 6 мес после рандомизации. Статистически значимо большее число больных в группе вмешательства по сравнению с группой контроля применяли уменьшенное число антигипертензивных препаратов, а в группе контроля статистически значимо большее число больных принимали увеличенное число лекарственных препаратов. Следует отметить, что такие изменения лекарственной терапии могли маскировать истинную степень снижения АД, которое было обусловлено имплантацией устройства для создания АВА.

Создание АВА в отдаленные сроки после вмешательства сопровождалось развитием стеноза вен выше места формирования анастомоза. Такое осложнение становилось клинически явным за счет развития одностороннего отека нижней конечности, а в некоторых случаях одновременно сопровождалось повышением АД. Стентирование соответствующих участков вен саморасширяющимися стентами приводило к уменьшению выраженности указанных ранее симптомов у всех 12 больных с такими нежелательными явлениями.

Как немедленное снижение АД [17], так и особый механизм снижения АД [25] после имплантации устройства для создания АВА сопровождались статистически значимым снижением частоты госпитализаций по поводу утяжеления АГ в течение 6 мес после вмешательства. Ранее были получены данные о том, что среди больных, госпитализировавшихся по поводу гипертонического криза, 29% повторно госпитализируются в связи с острым выраженным повышением АД [26]. Уменьшение числа госпитализаций, связанных с АГ, ранее отмечали после выполнения вмешательств, направленных на активацию барорефлексов [27], но о таком снижении не сообщалось в ходе выполнения исследований по оценке эффективности фармакологических средств.

Авторы отмечают несколько недостатков данного исследования. Так, в исследовании в группе контроля не выполнялась имитация вмешательства; это повышает вероятность того, что осведомленность больного о распределении в группу применения определенной тактики могло влиять на выраженность снижения АД. В ходе выполнения исследования не было отмечено снижение среднего АД в группе контроля, что совпадает с результатами, полученными в исследовании Symplicity HTN-2 в группе контроля [28]. В нем также в группе контроля не выполнялось имитации вмешательства, но, напротив, полученные в исследовании ROX CONTROL HTN данные отличаются от полученных в исследовании Symplicity HTN-3 [29], в котором выполнялась имитация вмешательства. Более того, в отличие от исследования Symplicity HTN-3 больных отбирали для участия в исследовании в центрах с высоким качеством оказания медицинской помощи, что обеспечивало включение в исследование только больных с установленным диагнозом АГ, которые получали стабильную антигипертензивную терапию. Следует отметить, что в отличие от ДП, техническая успешность выполнения вмешательства с имплантаций устройства для создания АВА подтверждается в период выполнения вмешательства, а само вмешательство приводит к немедленному снижению АД [17]. Такие различия исключают проявление эффекта плацебо и влияние имитации вмешательства на взаимодействие между осведомленностью больного о распределении в группу определенной тактики лечения и отдаленными клиническими результатами вмешательства.

В ходе выполнения исследования не предпринимались попытки оценить степень соблюдения предписанного режима антигипертензивной терапии, так как основная цель исследования состояла в проверке гипотезы о том, что лечение с применением устройства для создания АВА приведет к снижению АД. Более того, до настоящего времени не разработана тактика повышения степени соблюдения предписанного режима терапии, которая бы приводила к стойкому и длительному снижению АД.

Среди других недостатков исследования авторы отмечают, что влияние создания небольшого шунта в системе большого круга кровообращения никогда формально не изучалось, а, следовательно, остается неизвестным. В то же время накопленный опыт создания шунтов сходного размера для обеспечения сосудистого доступа при выполнении гемодиализа позволяет предположить низкий риск развития декомпенсации ССЗ при функционировании таких шунтов. Улучшение функции левого желудочка, отмечаемое в ранние сроки после формирования артериовенозных фистул перед выполнением гемодиализа, которое связывают со снижением периферического центрального АД, а также увеличением податливости артерий [18, 30], по-видимому, может быть устойчивым при использовании шунтов с постоянным диаметром [21]. У больных с терминальной стадией болезни почек увеличение минутного объема сердца (МОС) сразу после создания артериовенозной фистулы компенсируется за счет существенного снижения периферического сосудистого сопротивления [31]. Более того, в случае развития у таких больных сердечной недостаточности с высоким МОС объем кровотока через шунт превышает 30% МОС [32] и необходимо достижение скорости кровотока не менее 2 л/мин [33]. Следует отметить, что устройства для создания АВА с постоянным диаметром, которые имплантировались в ходе выполнения данного исследования, допускают уровень кровотока от 0,8 до 1,2 л/мин [17]. По мнению авторов, необходимы дальнейшие исследования для установления прогностических факторов ответной реакции к использованию такого вмешательства, а также для уточнения механизмов действия и его безопасности в отдаленные сроки наблюдения.

Создание небольших АВА в крупных сосудах у больных с АГ, несмотря на применение большого числа антигипертензивных препаратов, приводит к статистически значимому снижению АД по данным измерения как в исследовательском центре, так и 24-часового мониторирования АД. По мнению авторов, необходимы дополнительные исследования для проверки воспроизводимости полученных в настоящем исследовании результатов, свидетельствующих о снижении выраженности АГ и связанных с ней заболеваний и осложнений, а также снижении риска госпитализаций при непродолжительном наблюдении. Если эффективность и безопасность такого вмешательства будут доказаны, создание АВА может стать полезным подходом к лечению больных, которые не могут и не хотят длительно принимать антигипертензивные препараты. Применяемая техника создания АВА сопровождалась высокой частотой развития стеноза вены, но такое осложнение может быть устранено с помощью стандартных методов лечения. Следует отметить, что результаты исследования, в котором применялся метод лечения, основанный на механическом вмешательстве, подчеркивают важную роль податливости артерий и сосудистого сопротивления у больных с АГ.

 

* Сплав титана и никеля, который обладает «памятью». — Примеч. ред.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail