Сравнение эффектов применения двухкомпонентной антиагрегантной терапии в течение 6 и 12 мес после имплантации стента с лекарственным покрытием второго поколения: результаты рандомизированного исследования SECURITY (Second Generation Drug-Eluting Stent Imp

Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2014;(4): 17-22

Просмотров : 92

Загрузок : 4

Как цитировать

Сравнение эффектов применения двухкомпонентной антиагрегантной терапии в течение 6 и 12 мес после имплантации стента с лекарственным покрытием второго поколения: результаты рандомизированного исследования SECURITY (Second Generation Drug-Eluting Stent Imp. Доказательная кардиология (электронная версия). 2014;(4):17-22.

ДКАТ — двухкомпонентная антиагрегантная терапия

ГМС — голометаллический стент

ИМ — инфаркт миокарда

КА — коронарная артерия

СЛП — стент с лекарственным покрытием

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТС — тромбоз стента

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных

артериях

Предпосылки к проведению исследования

В соответствии с современными рекомендациями Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации кардиологов, а также рекомендациями Европейского общества кардиологов считается обоснованным применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии (ДКАТ) после чрескожного вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА) с имплантацией стента с лекарственным покрытием (СЛП) в течение не менее 12 мес или в течение 6—12 мес в отсутствие высокого риска развития осложнений соответственно [1, 2].

Однако имеются лишь ограниченные данные, полученные в ходе выполнения РКИ, которые бы подтверждали такую тактику. Результаты РКИ по сравнительной оценке разной продолжительности применения ДКАТ после имплантации СЛП не указывали на какое-либо преимущество более длительной ДКАТ [3, 4]. Так, S.J. Park и соавт. [5] не удалось выявить различий между длительным (более 12 мес) применением ДКАТ и монотерапией аспирином для снижения риска развития осложнений, связанных с ишемией, после выполнения ЧВКА с имплантацией СЛП. В ходе выполнения исследования EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting) отмечалась сходная частота развития осложнений, связанных с нарушением проходимости коронарной артерии, в которой было выполнено стентирование, при применении ДКАТ в течение 6 и 12 мес после имплантации СЛП [6]. Однако оба эти исследования не обладали достаточной статистической мощностью для того, чтобы их результаты позволили окончательно определить безопасность прекращения приема клопидогрела после 12 мес терапии. Результаты исследования PRODIGY (PROlonging Dual antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY) свидетельствовали о том, что применение ДКАТ в течение 6 мес после имплантации СЛП или голометаллического стента (ГМС) не менее эффективно, чем применение в течение 24 мес. Более того, длительное применение ДКАТ сопровождалось более выраженным увеличением частоты развития кровотечений [3]. В то же время по данным, полученным в ходе выполнения исследования OPTIMIZE (Optimized Duration of Clopidogrel Therapy Following Treatment With the Zotarolimus-Eluting Stent in Real-World Clinical Practice), применение ДКАТ в течение 3 мес было не менее эффективно, чем ее использование в течение 12 мес, после имплантации СЛП зотаролимусом больным со стабильным течением ишемической болезни сердца по влиянию на частоту развития тяжелых осложнений заболеваний сердца [7].

В отсутствие результатов РКИ, которые бы обладали достаточной статистической мощностью для оценки эффектов имплантации нового поколения СЛП во всех клинических ситуациях, оптимальная продолжительность применения ДКАТ после имплантации СЛП нового поколения продолжает обсуждаться.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что применение ДКАТ в течение 6 мес будет не менее эффективно, чем в течение 12 мес, у больных, которым было выполнено ЧВКА с имплантацией СЛП второго поколения.

Структура исследования

Многоцентровое международное проспективное рандомизированное исследование, выполненное по инициативе исследователей; продолжительность наблюдения 24 мес.

Больные

В исследование включали больных старше 18 лет со стабильной или нестабильной стенокардией, а также с подтвержденной бессимптомной ишемией миокарда, у которых в пораженный участок коронарной артерии (КА) был имплантирован хотя бы 1 СЛП второго поколения в течение предшествующих 24 ч. Кроме того, для включения в исследование требовалось, чтобы у больного имелся хотя бы 1 участок естественной КА со стенозом 70% или более в отсутствии когда-либо ранее выполненной имплантации СЛП или имплантации ГМС в течение предшествующих 3 мес. Критерии исключения: коронарное шунтирование в анамнезе с использованием венозных шунтов; признаки рестеноза в области ранее стентированных участков КА; наличие «незащищенного» ствола левой КА, острый инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST в течение предшествующих 48 ч до вмешательства или острый ИМ без подъема сегмента ST в течение предшествующих 6 мес; фракция выброса левого желудочка 30% или менее; непереносимость аспирина, тиенопиридиновых производных, гепарина, аналогов семейства «-лимуса»​*​, кобальта, хрома, никеля, молибдена или контрастных препаратов в анамнезе; клинически значимая тромбоцитопения на фоне приема аспирина или тиенопиридинов в анамнезе; хроническая болезнь почек (повышение концентрации креатинина более 177 ммоль/л); беременность или кормление грудью; активное кровотечение или высокий риск развития кровотечения; недостаточно эффективно леченная артериальная гипертония; предполагаемая продолжительность жизни менее 24 мес; любое сопутствующее заболевание, которое может мешать наблюдению в соответствии с протоколом исследования.

Вмешательство

Рандомизацию выполняли с помощью электронного сообщения. Применяли блоковую рандомизацию, по 4 блока в каждом центре. Больных в соотношении 1:1 распределяли в группу применения сочетанного приема клопидогрела и аспирина в течение 6 мес (группа ДКАТ-6) или 12 мес (группа ДКАТ-12). Стентирование выполнялось СЛП второго поколения: Endeavor Resolute (Medtronic, Миннеаполис, штат Миннесота), Xience (Abbott Vascular, Парк Абботт, штат Иллинойс), Promus (Boston Scientific, Натик, штат Массачусетс), Nobori (Terumo Corporation, Токио, Япония) и Biomatrix (Biosensors Europe, Морж, Швейцария). После принятия поправок к протоколу допускалось применение новых антиагрегантов прасугрела и тикагрелора. С больными контактировали через 30±5 дней, а затем через 6 мес, 1 и 2 года после рандомизации.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель смертности от заболеваний сердца, частоты развития ИМ, инсульта, определенного или предполагаемого тромбоза стента (ТС) и кровотечения 3-го или 5-го типа по критериями Консорциума академических исследователей, в течение 12 мес. Дополнительные показатели: 1) комбинированный показатель смертности от осложнений заболевания сердца, частоты развития спонтанного ИМ, инсульта, определенного ТС и кровотечения 2, 3-го или 5-го типа по критериям Консорциума академических исследователей в течение 12 и 24 мес; 2) кумулятивная частота отдельных компонентов основного показателя через 12 и 24 мес; 3) частота развития ИМ; 4) неотложное вмешательство на КА, в которой было выполнено первое вмешательства (коронарное шунтирование или ЧВКА в связи с развитием острой ишемии миокарда); 5) частота развития кровотечений; 6) общая смертность в течение 30 дней, а также 6, 12 и 24 мес после рандомизации.

Методы статистического анализа

Непрерывные показатели сравнивали с помощью непарного t-критерия Стьюдента при нормальном распределении данных и критерия Манна—Уитни в случае распределения, отличного от нормального. Качественные данные представляли как абсолютное число больных и число больных в процентах, а сравнение таких данных выполняли с помощью критерия χ2 Пирсона или точного критерия Фишера. Для основного и дополнительных показателей указывали 95% Д.И. Кривые выживаемости строили с помощью метода Каплана—Мейера, а сравнение их выполняли с помощью лог-рангового критерия. Кроме того, выполняли анализ с помощью многофакторного регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Статистически значимыми считали различия при p<0,05 для одностороннего критерия. Все виды анализа выполняли независимые статистики (B.M.C.) с помощью пакета программ Statistical Analysis System версия 9.2 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина).

Результаты

В течение 12 мес хотя бы один неблагоприятный исход, включенный в основной комбинированный показатель смертности от заболеваний сердца, частоты развития ИМ, инсульта, определенного или предполагаемого ТС и кровотечения 3-го или 5-го типа по критериям Консорциума академических исследователей, в группе ДКАТ-6 развились у 4,5% больных (при 95% ДИ от 2,9 до 6,1%), а в группе ДКАТ-12 — у 3,7% больных (при 95% ДИ от 2,3 до 5,1%; p=0,469); различие по основному показателю между группами составляло 0,8% (при 95% ДИ от –2,4 до 1,7%). Верхняя граница 95% ДИ была ниже заранее определенной границы 2%, и это свидетельствует о подтверждении гипотезы о том, что применение ДКАТ в течение 6 мес не менее эффективно, чем ее использование в течение 12 мес (p<0,05). Не отмечалось статистически значимых различий между группами по дополнительным показателям как в течение 12 мес, так и 24 мес наблюдения. Различие между группой ДКАТ-6 и группой ДКАТ-12 по частоте развития исходов, включенных в дополнительные показатели, в течение 12 мес наблюдения достигало 1,2% (при 95% ДИ от –1 до 3,4%; p=0,273), а в течение 24 мес наблюдения — –0,7% (при 95% ДИ от –2,1 до 0,6%; p=0,289). Не отмечалось статистически значимых различий между группами ДКАТ-6 и ДКАТ-12 через 30 дней (различие –0,6% при 95% ДИ от –1,9 до 0,6%; p=0,328), а также в период между 1 и 6 мес наблюдения (различие 0,4% при 95% ДИ от –0,3 до 1,3%; p=0,280), между 6 и 12 мес (различие 0 при 95% ДИ от –0,5 до 0,6%; p=0,960), между 12 и 24 мес (различие 0,1% при 95% ДИ от –0,7 до 1%; p=0,681).

Частота выполнения неотложной реваскуляризации миокарда, кровоснабжавшегося КА, в которой было выполнено первое вмешательство (коронарное шунтирование или повторное ЧВКА), также была сходной в разные периоды наблюдения: такая частота в группе ДКАТ-6 и ДКАТ-12 достигала в течение первых 30 дней 0,2 и 0,1% соответственно (p=0,971), в период с 1 до 6 мес — 0,5 и 0,1% соответственно (p=0,292), в период с 6 до 12 мес — 0 и 0,2% соответственно (p=0,329), а также в период с 12 до 24 мес — 0 и 0,2% соответственно (p=0,329). В целом в течение 12 мес наблюдения в группе ДКАТ-6 и группе ДКАТ-12 ТС развился у 2 и 3 больных соответственно (p=0,694), причем во всех случаях ТС развивался в течение первых 6 мес после выполнения первого ЧВКА, т. е. в период применения ДКАТ в обеих группах. У одного больного в группе ДКАТ-6 ТС развился в период между 12 и 24 мес наблюдения после прекращения приема всех антиагрегантов. Следует отметить, что в период наблюдения не было ни одного случая возможного развития Т.С. Не было отмечено также различий между группами по частоте развития инсульта ни в один из периодов наблюдения. В ходе наблюдения в группе ДКАТ-6 и группе ДКАТ-12 любые кровотечения развились у 6 и 10 больных соответственно. Ни в один из периодов наблюдения группы статистически значимо не различались по частоте развития любого кровотечения. Частота развития кровотечения 3-го или 5-го типа по критериям Консорциума академических исследователей в группе ДКАТ-6 и группе ДКАТ-12 в течение 12 мес наблюдения достигала 0,6 и 1,1% соответственно (p=0,283), а в период между 12 и 24 мес наблюдения — только у одного больного в группе ДКАТ-6.

Не было также отмечено статистически значимых различий между группами по общей смертности и смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ни в один из периодов наблюдения.

В ходе выполнения многофакторного регрессионного анализа Кокса были установлены такие прогностические факторы развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, как возраст 75 лет и старше (отношение риска 2,211 при 95% ДИ от 1,234 до 3,962; p<0,007), тип имплантированного стента (отношение риска 2,336 при 95% ДИ от 1,051 до 5,190; p=0,019 для сравнения между стентами Endeavor Resolute и Biomatrix/Xience/Promus), среднее число имплантированных стентов (отношение риска 1,410 при 95% ДИ от 1,128 до 1,741; p=0,002 для каждого дополнительно имплантированного стента), средняя длина стента (отношение риска 1,383 при 95% ДИ от 1,135 до 1,685; p=0,001 для каждого увеличения длины стента на 5 мм) и средний размер стента (отношение риска 1,326 при 95% ДИ от 1,106 до 1,590; p=0,002 для каждого увеличения размера на 2,5). Следует также отметить, что длительность ДКАТ в течение 6 мес по сравнению с 12 мес не была статистически значимым прогностическим фактором развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель (отношение риска 1,272 при 95% ДИ от 0,754 до 2,145; p=0,367).

Вывод

Можно считать подтвержденной гипотезу о том, что после имплантации СЛП второго поколения у больных с низким риском развития неблагоприятных исходов применение ДКАТ в течение 6 мес будет не менее эффективно, чем применение ДКАТ в течение 12 мес, по влиянию на смертность от осложнений заболевания сердца, частоту развития ИМ, инсульта, а также определенного или вероятного ТС и кровотечения 3-го или 5-го типа по критериям Консорциума академических исследователей в течение 12 мес после вмешательства.

Комментарий

Внедрение в клиническую практику СЛП существенно повысило эффективность ЧВКА за счет уменьшения потребности в выполнении повторных вмешательств в участках КА, в которых было выполнено первое вмешательство, а также в целом на КА, в которых выполнялось такое вмешательство [8, 9]. Однако результаты нескольких ретроспективных анализов данных о больных, включенных в регистры реальной клинической практики и клинические исследования, указывали на более высокую частоту развития позднего и очень позднего ТС при использовании СЛП первого поколения по сравнению с ГМС [10—12]. К патофизиологическим звеньям, обусловливающим развитие неблагоприятных клинических исходов в отдаленные сроки после имплантации СЛП, в первую очередь относят отсроченное заживление сосуда и локальную гиперчувствительность к структурным элементам стента [13]. Учитывая опасения по поводу возможности развития ТС, научное сообщество уделяло большое внимание определению оптимальной длительности применения ДКАТ после имплантации СЛП. Результаты нескольких исследований позволяли предположить возможные преимущества длительного применения ДКАТ с целью профилактики осложнений, связанных с тромбозом, в отдаленные сроки после имплантации СЛП [14]. Более того, в ходе выполнения нескольких обсервационных исследований была отмечена статистически значимая связь между ранним прекращением ДКАТ и частотой развития осложнений, обусловленных тромбозом, после имплантации СЛП [10, 15—18]. Современные рекомендации по применению ДКАТ после ЧВКА основаны именно на таких наблюдениях. По мнению авторов рекомендаций Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов, а также Европейского общества кардиологов, у больных, которым в ходе выполнения ЧВКА имплантируют СЛП, длительность ДКАТ должна достигать 12 мес или от 6 до 12 мес в отсутствие высокого риска развития неблагоприятных исходов вследствие острого коронарного синдрома и в отсутствие высокого риска развития кровотечения соответственно [1, 2]. Несмотря на то что такие данные были получены в ходе выполнения ранних обсервационных исследований, включавших больных, которым имплантировали СЛП первого поколения, отсутствуют современные доказательные данные, полученные в ходе выполнения РКИ, которые бы подтверждали указанную тактику.

Следует отметить, что ранее результаты нескольких РКИ позволяли предположить безопасность и эффективность менее длительной ДКАТ по сравнению с более длительной. Данные, полученные в ходе выполнения исследований REAL-LATE (Correlation of Clopidogrel Therapy Discontinuation in Real-World Patients Treated With Drug-Eluting Stent Implantation and Late Coronary Arterial Thrombotic Events) и ZEST-LATE (Evaluation of the Long-Term Safety After Zotarolimus-Eluting Stent, Sirolimus-Eluting Stent, or Paclitaxel-Eluting Stent Implantation for Coronary Lesions — Late Coronary Arterial Thrombotic Events), указывали на отсутствие статистически значимых преимуществ продолжения приема клопидогрела в течение более 12 мес по сравнению с прекращением приема клопидогрела через 12 мес для профилактики тяжелых осложнений ССЗ у больных, которым имплантировали СЛП. Сходные результаты были получены и в ходе выполнения исследования DES-LATE (Optimal Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stent Implantation) по оценке эффективности продолжения ДКАТ до 24 мес у больных, которые применяли ДКАТ в течение 12 мес в отсутствие осложнений. Результаты исследования DES-LATE свидетельствовали об отсутствии снижения частоты развития осложнений ССЗ при увеличении продолжительности ДКАТ по сравнению с изолированным приемом аспирина [19]. Более того, данные, полученные в ходе выполнения исследования EXCELLENT, свидетельствовали о не меньшей эффективности применения ДКАТ в течение 6 мес по сравнению с ее использованием в течение 12 мес для профилактики тяжелых осложнений ССЗ после имплантации СЛП эверолимусом или сиролимусом [6]. Однако следует отметить, что в исследовании EXCELLENT, которое было разработано для подтверждения гипотезы о том, что применение ДКАТ в течение 6 мес не менее эффективно, чем такая терапия в течение 12 мес для профилактики таких осложнений, связанных с нарушением кровотока в стентированной КА, как смерть от осложнений заболеваний сердца, ИМ или выполнения реваскуляризации, обусловленных ишемией, были приняты широкие границы ДИ, которые указывали на подтверждение указанной гипотезы, а исследование не имело достаточной статистической мощности для оценки смертности или частоты развития ИМ как основных показателей. Кроме того, результаты исследования PRODIGY [3] свидетельствовали о не меньшей эффективности применения ДКАТ в течение 6 мес по сравнению с ее использованием в течение 24 мес по влиянию на смертность, частоту развития ТС, ИМ или острого нарушения мозгового кровообращения у больных, которым с примерно одинаковой частотой были имплантированы СЛП и ГМС.

В ходе выполнения нескольких исследований были получены данные, позволявшие предположить, что имплантация СЛП второго поколения сопровождается снижением частоты развития ТС по сравнению с таковой при имплантации СЛП первого поколения [20—22]. Однако продолжает обсуждаться оптимальная длительность применения ДКАТ после имплантации СЛП второго поколения. Результаты вторичного анализа данных об участниках исследования свидетельствовали о снижении частоты развития ТС при более длительной ДКАТ (в течение 24 мес) у больных, которым был имплантирован СЛП паклитакселом [23]. В то же время не было отмечено различий по частоте развития ТС при применении ДКАТ в течение 24 мес и 6 мес в случае использования стентов других типов. Кроме того, в ходе выполнения исследования RESET (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following zotarolimus-eluting stent implantation) были получены данные о том, что применение ДКАТ в течение 3 мес после имплантации СЛП зотаролимусом Endeavor не менее эффективно, чем применение ДКАТ в течение 12 мес после имплантации других СЛП, по влиянию на основной комбинированный показатель смертности от осложнений заболеваний сердца, частоты развития ИМ, ТС, а также выполнения реваскуляризации миокарда, кровоснабжаемого КА, в которой было выполнено первое вмешательство [4]. Результаты дополнительной части исследования PROTECT (Patient Related OuTcomes with Endeavor vs. Cypher stenting Trial) свидетельствовали о наличии сильной связи между типом имплантированного стента, длительностью ДКАТ и частотой развития ТС. Следует отметить выявленную связь между риском развития очень позднего ТС (более чем через 1 год после имплантации) при использовании СЛП сиролимусом и прекращением ДКАТ, в то время как после имплантации СЛП зотаролимусом Endeavor не отмечалось различий по частоте развития очень позднего ТС при разной длительности ДКАТ [24]. Наконец, в ходе выполнения исследования OPTIMIZE, включавшего 3119 больных со стабильным течением ишемической болезни сердца, у которых было выполнено ЧВКА с имплантацией СЛП зотаролимусом, была подтверждена гипотеза о не меньшей эффективности применения ДКАТ в течение 3 мес по сравнению с применением ДКАТ в течение 12 мес при использовании такого определенного СЛП второго поколения.

По мнению авторов, результаты исследования SECURITY, в ходе выполнения которого проверялась гипотеза о том, что применение ДКАТ в течение 6 мес по сравнению с применением ДКАТ в течение 12 мес после имплантации разных СЛП второго поколения будет не менее эффективно по влиянию на основной показатель, добавляют доказательную информацию о безопасности и эффективности уменьшенной продолжительности ДКАТ при использовании современных СЛП, имплантированных больным с характеристиками, соответствующими таковым участников этого РКИ.

По мнению авторов, один из очевидных результатов исследования SECURITY, которые отличаются от результатов ранее выполненных РКИ, состоит в низкой частоте развития осложнений ССЗ в ходе наблюдения. Такие сведения согласуются с данными об улучшении результатов лечения, связанных с внедрением в клиническую практику СЛП второго поколения, а также соответствуют низкому риску развития неблагоприятных клинических исходов и характеристикам поражения КА у больных, включенных в исследование. Следует отметить, что в ходе наблюдения за больными, включенными в исследование SECURITY в течение 1 года, частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, а также частота развития определенного или возможного ТС в группе ДКАТ-6 и группе ДКАТ-12 составляла 4,5 и 3,7% соответственно. Частота развития определенного или возможного ТС в ходе выполнения исследования SECURITY была ниже, чем в исследовании OPTIMIZE, в котором использовался СЛП зотаролимусом: в течение 1 года в этом исследовании частота развития ТС достигала 0,8% в обеих группах, т.е. в группе применения ДКАТ в течение 3 мес и группе применения ДКАТ в течение 12 мес. Кроме того, частота развития такого осложнения в исследовании SECURITY была ниже и по сравнению с исследованиями PRODIGY и EXCELLENT, в ходе выполнения которых частота развития ТС в группах применения ДКАТ в течение 6 мес достигала 1,5 и 0,9% соответственно. Следует, однако, отметить, что в эти исследования было включено соответственно 74 и 50% больных с острым коронарным синдромом. В то же время очевидно, что полученные в ходе выполнения исследования SECURITY результаты сходны с таковыми исследования RESET, в котором частота развития ТС в течение 1 года после имплантации СЛП зотаролимусом Endeavor при применении ДКАТ в течение 3 мес составила 0,2% и 0,3% — при имплантации СЛП сиролимусом, эверолимусом и СЛП зотаролимусом Resolute при применении ДКАТ в течение 12 мес. Как и в исследовании SECURITY, в исследовании RESET у 85% включенных больных была стабильная или нестабильная стенокардия.

Следует отметить, что по данным многофакторного анализа, продолжительность ДКАТ не была независимым прогностическим фактором развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель; это может служить подтверждением безопасности применения ДКАТ в течение 6 мес. Напротив, факторы риска, связанные с характеристиками установленных стентов (средняя длина стента, его размер, а также число имплантированных стентов), оказались надежными независимыми прогностическими факторами развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, даже при использовании СЛП второго поколения. Следует помнить, что независимо от длительности применения ДКАТ у больных, которым было имплантировано несколько стентов небольшого размера или несколько длинных стентов, могут получить преимущества от использования более мощных ингибиторов тромбоцитарных рецепторов P2Y12. Наконец, как и предполагалось, возраст 75 лет или старше также был независимым прогностическим фактором смерти. Учитывая низкую частоту развития неблагоприятных исходов и имплантацию СЛП Endeavor Resolute более чем у 40% больных, авторы предупреждают о невозможности сделать определенный вывод о связи между риском развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, и имплантацией стента определенного типа. Авторы также считают, что необходимо с осторожностью интерпретировать данные об увеличении частоты развития неблагоприятных исходов после имплантации СЛП Resolute, учитывая низкую частоту развития неблагоприятных исходов, высокую частоту имплантации стента такого типа, так как все это увеличивало вероятность того, что результаты были случайными.

Авторы также подчеркивают, что в ходе выполнения исследования SECURITY не было отмечено каких-либо различий по частоте развития кровотечений при более и менее длительной ДКАТ. В то же время результаты исследования PRODIGY свидетельствовали о статистически значимом увеличении риска развития геморрагических осложнений у больных в группе применения ДКАТ в течение 24 мес. По мнению авторов исследования, больные, включенные в исследование SECURITY, имели низкий риск развития кровотечения, а продолжительность ДКАТ 12 мес недостаточна для увеличения риска развития кровотечений.

Следует отметить, что исследование SECURITY имеет ряд существенных недостатков. Сами авторы указывают на следующие недостатки исследования. Во-первых, в связи с низкой частотой развития неблагоприятных исходов в ходе выполнения исследования оно имело недостаточную статистическую мощность для выявления каких-либо различий по частоте развития в отдельности такого определенного исхода, как смерть от осложнений заболеваний сердца, ИМ, ТС, кровотечение или инсульт. В этом номере журнала Доказательная кардиология в рубрике События доказательной кардиологии размещен материал, посвященный результатам исследования DAPT (Dual Antiplatelet Therapy), которое имело достаточную статистическою мощность для выявления различий между группами применения ДКАТ разной длительности по одному определенному клиническому исходу. Завершено и еще одно такое исследование ISAR-SAFE (Safety And EFficacy of 6 Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting).

Во-вторых, больные, включенные в исследование, имели относительно низкий риск развития осложнений ССЗ. Следовательно, нельзя распространять полученные в ходе исследования результаты на больных со средним или высоким риском развития таких осложнений. Более того, у больных, включенных в исследование, редко отмечались бифуркационные и сложные поражения КА. Следовательно, сделанный вывод распространяется только на больных с низким риском развития осложнений в отсутствие у них анатомически сложных поражений КА.

В-третьих, основной показатель в исследовании SECURITY был ниже, чем предполагалось по результатам промежуточного анализа; по данным такого анализа, основной показатель в группе ДКАТ-6 и группе ДКАТ-12 достигал 4,5 и 6% соответственно. Причем число больных, которое предполагалось включить в исследование, было уменьшено с 3600 до 2800 человек, а реально в основной анализ были включены данные о 1399 больных. Тем не менее ввиду того что частота развития неблагоприятных исходов в двух группах оказалась сходной, выполнение анализа для проверки гипотезы о не меньшей эффективности применения ДКАТ в течение 6 мес по сравнению с ее применением в течение 12 мес было возможно. Однако уменьшение выборки по сравнению с предполагаемой и небольшое различие между группами по основному показателю снижали статистическую мощность исследования по сравнению с предполагаемой примерно до 60%. Однако как бы там ни было, верхняя граница ДИ была ниже заранее принятой границы 2%, что указывает на подтверждение гипотезы о не меньшей эффективности применения ДКАТ в течение 6 мес по сравнению с ее применением в течение 12 мес.

В-четвертых, по практическим соображениям рандомизацию выполняли в момент выполнения первого вмешательства, а не через 6 мес, что, вероятно, также можно считать недостатком исследования.

В-пятых, примерно 34% больных в группе ДКАТ-6 продолжали применять ДКАТ более 6 мес. Так как это могло повлиять на результаты исследования, был выполнен анализ данных в зависимости от реально применявшегося лечения, в который не включали данные о таких больных (из анализа были исключены данные о 948 больных, у которых развилось 32 неблагоприятных исхода, включенных в основной показатель). Результаты такого анализа подтвердили результаты анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение.

В-шестых, несмотря на то что тип имплантированного стента представлялся прогностическим фактором развития исходов, включенных в основной показатель, невозможно оценить реальную связь между типом имплантированного стента и частотой развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, ввиду того что в соответствии с протоколом допускалась имплантация стентов нескольких типов, а также, что у большинства больных был имплантирован СЛП Endeavor Resolute.

В-седьмых, авторы не исключают, что низкая частота развития тяжелых осложнений ССЗ могла быть обусловлена недостаточно частым сообщением исследовательских центров о таких исходах, несмотря на постоянное наблюдение за ходом выполнения исследования в исследовательских центрах представителями контрактной исследовательской организации. В то же время подтверждение источника данных было выполнено лишь у 40% больных.

* Имеется в виду группа таких препаратов, как сиролимус, эверолимус, зотаролимус, такролимус, пимекролимус, биолимус А9. — Примеч. ред.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail